KR100913644B1

KR100913644B1 - 활성성분으로 시부트라민 유리염기를 함유하는 약제학적조성물 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR100913644B1
Application number: KR1020070101476A
Authority: KR
Inventors: 장병모; 김기석; 이경훈
Original assignee: 제일약품주식회사
Priority date: 2007-10-09
Filing date: 2007-10-09
Publication date: 2009-08-24
Also published as: KR20090036346A

Abstract

본 발명은 난용성 약물인 시부트라민 유리염기를 활성성분으로 함유하는 약제학적 조성물과 관련된 것으로서, 본 발명에서는 시부트라민 유리염기, 산성화제, 가용화제 그리고 계면활성제를 함유하여 일반적인 내용 고형제 제조공정을 통하여 난용성인 시부트라민 유리염기의 용출율을 획기적으로 개선하고, 계면활성제의 함량을 대폭 줄인 경구용 약제학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 상기의 조성물은 고체 분산체 방법과 달리 제조가 매우 간편하여 대량 생산이 용이할 뿐만 아니라 시부트라민 염산염보다 우수한 용해도 및 용출율을 나타낸다.

시부트라민 유리염기, 산성화제, 가용화제, 계면활성제

Description

활성성분으로 시부트라민 유리염기를 함유하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법{A pharmaceutical composition comprising sibutramine free base as active ingredient}

본 발명은 비만치료제로서 사용되는 난용성 약물인 시부트라민 유리염기와 산성화제, 가용화제 그리고 계면활성제와의 가용화 조성물을 형성함으로써 용해도를 개선하여 시부트라민 유리염기의 용출율을 획기적으로 개선한 경구용 약제학적 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

시부트라민은 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)-시클로부틸]-3-메틸부틸아민(N,N-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)-cyclobuthyl]-3-methylbutylamine)의 일반명칭으로서 이의 화합물, 염의 제법 및 우울증 치료에서의 용도는 영국 특허 제2098602호에 기술되어 있다. 또, 파킨슨병 치료에서의 시부트라민의 용도는 유럽 특허 제282206호에, 대뇌기능 장애 치료에서의 용도는 미국 특허 제4939175호에 기술되어 있고, 세로토닌과 노르아드레날린의 재흡수를 억제하여 비만증 치료에서의 용도는 유럽 특허 제397831호에 기술되어 있다.

시부트라민 유리염기와 같이 물에 난용성인 약물은 용해속도가 매우 느리고 용출속도에 따라 생체 이용률에 많은 차이를 나타낸다. 따라서 난용성 약물의 용출속도는 약물의 효과적인 생체내 이용에 절대적인 영향을 가진다. 이러한 단점으로 인하여 시부트라민 유리염기에 약제학적으로 허용 가능한 염을 도입하여 약물의 안정성 및 용해성을 향상시키고자 많은 연구가 이루어졌고, 연구 초기에는 시부트라민 염산염 무수물 제조 방법을 제시하였다.(영국특허 제 2098602호) 그러나 염산염 무수물은 원료 자체의 흡습성으로 인하여 제제가 불안정해지는 단점이 있어 이를 보완하고자 시부트라민 염산염 일수화물 제조 방법(영국특허 제 2184122호)이 제시 되었고 현재는 이를 주성분으로 하는 제제가 시판되고 있다.

또한 시부트라민 염산염 일수화물 외에 메탄술폰산염 반수화물(대한민국 공개특허공보 제 2004-0031574호), 말산염(대한민국 공개특허공보 제 2006-0093564호), 주석산염(대한민국 공개특허공보 제 2006-0061717), 술폰산염(대한민국 공개특허공보 제 2006-0080818) 등의 제조 방법을 제시하고 있다.

그러나 상기의 선행 기술들은 시부트라민 유리염기에 추가 반응을 통하여 산부가염을 제조함으로서 제조단가 상승, 약물의 안정성 및 부작용의 우려가 있어, 최근에는 기존의 시부트라민 유리염기를 사용하여 용출율이 향상된 시부트라민 유리염기 함유 조성물에 대한 연구가 많이 진행 되고 있다. 이와 같이 시부트라민 유리염기의 난용성을 개선한 선행 기술에 대하여 여러 발명이 완성되어 특허되거나 출원계류중에 있다. 대한민국 특허공보 제 2007-0035803에는 시부트라민 유리염기와 산을 포함하는 조성물이 개시되어 있다, 대한민국특허 제 10-0627687호에는 시 부트라민 유리염기, 산 및 수용성 고분자가 함유된 조성물을 개시하고 있으며, 대한민국 특허공보 제 2007-0008787에는 시부트라민 유리염기, 산성화제 및 계면활성제를 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 또한 대한민국 공개특허공보 10-2007-25070호에는 시부트라민 유리염기 및 게면활성제를 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 이러한 선행기술들 역시 난용성 약물의 가용화 및 빠른 용출속도를 확보하고자 하였다. 그러나 상기 조성물들은 초기 용출율이 낮거나 계면활성제가 과량으로 함유되어 있는 문제점이 있었다.

따라서, 물에 난용성인 시부트라민 유리염기의 용출율을 높일 수 있는 제제, 특히 초기 용출율을 획기적으로 높인 제제의 개발이 요구되어 왔다.

본 발명에서는 소수성이지만 염으로 변경한 형태와 달리 흡습성이 없고 안정성이 우수한 시부트라민 유리염기와 산성화제, 가용화제 및 계면활성제를 함유하는 조성물은 물에 대한 용출율이 높으며, 특히 초기 용출율이 대단히 높고, 계면활성제를 소량 함유하는 조성물을 제공하는 것이다. 또한 본 발명에서는 통상적인 내용 고형제 제조 공정을 통하여 간단하게 대량생산할 수 있는 장점이 있다.

물에 난용성인 시부트라민을 산성화제, 가용화제 및 계면활성제와의 가용화 조성물을 형성함으로서 약물의 용출율, 특히 초기 용출율을 획기적으로 개선하고, 계면활성제의 사용량을 크게 줄일 수 있다.

본 발명에서는 시부트라민 유리염기의 용해도 및 생체이용률을 개선한 약제학적 제제를 개발하고자 산성화제, 가용화제, 계면활성제 및 약제학적으로 허용 가 능한 부형제를 포함하는 시부트라민 유리염기의 가용화 조성물을 형성함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명에서는 산성화제로서는 무수 구연산, 주석산, 매실산 또는 피틴산 등이 사용될 수 있으며, 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상이 사용될 수 있다.

본 발명에서는 가용화제가 추가적으로 포함되며, 가용화제로는 디에틸렌글리콜모노에틸에테르(제품명:TRANSCUTOL, Gattefosse), 카프릴로카프로일 마크로골 글리세리드(제품명:LABRASOL, Gattefosse) 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상이 사용될 수 있으며, 특히 디에틸렌글리콜모노에틸에테르가 바람직하다.

계면활성제로는 라우로일 마크로골 글리세리드(제품명:GELUCIRE 44/14, Gattefosse), 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(제품명:BL25, Nikkol), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 등이 사용될 수 있으며, 특히 라우로일 마크로골 글리세리드가 바람직하다.

본 발명에서는 산성화제, 가용화제 및 계면활성제에서 선택된 성분을 단독 또는 혼합하여 시부트라민 유리염기와의 가용화 조성물을 형성함으로써 약물의 용해도 및 생체이용률을 개선시킨 경구용 약제학적 조성물을 제공할 수 있었다.

상기의 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 시부트라민 유리염기와 산성화제, 계면활성제 및 가용화제 등이 균일하게 분산된 것을 특징으로 하는 가용화 조성물과 이를 함유하는 경구용 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 가용화 조성 물은 공지의 용융법, 용매법, 분무 건조법, 유동층 과립 건조법 등의 제법을 사용하여 제조할 수 있다.

본 발명에서는 산성화제 중 바람직하게는 무수 구연산과 주석산을 이용하였고 가용화제로는 디에틸렌글리콜모노에틸에테르를 사용하였으며 계면활성제로는 라우로일 마크로골 글리세리드를 사용하였다. 본 발명에서는, 상기의 무수구연산과 주석산이 각각 시부트라민 유리염기 중량대비 0.1~5 중량비로 사용되는 것을 특징으로 하는 시부트라민 가용화 조성물을 제공한다. 본 발명은 디에틸렌글리콜모노에틸에테르가 시부트라민 유리염기 중량대비 0.1~1.5 중량비로 사용되는 것을 특징으로 하는 시부트라민 가용화 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명에서는 라우로일 마크로골 글리세리드가 시부트라민 유리염기 중량대비 0.1~1.5 중량비로 사용되는 것을 특징으로 하는 시부트라민 가용화 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 상기에서 언급한 첨가제 외에도 약제학적으로 허용가능한 통상의 부형제 또는 보조제를 더욱 포함할 수 있다

본 발명에서 제공된 가용화 조성물이 함유된 약제학적 제제는 전술된 가용화 조성물 이외에도, 통상적으로 사용되는 보조제와 함께 정제, 캅셀제, 과립제 등과 같은 경구 투여용 제형으로도 제조될 수 있다.

본 발명의 특징은 난용성인 시부트라민 유리염기에 산성화제, 가용화제 그리고 계면활성제의 사용으로 물에서의 용출율이 개선된 시부트라민 유리염기 조성물을 제공한다.

이하 본 발명의 내용을 아래의 실시예에서 자세히 설명하고자 한다. 아래의 실시예들은 당 업자들에게 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 기술된 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

시부트라민 유리염기를 유당에 넣어 균질하게 혼합 한다. 이 혼합물을 18메쉬(mesh)로 제립 후, 45mesh로 정립 한다. 이 혼합물에 크로스포비돈과 스테아린산 마그네슘을 넣어 혼합한 후 캡슐에 충전하여 용출시험에 사용할 시료로 만든다.

실시예 2~4

에탄올 10mL을 사용하여 표 1에 표시된 무수 구연산과 주석산을 용해시킨 후, 여기에 시부트라민 유리염기를 넣어 교반하여 용해시킨다. 용해시킨 액에 포비돈(PVP : Polyvinyl pyrrolidone)을 넣어 용해 시킨다. 이 용액을 유당에 넣고 균질하게 혼합한다. 이 혼합물을 18mesh로 제립 후 40℃에서 건조 후, 45mesh로 정립하여 과립을 제조한다. 이 과립에 크로스포비돈과 스테아린산 마그네슘을 넣어 혼합한 후 캡슐에 충전하여 용출시험에 사용할 시료로 만든다.

실시예 5~6

에탄올 10mL을 사용하여 표 1에 표시된 무수 구연산과 주석산을 용해 시킨 후, 가용화제를 넣어 용해시킨다. 이 용액에 시부트라민 유리염기를 넣어 교반하여 용해시킨다. 용해시킨 액에 포비돈(PVP : Polyvinyl pyrrolidone)을 넣어 용해 시킨다. 이 용액을 유당에 넣고 균질하게 혼합한다. 이 혼합물을 18mesh로 제립 후 40℃에서 건조 후, 45mesh로 정립하여 과립을 제조한다. 이 과립에 크로스포비돈과 스테아린산 마그네슘을 넣어 혼합한 후 캡슐에 충전하여 용출시험에 사용할 시료로 만든다.

비교예 1. 시판제제

시부트라민 12.55mg에 해당하는 시부트라민 염산염 일수화물을 함유하는 시판 리덕틸 15mg 캡슐 제제를 사용하였다.

비교예 2. 시판제제

시부트라민 유리염기 12.55mg을 함유하는 시판 엔비유 12.55mg 캡슐 제제를 사용하였다.

실시예 1~6 및 비교예 1~2의 용출성 평가

본 발명의 가용화 조성물을 함유하는 약제학적 제제(실시예 2~6)를 제조하여, 기존 시판제제인 리덕틸 캅셀(한국 애보트, 비교예 1), 엔비유(대웅제약, 비교예 2)와 함께 용출 실험을 실시하였다. 동일 조건으로 용출시험을 실시하기 위해 아래의 HPLC 분석 조건으로 실시예, 시판 제제인 리덕틸 캅셀과 엔비유 캅셀의 함량 평가 후 동일 양의 시부트라민이 포함되도록 캅셀제를 제조하여 이 캅셀로 용출시험을 실시하였다. 용출액으로는 pH 4.5 완충액(초산나트륨삼수화물 2.99g,과 빙초산 1.66mL를 물 1L에 용해시킨 후 pH를 4.5로 조절 한 것), pH 6.8 완충액(0.2M 인산이수소칼륨시액 250mL에 0.2M 수산화나트륨 시액 118mL를 넣고, 물을 넣어 1L로 한 것)과 정제수를 각각 900mL 사용하여, 대한약전에 수재된 용출시험법 중 패들법에 따라 회전속도를 50rpm으로 하여 45분간 실험하였다. 용출액의 분석에는 HPLC법을 사용하였으며, 사용된 이동상으로는 아세토니트릴, 물 및 테트라하이드로퓨란을 600:390:10의 비율로 혼합한 후 PIC B3시약을 첨가하였다. 측정 파장은 UV 229㎚ 이며, 측정 유속은 1.5mL/min, 시료의 주입량은 10㎕로 하였다.

실시예 8~11

에탄올 10mL을 사용하여 표 4에 표시된 무수 구여산과 주석산을 용해 시킨 후, 여기에 가용화제와 계면활성제를 넣어 교반하여 용해시킨다. 이 용액에 시부트라민 유리염기를 넣어 교반하여 용해시킨다. 용해시킨 액에 포비돈(PVP : Polyvinyl pyrrolidone)을 넣어 용해 시킨다. 이 용액을 유당에 넣고 균질하게 혼합한다. 이 혼합물을 18mesh로 제립 후 40℃에서 건조 후, 45mesh로 정립하여 과립을 제조한다. 이 과립에 크로스포비돈과 스테아린산 마그네슘을 넣어 혼합한 후 캡슐에 충전하여 용출시험에 사용할 시료로 만든다.

실시예 7~11 및 비교예 1~2의 용출 평가

위에서 제조한 실시예 8~11을 가지고 실시예 1의 용출실험 방법과 동일하게 용출실험을 하였다. 용출매질로 정제수와 pH 6.8 완충액을 사용하였고, 이외에는 실시예 1~6의 용출실험과 동일한 조건으로 용출실험을 수행하였다.

용출 실험을 실시한 결과는 아래의 표 5 및 6에 나타내었다.

상기 실험 결과에서 보여주는 시부트라민 유리염기의 가용화 기전은 무수 구연산과 주석산의 복합산의 상승작용과 더불어서 친수성이며 여러가지 산의 복합체인 계면활성제의 상호작용에 기인한 것으로서, 상기 성분들이 난용성 약물에 대하여 보다 균질한 가용화 조성물의 형성을 용이하게 하고 보다 손쉽게 난용성 약물이 용해될 수 있도록 약물 확산층을 형성함으로써 가능하다. 본 발명에서는 이러한 산성화제와 계면활성제 그리고 부가적으로 가용화제를 사용하여 가용화 조성물을 형성함으로써 시부트라민 유리염기와 같은 난용성 물질의 가용화에 있어 만족할 만한 용해도 개선효과를 얻을 수 있었다.

발명은 비만치료제로서 수용액상에서 낮은 용해도를 갖는 시부트라민 유리염 기와 산성화제, 가용화제, 계면활성제를 사용하여 통상적인 내용 고형제 제조 방법으로 가용화 조성물을 형성함으로써 수용액 상에서의 용해도를 개선하여 용출율이 현저히 개선되는 효과를 얻을 수 있었다.

Claims

활성성분으로 시부트라민 유리염기; 무수구연산, 주석산, 매실산, 피틴산 중에서 선택된 1종 이상의 산성화제; 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 카프릴로카프로일 마크로골 글리세리드 중에서 선택된 1종 이상의 가용화제; 라우로일 마크로골 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 중에서 선택되는 1종 이상의 계면활성제; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
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제 1항에 있어서, 약제학적 조성물중의 시부트라민 유리염기, 산성화제, 가용화제 및 계면활성제의 혼합비가 중량비로 1 : 0.5~5 : 0.1~1 : 0.1~2인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
청구항 제 1항 및 제 5항 중에서 선택된 어느 한 항의 약제학적 조성물을 제형화한 약학적 제제.