KR20070008787A - 시부트라민을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성성분으로 시부트라민을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 시부트라민 유리염기의 물에서의 용출률이 현저히 개선된 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 시부트라민의 저장 안정성이 개선된 조성물을 제공한다.
시부트라민

Description

시부트라민을 함유하는 약제학적 조성물 {A PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SIBUTRAMINE}
본 발명은 활성성분으로 시부트라민을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
시부트라민은 생체내에서 5-히드록시트립타민(5-HT) 및 노르아드레날린 재흡수 억제제로서 알려져 있다(Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiast. 12, 575-584, Neuropharmacology, 28, 129-134). 또한, 시부트라민은 파킨슨씨 병 또는 우울증 치료 효과를 가지는 것으로 알려져 있으며(Inter. J. Obesity, 1995, 19,145, WO 88/06444호, 대한민국 특허등록 제0032617호 및 제0164435호), 인슐린 내성을 감소시키거나 당 내성을 증진시키는 효능이 있는 것으로 알려져 있다(미국특허 제6,174,925호 및 제6,187,820호).
그러나, 유리염기 형태의 시부트라민은 물 또는 염기성 용매 중에서 난용성 약물이다. 따라서 시부트라민 유리염기의 이러한 용해도 문제를 해결하기 위하여 주로 시부트라민의 산 부가염, 예를 들어 염산염, 메탄술폰산염 또는 이들의 수화물 등의 형태로 전환시켜 개발되고 있다.
대표적으로 시부트라민 염산염 일수화물은 비만증 치료제로 널리 알려진 메리디아(MeridiaTM) 또는 리덕틸(ReductilTM)의 활성성분으로 이용되고 있다(대한민국 특허등록 제0164435호). 그러나, 시판제제인 리덕틸은 물에서의 용출률이 상당히 개선되었을지라도 초기 15 분내의 약물의 방출량이 50% 미만이며 이후 1시간 이내의 방출량 역시 70% 수준에 머무르는 등 여전히 난용성 약물의 용출 양상을 보이므로 문제로 된다.
따라서, 최근에 시부트라민 염산염 일수화물 이외에 여러 가지 산 부가염을 개발하려는 시도가 이루어지고 있다(대한민국 특허등록 제0081418호 및 대한민국 특허공개 제2004-0031574호). 그러나, 이러한 산 부가염의 경우 시부트라민 말단에 염을 도입하기 위하여 별도의 합성 공정을 거처야 하며, 합성 공정중에 사용되는 유기용매의 잔류 문제 등 공정상의 번거로움이 있다.
또한, 종래 기술의 시부트라민을 함유하는 제제의 경우 장기간 보관시 불순물(impurity)이 증가되어 안정성 측면에 문제가 있었다. 특히, 본 발명자들은 시부트라민이 특정 부형제와 반응하여 그의 대사체인 데스메틸-시부트라민(M1) 함량이 큰 폭으로 증가한다는 것을 발견하였으며, 이러한 불순물 증가를 최소화할 수 있는 부형제의 선정이 요구된다.
따라서 본 발명의 목적은 활성성분으로 시부트라민 유리염기를 함유하면서 물에서의 용출률이 개선된 조성물을 제공하는 것이며, 다른 목적은 장기간 보존시 안정성이 유지되는 시부트라민 함유 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따라, 본 발명은 활성성분으로 시부트라민 유리염기, 산성화제, 계면활성제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 본 발명의 일 실시예에 따라, 본 발명은 시부트라민 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 알칼리 토금속을 함유하는 부형제를 포함하지 않는 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 활성성분으로 시부트라민 유리염기를 포함하고, 산성화제, 계면활성제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 활성성분인 시부트라민은 유리염기 형태이며, 상기 활성성분의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 1 ~ 10 %로 포함되며, 조성물 총 중량에 대하여 1 ~ 5 %로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 산성화제는 구연산, 호박산, 말산 또는 말레인산 등이 사용될 수 있다. 상기 산성화제의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 1 ~ 20 % 로 포함될 수 있으며, 조성물 총 중량에 대하여 2 ~ 5 %로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화피마자유, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 수크로스 지방산 에스테르, 소듐 디옥실설포 숙시네이트, 소듐 라우릴 설페이트, 알킬 설페이트 또는 모노소르비탄 소르베이트 등이 사용될 수 있다. 상기 계면활성제의 함량은 조성물 총 중량 에 대하여 1 ~ 30 % 일 수 있으며, 조성물 총 중량에 대하여 1 ~ 10 % 인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 조성물은 필요에 따라 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더욱 포함할 수 있으며, 예를 들어 희석제, 활택제, 붕해제, 향료 또는 감미제 등이 더욱 포함될 수 있다.
예를들어, 희석제로는 유수유당, 무수유당, 직타형유당, 미결정 셀룰로오스, 전분 또는 만니톨 등이 사용될 수 있으며, 함량은 조성물 총 중량에 대하여 5 ~ 80 % 가 포함될 수 있으며, 조성물 총 중량에 대하여 10 ~ 60 % 로 포함되는 것이 바람직하다.
활택제로는 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 로토 이스터, 스테아린산, 로토 이스터 또는 하이드로 제네이티드 카스터오일 등이 사용될 수 있으며, 이중에서 콜로이드성 이산화규소 또는 탈크가 바람직하다. 상기 활택제의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.1 ~ 5 %가 포함될 수 있으며, 조성물 총 중량에 대하여 0.1 ~ 1 % 로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 당업자에 의해 상기에서 언급한 첨가제 이외에도 적절한 범위에서 붕해제, 향료 및 감미제를 더욱 포함할 수 있다.
또한, 본 발명자들은 시부트라민 또는 그의 염을 포함하는 조성물 중에 마그네슘, 바륨, 스트론튬, 칼슘 등과 같은 알카리 토금속을 함유하는 부형제가 함께 포함되는 경우, 상기 부형제가 시부트라민과 상호작용을 하여 불순물(M1) 형성이 현격히 증가된다는 것을 처음으로 발견하였다.
따라서, 본 발명은 활성성분으로 시부트라민 또는 그의 염을 포함하고 약제학적으로 허용가능한 부형제로서 알카리 토금속을 함유하는 부형제를 포함하지 않는 조성물을 제공한다. 예를들어, 알카리 토금속을 함유하는 부형제는 스테아린산 마그네슘 또는 마그네슘 트리실리케이트 등이 포함된다.
본 발명에 따른 조성물은 직접혼합법, 습식과립법, 건식과립법 등의 통상의 정제 또는 캡슐제 제조방법으로 다양하게 제조될 수 있으며, 그 제조방법에 있어서 특별한 제한이 없다.
상기와 같이 본 발명에 따라 제조된 조성물은 활성성분으로 시부트라민 유리염기를 함유하면서 물에서의 용출률이 개선된다. 또한 본 발명에 따라 제조된 조성물은 장기간 보존시에도 불순물이 증가하지 않아 안정성이 유지된다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1 내지 3
하기 표 1에 나타낸 함량에 따라 시부트라민 유리염기, 콜로이드성 이산화규소, 전분 및 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 탈크를 제외한 나머지 부형제들과 재차 혼합한다. 상기 혼합물을 탈크와 혼합한 후 캡슐(2호 경질캡슐)에 충진하였다.
성분명 함량 (mg)
실시예1 실시예2 실시예3
유당 180.5 180.5 180.5
전분 15.9 15.9 15.9
미결정셀룰로오스 31.8 31.8 31.8
전분글리콘산 나트륨 5.2 5.2 5.2
탈크 1.3 1.3 1.3
콜로이드성 이산화규소 1.3 1.3 1.3
구연산 13 - -
호박산 - 13 -
말산 - - 13
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 2.6 2.6 2.6
시브트라민 유리염기 8.4 8.4 8.4
Total 260 260 260
실시예 4 내지 6
하기 표 2에 나타낸 함량에 따라 시부트라민 유리염기, 콜로이드성 이산화규소 및 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 탈크를 제외한 나머지 부형제들과 재차 혼합한다. 상기 혼합물을 탈크와 혼합한 후 캡슐(2호 경질캡슐)에 충진하였다.
성분명 함량 (mg)
실시예4 실시예5 실시예6
유당 155.4 158.0 155.4
미결정셀룰로오스 78.0 78.0 78.0
전분글리콘산 나트륨 5.2 5.2 5.2
탈크 1.3 1.3 1.3
콜로이드성 이산화규소 1.3 1.3 1.3
구연산 5.2 5.2 5.2
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 5.2 - -
소듐 라우릴 설페이트 - 2.6 -
슈크로스 지방산 에스테르 - - 5.2
시부트라민 유리염기 8.4 8.4 8.4
Total 260 260 260
실시예 7 및 8
하기 표 3에 나타낸 함량에 따라 시부트라민 유리염기, 콜로이드성 이산화규소 및 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 탈크(또는 소듐 스테아릴 퓨마레이트)를 제외한 나머지 부형제들과 재차 혼합한다. 상기 혼합물을 탈크(또는 소듐 스테아릴 퓨마레이트)와 혼합한 후 타정하였다.
성분명 함량 (mg)
실시예7 실시예8
유당 155.4 155.4
미결정셀룰로오스 78.0 78.0
전분글리 A산 나트륨 5.2 5.2
탈크 1.3 -
소듐 스테아릴 퓨마레이트 - 1.3
콜로이드성 이산화규소 1.3 1.3
구연산 5.2 5.2
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 5.2 5.2
시부트라민 유리염기 8.4 8.4
Total 260 260
실시예 9
하기 표 4에 나타낸 함량에 따라 시부트라민 염산염 일수화물, 콜로이드성 이산화규소 및 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 탈크를 제외한 나머지 부형제들과 재차 혼합한다. 상기 혼합물을 탈크와 혼합한 후 캡슐(2호 경질캡슐)에 충진하였다.
성분명 함량 (mg)
유당 164.2
미결정셀룰로오스 78.0
전분글리콘산 나트륨 5.2
탈크 1.3
콜로이드성 이산화규소 1.3
시부트라민 염산염 일수화물 10
Total 260
비교예 1 내지 3
하기 표 5에 나타낸 함량에 따라 시부트라민 유리염기, 콜로이드성 이산화규소, 전분 및 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 탈크를 제외한 나머지 부형제들과 재차 혼합한다. 상기 혼합물을 탈크와 혼합한 후 캡슐(2호 경질캡슐)에 충진하였다.
성분명 함량 (mg)
비교예1 비교예2 비교예3
유당 190.9 190.9 183.1
전분 15.9 15.9 15.9
미결정셀룰로오스 31.8 31.8 31.8
전분글리 A산 나트륨 5.2 5.2 5.2
탈크 1.3 1.3 1.3
콜로이드성 이산화규소 1.3 1.3 1.3
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 5.2 - -
소듐 라우릴 설페이트 - 5.2 -
슈크로스 지방산 에스테르 - - 13
시부트라민 유리염기 8.4 8.4 8.4
Total 260 260 260
비교예 4 및 5
하기 표 6에 나타낸 함량에 따라 시부트라민 유리염기, 콜로이드성 이산화규소 및 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 스테아린산 마그네슘(또는 마그네슘 트리실리케이트)을 제외한 나머지 부형제들과 재차 혼합한다. 상기 혼합물을 스테아린산 마그네슘(또는 마그네슘 트리실리케이트)과 혼합한 후 캡슐(2호 경질캡슐)에 충진하였다.
성분명 함량 (mg)
비교예4 비교예5
유당 155.4 155.4
미결정셀룰로오스 78.0 78.0
전분글리콘산 나트륨 5.2 5.2
스테아린산 마그네슘 1.3 -
마그네슘 트리실리케이트 - 1.3
콜로이드성 이산화규소 1.3 1.3
구연산 5.2 5.2
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 5.2 5.2
시부트라민 유리염기 8.4 8.4
Total 260 260
비교예 6
하기 표 7에 나타낸 함량에 따라 시부트라민 염산염 일수화물, 콜로이드성 이산화규소 및 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 스테아린산 마그네슘을 제외한 나머지 부형제들과 재차 혼합한다. 상기 혼합물을 스테아린산 마그네슘과 혼합한 후 캡슐(2호 경질캡슐)에 충진하였다.
성분명 함량 (mg)
유당 177.0
전분글리콘산 나트륨 2.0
콜로이드성 이산화규소 0.5
미결정 셀룰로오스 70.0
스테아린산 마그네슘 0.5
시부트라민 염산염 일수화물 10.0
Total 260
시험예 1 : 비교용출실험
실시예 1, 2, 5 및 6, 비교예 1 내지 3 에 따라 제조된 캡슐제와 시판제제 (대조약: 리덕틸TM 캡슐, 애보트사)를 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 시험하고, 시간별 용출률을 확인하였다. 시험결과는 하기 표 8에 나타내었다.
용출액: 탈 이온화된 정제수
용출액의 온도: 37± 0.5 ℃
회전속도: 50 rpm
분석법: 액체 크로마토 그래피법
　　　　　　　 컬럼 - YMC-Pack pro C8
　　　　　　　 이동상 - Buffer : Acetonitrile : Methanol (30 : 40 : 30 v/v)
　　　　　　　 주입량 - 20 ㎕
　　　　　　　 유속 - 1㎖/분
　　　　　　　 검출기 - UV 225 nm
용출시간 용출률 (%)
대조약 실시예1 실시예2 실시예5 실시예6 비교예1 비교예2 비교예3
5분경과 32.8 42.2 37.7 37.6 35.1 17.8 15.2 21.3
15분경과 47.8 64.0 77.9 67.4 74.1 26.3 28.1 38.6
30분경과 60.0 70.5 89.3 79.3 86.0 32.0 29.8 38.8
15분경과 69.6 77.7 91.8 84.2 89.9 36.6 32.6 39.2
60분경과 71.2 82.3 92.4 88.6 91.3 38.7 35.8 43.1
상기 표 8에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예의 경우 비교예에 비하여 물에서의 용출률이 현저하게 개선되었을 뿐만 아니라 대조약(리덕틸TM 캡슐)에 비하여도 약 10 % 높은 용출률을 보였다.
시험예 2 : 안정성 시험
실시예 1, 2, 5, 8 및 9와 비교예 4 내지 6에 따라 제조된 캡슐제를 가속조건 (40℃/75 RH)에서 10일간 보관한 후 각각의 불순물(M1) 증가를 확인하였다. 시험결과는 하기 표 9에 나타내었다.
초기 10일
M1 unknown M1 unknown
실시예 1 0.02 0.01 0.06 0.03
실시예 2 0.02 0.02 0.08 0.03
실시예 5 0.01 0.02 0.06 0.03
실시예 8 0.02 0.01 0.04 0.03
실시예 9 0.02 0.02 0.06 0.04
비교예 4 0.02 0.03 0.36 0.18
비교예 5 0.02 0.02 0.53 0.20
비교예 6 0.02 0.02 0.25 0.51
상기 표 9에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예의 경우 불순물(M1)이 별로 증가하지 않았으나, 비교예의 경우 불순물(M1)이 큰 폭으로 증가함을 확인하였다.
시험예 3 : 활성성분과 부형제의 상호작용 시험
시부트라민과 하기 표 10의 각 성분을 1:1 로 혼합한 후 가속조건(40℃/75 RH)에서 마개를 연 상태와 닫은 상태에서 15일간 보관한 후 각각의 불순물(M1)의 증가를 관찰하였다. 시험결과는 하기 표 10에 나타내었다.
성분명 초기 15 일
M1 unknown M1 unknown
유당 0.03 0.02 0.07 0.05
미결정셀룰로오스 0.02 0.02 0.05 0.03
전분글리콘산나트륨 0.03 0.02 0.06 0.03
콜로이드성 이산화규소 0.02 0.02 0.06 0.05
폴리옥시 에틸렌-폴리옥시 프로필렌 블록 공중합체 0.02 0.02 0.04 0.03
스테아린산 마그네슘 0.02 0.02 0.18 0.06
마그네슘 트리실리케이트 0.02 0.02 0.11 0.05
탈크 0.02 0.03 0.06 0.03
소듐 스테아릴 퓨마레이트 0.02 0.02 0.04 0.03
구연산 0.02 - 0.04 0.03
호박산 0.02 0.02 0.05 0.02
상기 표 10에서 알 수 있는 바와 같이, 알카리 토금속을 함유하는 부형제인 스테아린산 마그네슘 및 마그네슘 트리실리케이트의 경우 불순물(M1)이 큰 폭으로 증가함을 알 수 있었다.
본 발명의 조성물은 활성성분으로 시부트라민 유리염기를 함유하면서도 물에서의 용출률이 현저히 개선된다. 또한 본 발명에 따라 제조된 조성물은 장기간 보존시에도 안정성이 유지된다.

Claims (13)

  1. 활성성분으로 시부트라민 유리염기, 산성화제, 계면활성제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 경구용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 활성성분의 함량이 조성물 총 중량에 대하여 1 ~ 10 %로 포함되는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 산성화제가 구연산, 호박산, 말산 및 말레인산으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로하는 경구용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 글릴화 천연또는 수소화피마자유, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 수크로스 지방산 에스테르, 소듐 디옥실설포 숙시네이트, 소듐 라우릴 설페이트, 알킬 설페이트 및 모노소르비탄 소르베이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 산성화제의 함량이 조성물 총 중량의 1 ~ 20 % 로 포함되는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 계면활성제의 함량이 조성물 총 중량의 1 ~ 30 % 로 포함되는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 부형제는 희석제, 활택제, 향료 및/또는 감미제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 희석제가 유수유당, 무수유당, 직타형유당, 미결정 셀룰로오스, 전분 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 하나 이상이 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 활택제가 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 스테아린산, 로토 이스터 및 하이드로 제네이티드 카스터오일로 이루어진 군으로부터 하나 이상이 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 알칼리 토금속을 함유하는 부형제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항에 따른 조성물로부터 제조되는 정제 또는 캡슐제.
  12. 시부트라민 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 알칼리 토금속을 함유하는 부형제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 알칼리 토금속을 함유하는 부형제는 스테아린산 마그네슘 또는 마그네슘 트리실리케이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
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