EA030758B1

EA030758B1 - Фармацевтические составы на основе вилдаглиптина

Info

Publication number: EA030758B1
Application number: EA201691792A
Authority: EA
Inventors: Али Тюркильмаз; Али Хасан Турп; Мехтап Сайдам; Онур Ульген
Original assignee: Сановель Илач Санайи Ве Тиджарет А.Ш.
Priority date: 2014-03-06
Filing date: 2015-03-05
Publication date: 2018-09-28
Also published as: WO2015132341A1; EA201691792A1; US20170014379A1; EP2915527A1; TR201402685A1; US9795592B2; GEP20196977B

Abstract

Изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему, вес.%: вилдаглиптин - 15,6; двухосновный фосфат кальция - 74,5; кроскармеллоза натрия - 5,0; поливинилпирролидон - 3,1; коллоидноый диоксид кремния - 0,6 и стеарилфумарат натрия - 1,1. Указанный состав может дополнительно содержать покрытие.

Description

030758 B1

030758

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему фармацевтически эффективное количество вилдаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и разбавитель. В частности, отношение вилдаглиптина к разбавителю находится в диапазоне от 0,04 до 0,24 (вес./вес.).

Предпосылки создания изобретения

Вилдаглиптин применяют при диабете 2 типа или инсулиннезависимом диабете. Он увеличивает количество инсулина, вырабатываемого организмом. Он также уменьшает количество глюкагона, вырабатываемого организмом. В силу данных эффектов вилдаглиптин может облегчать контроль уровней сахара в крови у людей, страдающих диабетом. Вилдаглиптин применяют в комбинации с другими лекарственными препаратами, которые облегчают контроль уровней сахара в крови.

Ингибиторы DPP-IV действует путем блокирования действия DPP-IV, фермента, который разрушает гормон инкретин. В организме обнаружено два типа гормонов инкретина, называемых глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (GIP). Данные гормоны естественным образом вырабатываются в организме в ответ на поступление пищи. Их функция состоит в облегчении выработки организмом большего количества инсулина только при необходимости и снижении количества глюкозы, вырабатываемой печенью, когда это не нужно. Вилдаглиптин действует путем связывания DPP-IV и предотвращения разрушения им GLP-1 и GIP. При этом увеличиваются уровни данных гормонов в организме и, таким образом, увеличивается их воздействие на контроль уровня сахара в крови.

Его химическое название представляет собой (Б)-{[(3-гидроксиадамантан-1-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил и его химическая структура приведена в формуле I.

Вилдаглиптин доступен на рынке под торговой маркой Galvus® в 50 мг дозированных формах от NOVARTIS. Его применяют при сахарном диабете, но конкретно при лечении диабета 2 типа. Galvus® включает безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмалгликолят натрия и стеарат магния.

В коммерчески доступной в настоящее время дозе состава на основе вилдаглиптина микрокристаллическую целлюлозу применяют в качестве разбавителя. В отличие от этого в настоящем изобретении в качестве разбавителя применяют двухосновный фосфат кальция для достижения улучшенной сжимаемости и текучести состава.

Существуют различные патенты и заявки на патент, доступные в патентной литературе, касающиеся составов на основе вилдаглиптина. В заявках на патент ЕР 1841413 А2 и ЕР 2165703 А3 применяют прямое прессование для обеспечения таблетированного состава на основе соединений ингибитора DPPIV, в частности вилдаглиптина или его соли присоединения кислоты.

Известно, что ингибиторы DPP-IV с первичной или вторичной аминогруппой демонстрируют несочетаемости, проблемы распада или проблемы экстракции с некоторыми наполнителями, в частности с наполнителями, проявляющими кислотные свойства. Вилдаглиптин также в своей структуре содержит вторичную аминогруппу. В твердых дозированных формах он может вступать в реакцию со многими наполнителями или примесями наполнителей, несмотря на то, что вилдаглиптин сам по себе является очень стабильным.

В настоящем изобретении разбавитель применяют в конкретном соотношении с целью достижения необходимой кривой высвобождения с необходимым весом таблетки и необходимой текучестью в ходе процесса. Двухосновный фосфат кальция был выбран в качестве разбавителя для обеспечения высокой стабильности в твердой дозированной форме вилдаглиптина.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему, вес.%: вилдаглиптин - 15,6; двухосновный фосфат кальция - 74,5; кроскармеллоза натрия - 5,0; поливинилпирролидон 3,1; коллоидный диоксид кремния - 0,6 и стеарилфумарат натрия - 1,1.

В одном варианте осуществления состав по настоящему изобретению дополнительно содержит покрытие.

В предыдущем уровне техники в заявках на патент ЕР 1841413 А2 и ЕР 2165703 A3 раскрывают прямое прессование таблетированного состава на основе вилдаглиптина в ограниченном отношении вилдаглиптина к разбавителю. Зачастую сложно достигнуть необходимого профиля растворения во всех концентрациях. Для преодоления данной проблемы всегда необходимо оптимизировать размер и пло- 1 030758

щадь поверхности таблетки. По сравнению с предыдущим уровнем техники в настоящем изобретении было обнаружено, что при более низком отношении вилдаглиптина к разбавителю обеспечивается необходимый профиль растворения. При данном отношении также был достигнут более однородный профиль растворения в связи с увеличением веса и площади поверхности таблетки.

Фармацевтический состав по настоящему изобретению тестировали в отношении его профиля растворения, измеренного в 900 мл 0,1 н. HCl при 50 об./мин. в устройстве, называемом USP II (мешалка с лопастями).

При прямом прессовании для способа образования таблетки выбор разбавителя является важным для обеспечения соответствующей текучести порошковой смеси. Он должен быть как совместимым с активным средством и другими наполнителями, так и не вызывать каких-либо проблем со стабильностью. В целом, ингибиторы DPP-IV являются не очень стабильными соединениями. В частности, в твердых дозированных формах содержащие аминогруппу ингибиторы DPP-IV, такие как вилдаглиптин, могут вступать в реакцию со многими наполнителями или примесями наполнителей. В предыдущем уровне техники микрокристаллическую целлюлозу применяли в качестве разбавителя для таблетированного состава на основе вилдаглиптина. Однако микрокристаллическая целлюлоза содержит большое количество влаги, и известно, что вилдаглиптин является крайне чувствительным к влаге. В настоящем изобретении для обеспечения текучести состава применяли двухосновный фосфат кальция, причем неожиданно было обнаружено, что он обеспечивает высокую стабильность.

Анализ стабильности осуществляли посредством HPLC с изократической подвижной фазой при длине волны УФ 210 нм при 35±10°С температуры колонки.

В данном изобретении было обнаружено, что оптимальное отношение вилдаглиптина к двухосновному фосфату кальция находится в диапазоне от 0,04 до 0,24 (вес./вес.), предпочтительно от 0,04 до 0,23 и более предпочтительно оно составляет от 0,1 до 0,21 (вес./вес.).

Двухосновный фосфат кальция обеспечивал хорошую текучесть и свойства уплотнения состава в связи с его объемной плотностью. Неожиданно было обнаружено, что конкретное отношение вилдаглиптина к двухосновному фосфату кальция неожиданно обеспечивало низкую хрупкость.

В данном варианте осуществления тест на хрупкость осуществляли с помощью барабана с внутренним диаметром 283-291 мм и глубиной 36-40 мм путем вращения барабана 100 раз со скоростью вращения 25±1 об./мин.

Кроме того, при использовании данного конкретного отношения вилдаглиптина к двухосновному фосфату кальция скорость уплотнения таблетки увеличивалась без каких-либо проблем, таких как неоднородность состава. Наблюдали, что скорость уплотнения составляла от 100000 таблеток/ч, до 40000 таблеток/ч.

Кроме того, в таблетированном составе отношение разбавителя к разрыхлителю также является значимым для достижения необходимого профиля растворения и оптимального разложения. В настоящем изобретении было обнаружено, что оптимальное отношение двухосновного фосфата кальция к кроскармеллозе натрия находится в диапазоне от 2 до 27 (вес./вес.), предпочтительно от 5 до 20 и более предпочтительно оно составляет от 8 до 17 (вес./вес.). Неожиданно было обнаружено, что, если данное отношение увеличивается, избыточное количество двухосновного фосфата кальция вызывает повышенное разложение, уменьшение свойств растворения таблеток и нежелательные пятна на таблетках. С другой стороны, уменьшение отношения двухосновного фосфата кальция к кроскармеллозе натрия вызывает разрушение ядра и, следовательно, проблемы с растворением. Следовательно, в настоящем изобретении обеспечивалось оптимальное отношение двухосновного фосфата кальция к кроскармеллозе натрия с целью достижения необходимого ядра и растворения без каких-либо физических проблем в таблетках.

Подходящие разрыхлители могут включать без ограничения кроскармеллозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, альгиновую кислоту и альгинаты, ионообменные смолы, силикат магния и алюминия, додецилсульфат натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидон, повидон, кросповидон, докузат натрия, гуаровую камедь, низкозамещенную НРС, НРМС, полиакрилин калия, полоксамер, альгинат натрия, глицинкарбонат натрия, лаурилсульфат натрия, крахмалгликолят натрия, полисахарид сои, геллановую камедь, ксантановую камедь, силикат кальция и их смеси.

Подходящие связывающие средства могут включать без ограничения поливинилпирролидон, сахара, глюкозные сиропы, природные камеди, гуаровую камедь, желатины, пуллулан, агар, альгинат, альгинаты натрия, К-каррагинан, глицирризин, полиметакрилаты, коллаген, агар, альгинат, альгинат натрия, гиалуроновую кислоту, пектин, трагакантовую камедь, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, поливинилацетат и их сополимеры, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, поливиниловый спирт, каррагинан, карбомер, полоксамер, полиакриламид, гидроксид алюминия, бентонит, лапонит, цетостеариловый спирт, полиоксиэтиленалкиловые эфиры, растительный клей акации, полидекстрозу, полиэтиленоксид, ксилит, стеарат сахарозы и их смеси.

Подходящие смазывающие средства могут включать без ограничения стеарат магния, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, фумаровую кислоту,

- 2 030758

глицерилпальмитостеарат, гидрогенизированные природные масла, стеарат цинка, стеарат кальция, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, полиэтиленгликоль, парафин и их смеси.

Подходящие средства, способствующие скольжению, могут включать без ограничения коллоидный диоксид кремния, силикат алюминия и их смеси.

Также для защиты от влаги можно применять покрытие. Оно может быть выбрано из группы, включающей сополимеры поливинилового спирта-полиэтиленгликоля (Kollicoat IR), поливиниловый спирт или сополимеры или их смеси (Opadry АМВ), дисперсные системы этилцеллюлозы (Surelease), Kerry-НРС, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, сополимер поливинилпирролидонавинилацетата (PVP-VA) и все виды OpadryTM, а также пигменты, красители, диоксид титана, оксид железа, тальк и сополимеры полиметилметакрилата (Eudragit).

В настоящем изобретении для достижения необходимого растворения и стабильности с улучшенным способом были разработаны данные составы, включающие следующее, вес.%:

a) вилдаглиптин - 14,0-16,0,

b) двухосновный фосфат кальция 70,0-80,0,

c) кроскармеллоза натрия - 3,0-25,0,

d) поливинилпирролидон - 0,1-25,0,

e) коллоидный диоксид кремния - 0,1-3,0,

f) стеарат магния - 0,01-5,0,

g) необязательно, покрытие; и

a) вилдаглиптин - 14,0-16,0,

b) двухосновный фосфат кальция 70,0-80,0,

c) кроскармеллоза натрия - 3,0-25,0,

d) поливинилпирролидон - 0,1-25,0,

e) коллоидный диоксид кремния - 0,1-3,0,

f) стеарилфумарат натрия - 0,01-2,0,

g) необязательно, покрытие.

Пример 1. Уплотнение

Ингредиенты	Количество (%)
Вилдаглиптин	15,6
Двухосновный фосфат кальция	74,5
Кроскармеллоза натрия	5,0
Поливинилпирролидон (PVP 25)	3,1
Коллоидный диоксид кремния	0,6
Стеарат магния	1,1

Получение состава осуществляли следующим образом: вилдаглиптин, коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) и часть ангидрида двухосновного фосфата кальция (Fujicalin SG) просеивали и смешивали. Кроскармеллозу натрия, поливинилпирролидон (PVP 25) и другую часть двухосновного фосфата кальция добавляли к смеси (Ac-Di-Sol) и смешивали. Смесь уплотняли в уплотнителе и просеивали. Стеарат магния просеивали и добавляли в полученные сухие гранулы и смешивали. Конечную смесь прессовали в таблетки. Необязательно, таблетки покрывали для защиты от влаги.

Пример 2. Прямое прессование__

Ингредиенты	Количество (%)
Вилдаглиптин	15,6
Двухосновный фосфат кальция	74,5
Кроскармеллоза натрия	5,0
Поливинилпирролидон (PVP 25)	3,1
Коллоидный диоксид кремния	0,6
Стеарилфумарат натрия	1,1

Получение состава осуществляли следующим образом: вилдаглиптин, коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) и часть ангидрида двухосновного фосфата кальция (Fujicalin SG) просеивали и смешивали. Кроскармеллозу натрия, поливинилпирролидон (PVP 25) и другую часть двухосновного фосфата кальция добавляли к смеси (Ac-Di-Sol) и смешивали. Смесь уплотняли в уплотнителе и просеивали. Стеарилфумарат натрия просеивали и добавляли в полученные сухие гранулы и смешивали. Конечную смесь прессовали в таблетки. Необязательно, таблетки покрывали для защиты от влаги.

Тест на хрупкость

Вилдаглиптин/раз бавитель	0,01	0,04	0,18	0,24	0,35
Хрупкость	0,3	ОД	ОД	0,1	0,5

Тест на хрупкость осуществляли путем вращения барабана 100 раз со скоростью вращения 25±1 об./мин.

- 3 030758

Таблица 2. Профиль растворения

Фармацевтический состав по настоящему изобретению тестировали в отношении его профиля растворения, измеренного в 900 мл 0,1 н. HCl при 50 об./мин в устройстве, называемом USP II (мешалка с лопастями).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтический состав, содержащий, вес.%:

a) вилдаглиптин - 15,6,

b) двухосновный фосфат кальция - 74,5,

c) кроскармеллоза натрия - 5,0,

d) поливинилпирролидон - 3,1,

e) коллоидный диоксид кремния - 0,6,

f) стеарилфумарат натрия - 1,1.
2. Фармацевтический состав по п.1, дополнительно содержащий покрытие.