CN111821271A - 维格列汀组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种维格列汀组合物，该组合物包括维格列汀以及：a)、一种或一种以上稀释剂；b)、一种或一种以上润滑剂。本发明还提供一种维格列汀组合物的制备方法，本发明采用粉末直压或干法制粒，最终产品有水分控制需求，虽然物料没有崩解剂(因为崩解剂吸湿比本发明配方快)，但为了产品的稳定，要求最终产品湿度小于50RH％，优选40％RH。本发明的组合物中不使用崩解剂。从稳定性的数据来看，本发明得到的产品质量稳定性比原研参比制剂要好，具体为辅料少更经济、稳定性更好(但要控制辅料水分及生产时环境温湿度)、制剂粉体流动性更好。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种维格列汀组合物及其制备方法。
背景技术
维格列汀是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP-IV抑制剂。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)是维持体内葡萄糖浓度的重要激素，都具有肠促胰岛素作用。2型糖尿病患者GIP的促胰岛素分泌作用受损，仅有GLP-l能发挥促胰岛激素分泌作用，它通过作用于胰岛B细胞膜上的受体，促进胰岛素的分泌。GLP-1还可抑制胰高fliL糖素的分泌以及抑制胃排空从而增加饱足感(抑制食欲)。DPP-IV与蛋白结合存在于许多组织中，如肾、肝、小肠膜的刷状边缘、胰管、淋巴细胞、内皮细胞，其能通过水解GLP-1的N端第2位丙氨酸迅速使其失活。
现有技术中，为了保证维格列汀组合物具有一定硬度且同时具有足够的崩解速度，需要加入崩解剂。现有技术在药物生产过程中：1、产品的成分越多，生产工艺越复杂，成本就越高。2、药物制剂的成分越多，产品质量越不可控，维格列汀在高湿、高温条件下极易降解出杂质，常用的崩解剂均极易吸湿，不仅增加了物料保存的成本，且容易导致制剂水分超标的风险，产品包装和保存条件要求就越高。
因此，需要对现有技术进行改进。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种高效的维格列汀组合物及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供一种维格列汀组合物，该组合物包括维格列汀以及：
a)、一种或一种以上稀释剂；
b)、一种或一种以上润滑剂。
作为对本发明一种维格列汀组合物的改进：
按重量份数计，包括：维格列汀15～30份，稀释剂60～80份，润滑剂0.5～5份。
其中，所述稀释剂选自：乳糖、微晶纤维素、乳糖和微晶纤维素复合型辅料、糊精、淀粉的一种或一种以上。
其中，稀释剂的水分应控制在5％以下，优选2％。
其中，乳糖为无水乳糖。
其中，无水乳糖应控制水分<1％。
作为对本发明一种维格列汀组合物的进一步改进：
该组合物的稀释剂包括无水乳糖和微晶纤维素。采用无水乳糖是必须的，可以将无水乳糖与其他稀释剂搭配使用。
其中，稀释剂的水分应控制在5％以下，优选2％。
作为对本发明一种维格列汀组合物的进一步改进：
其中，所述微晶纤维素的粒径应大于150μm，优选150μm～250μm，更优选200μm～250μm。
其中，所述微晶纤维素为微晶纤维素PH200，微晶纤维素PH200可以选自AvicelPH200、Avicel PH200LM、VIVAPUR 200、VIVAPUR 200XLM。
其中，所述微晶纤维素也可以采用粒径小于100μm微晶纤维素通过制粒的方式使微晶纤维素粒径大于150μm，优选150μm～250μm，更优选200μm～250μm。
其中，所述微晶纤维素应控制水分低于5％(<5％)。
作为对本发明一种维格列汀组合物的进一步改进：
润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、氢化植物油的一种或一种以上；
作为对本发明一种维格列汀组合物的进一步改进：
润滑剂为硬脂酸镁。
作为对本发明一种维格列汀组合物的进一步改进：
该组合物按重量份数计，包括：25份维格列汀，24份无水乳糖，50份微晶纤维素PH200；1份硬脂酸镁。
本发明还提供一种维格列汀组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)预处理：将维格列汀粉碎过80目筛；微晶纤维素PH200、无水乳糖过20-40目筛；
(2)称量：按照重量配比称取各原料及辅料；
(3)混合：将无水乳糖、微晶纤维素、维格列汀PH200，依次加入至混合机混合；
混合时间10-40分钟；
(4)润滑：取硬脂酸镁加入混合机中混合；取样检测中间体含量及水分；
混合时间1分钟-5分钟；
(5)压片：对步骤(4)的中间体采用8mm的圆形冲模压片；
(6)包装：进行双铝泡罩包装。
作为对本发明一种维格列汀组合物的制备方法的改进：
在步骤(3)中：混合机转速20转/分钟，混合时间15分钟；
在步骤(4)中：混合机转速20转/分钟，混合时间3分钟；
作为对本发明一种维格列汀组合物的制备方法的进一步改进：
本发明提供的维格列汀组合物的制备方法，控制中间体(步骤5)的水分小于2.9％，
步骤(5)制剂生产的湿度应小于50％，优选小于40％RH。
本发明提供的维格列汀组合物的制备方法，采用干法制粒，最终产品有水分控制需求，虽然物料没有崩解剂(因为崩解剂吸湿比本发明配方快)，但为了产品的稳定，要求最终产品湿度小于50RH％，优选40％RH。
本发明的组合物中不使用崩解剂。药物制剂中常用的崩解剂，如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠。
本发明维格列汀组合物及其制备方法的技术优势为：
本发明的亮点是用微晶纤维素PH200，其可以起到填充剂的作用，也可以起到崩解剂的作用，理论上如果不加崩解剂，那么降低片剂的硬度同样可以提高释放速度，但微晶纤维素PH200做成的片不用降低硬度就可以达到效果。另一方面解决的技术问题是，很多采用无水乳糖+无水微晶纤维素+崩解剂的制剂，本发明使用的微晶纤维素PH200配方的流动性更好，混合均与性也就更好。从吸湿的角度来看，本发明得到的制剂产品的吸湿是2.42％，比参比制剂的2.85％要低，所以稳定性也是更好。
从稳定性的数据来看，本发明得到的产品质量稳定性比原研参比制剂要好。这里再综述下优势：辅料少更经济、稳定性更好(但要控制辅料水分及生产时环境温湿度)、制剂粉体流动性更好。
本发明实际采用的是粉末直接压片，直压是最经济简便的工艺方式，当然若采用干法也可以制备。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
本发明对于辅料(如乳糖，微晶纤维素)水分的测定和控制采用卡尔费休氏法。
本发明中使用到的微晶纤维素的制粒方式为本领域常规方法，粒径即指目数(D90)。
实施例1、维格列汀组合物，按重量份数计，包括：25份维格列汀，24份无水乳糖，50份微晶纤维素PH200；1份硬脂酸镁。
本发明提供一种所述维格列汀组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)预处理：将维格列汀粉碎过80目筛；微晶纤维素PH200、无水乳糖过30目筛；
(2)称量：按照重量配比称取各原料及辅料；
(3)混合：将无水乳糖、微晶纤维素PH200、维格列汀，依次加入至混合机(转速20转/分钟)中，混合15分钟；
(4)润滑：在(3)中加入硬脂酸镁混合3分钟，取样检测中间体含量及水分；
(5)压片：对(4)的中间体采用8mm的圆形冲模压片；
(6)包装：进行双铝泡罩包装。
实验1：
影响因素稳定性、加速稳定性、长期稳定性分别见下表；
维格列汀片自制产品“按实施例1制备”与参比制剂的影响因素试验结果对比(留样30天)如表1所示：
参比制剂为上市的原研制剂，组成是：25份维格列汀，24份乳糖，50份微晶纤维素；1份硬脂酸镁，2份羧甲基淀粉钠。微晶纤维素为FMC Corporation制造的Avicel PH 102。
表1
加速及长期稳定性，如表2所示：
表2
中试放大批与参比制剂多介质溶出曲线对比，结果溶出曲线相似。
维格列汀片自制制剂和参比制剂溶出曲线结果，如表3所示；
表3
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (10)
1.维格列汀组合物，其特征在于：该组合物包括维格列汀以及：
a)、一种或一种以上稀释剂；
b)、一种或一种以上润滑剂。
2.根据权利要求1所述的维格列汀组合物，其特征在于：
组合物按重量份数计，维格列汀15～30份，稀释剂60～80份，润滑剂0.5～5份；
其中，所述稀释剂选自：乳糖、微晶纤维素、乳糖和微晶纤维素复合型辅料、糊精、淀粉的一种或一种以上；
其中，稀释剂的水分应控制在5％以下；
其中，乳糖为无水乳糖；
其中，无水乳糖应控制水分<1％。
3.根据权利要求2所述的维格列汀组合物，其特征在于：
该组合物的稀释剂包括无水乳糖和微晶纤维素。
4.根据权利要求3所述的维格列汀组合物，其特征在于：
所述微晶纤维素的粒径应大于150μm；
其中，所述微晶纤维素为微晶纤维素PH200，微晶纤维素PH200可以选自Avicel PH200、Avicel PH200LM、VIVAPUR 200、VIVAPUR 200XLM；
其中，所述微晶纤维素也可以采用粒径小于100μm微晶纤维素通过制粒的方式使微晶纤维素粒径大于150μm；
其中，所述微晶纤维素应控制水分低于5％。
5.根据权利要求4所述的维格列汀组合物，其特征在于：
其中，所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、氢化植物油的一种或一种以上。
6.根据权利要求5所述的维格列汀组合物，其特征在于：
润滑剂为硬脂酸镁。
7.根据权利要求6所述的维格列汀组合物，其特征在于：该组合物按重量份数计，包括：25份维格列汀，24份无水乳糖，50份微晶纤维素PH200；1份硬脂酸镁。
8.用于制备权利要求1-7任一所述维格列汀组合物的维格列汀组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)预处理：将维格列汀粉碎过80目筛；微晶纤维素PH200、无水乳糖过20-40目筛；
(2)称量：按照重量配比称取各原料及辅料；
(3)混合：将无水乳糖、微晶纤维素PH200、维格列汀，依次加入至混合机混合；
混合时间10-40分钟；
(4)润滑：取硬脂酸镁加入混合机中混合；
混合时间1分钟-5分钟；
(5)压片：对步骤(4)的中间体采用8mm的圆形冲模压片；
(6)包装：进行双铝泡罩包装。
9.根据权利要求8所述的维格列汀组合物的制备方法，其特征在于：
在步骤(3)中：混合机转速20转/分钟，混合时间15分钟；
在步骤(4)中：混合时间3分钟。
10.根据权利要求9所述的维格列汀组合物的制备方法，其特征在于：
控制中间体水分小于2.9％，步骤(5)制剂生产的湿度应小于50RH％。
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