CN115054582B

CN115054582B - 一种维格列汀片的制备方法

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Publication number: CN115054582B
Application number: CN202210941808.4A
Authority: CN
Inventors: 曹海燕; 张洪强; 景春杰; 贾希庆; 陈怡存
Original assignee: Jilin Huisheng Biopharmaceutical Co ltd; Beijing Huizhiheng Biological Technology Co Ltd
Current assignee: Jilin Huisheng Biopharmaceutical Co ltd; Beijing Huizhiheng Biological Technology Co Ltd
Priority date: 2022-08-08
Filing date: 2022-08-08
Publication date: 2022-12-06
Anticipated expiration: 2042-08-08
Also published as: CN115054582A

Abstract

本发明涉及药物生产制备技术领域，尤其涉及一种维格列汀片的制备方法。本发明制备方法至少包括以下步骤：将微晶纤维素中水分的质量百分比控制在≤3%，将维格列汀、部分微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和无水乳糖混合均匀；然后加入剩余的微晶纤维素混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，得到总混粉末；干燥至总混粉末中水分的质量百分比为1%~2%；压片，得到维格列汀片。本发明的制备方法可以显著提高维格列汀片剂的稳定性，同时还可以提高维格列汀片的崩解效果。

Description

一种维格列汀片的制备方法

技术领域

本发明涉及药物生产制备技术领域，尤其涉及一种维格列汀片的制备方法。

背景技术

维格列汀是一种选择性二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，给药后能快速抑制DPP-4活性，使空腹和餐后内源性血糖素GLP-1（胰高血糖素多肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的水平升高，进而增加β-细胞对葡萄糖的敏感性，促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。通过增加内源性GLP-1水平，维格列汀还能够增加α细胞对葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平与胰高血糖素的分泌量契合度提高。在高血糖期间，维格列汀通过升高肠降血糖素水平，增加胰岛素/胰高血糖素的比率，导致空腹和餐后肝脏葡萄糖生成量减少，进而降低血糖。

结合原料药合成路线及强制降解实验可知，产品中杂质C、D、E、F为降解杂质，具体如表1所示。

表1

因此，目前市售的维格列汀片剂存在稳定性不足，放置一段时间降解杂质生成较多的缺点。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种维格列汀片的制备方法，本发明提供的方法制备的维格列汀片质量稳定，溶出更是优于市售制剂。

本发明提出一种维格列汀片的制备方法，维格列汀片组成为：维格列汀50重量份、微晶纤维素95.5重量份、无水乳糖48重量份、羧甲淀粉基钠4重量份、硬脂酸镁2.5重量份；所述方法至少包括以下步骤：

S1、预处理：干燥微晶纤维素至水分的质量百分比≤3%；

S2、初混：称取维格列汀、部分微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和无水乳糖混合均匀，然后将剩余微晶纤维素加入，并混合均匀；

S3、总混：加入硬脂酸镁混合均匀，得到总混粉末；

S4、将总混粉末进行干燥，干燥至总混粉末中水分的质量百分比为1 ~ 2%；

S5、压片。

本发明在研究中发现，如果总混粉末水分百分比小于1.0%，压片硬度达不到要求，水分过高，则会影响化学稳定性，所以综合考虑，确定总混粉末水分的质量百分比在1.0 ~2.0%，优选1.5%，可以同时满足压片和部分稳定性的要求。但即使如此，本发明实验发现仅控制总混粉末的水分含量，在高湿条件下放置10天或30天仍能检测到部分杂质D、E和F。本发明进一步研究了原辅料相容性，发现辅料中微晶纤维素和维格列汀的混合粉末在高湿条件下有关物质增长明显，控制微晶纤维素水分的质量百分比小于等于3%，杂质D和杂质F可以获得显著的控制。具体的，微晶纤维素中水分的质量百分比为1% ~ 3%。在研究中发现，采用常规混合方法制备得到的片剂，虽然其稳定性得到了显著提升，但片剂的崩解速度较参比制剂出现一定差异。本发明经进一步的深入研究，发现通过控制辅料的添加方式，可以在该稳定性提高的基础上，进一步提高片剂的崩解速度。从而使本发明方法制备得到的维格列汀片，稳定性以及崩解效果均获得显著提升。

作为本发明的一种改进，在预处理步骤中，将维格列汀、无水乳糖、羧甲淀粉基钠、微晶纤维素分别过40目筛。并且，进一步优选硬脂酸镁中粒径大于75 μm的颗粒量不超过3%。本发明通过深入研究发现，通过控制辅料的粒径，可以进一步提高片剂的崩解效果。

作为本发明的一种改进，部分微晶纤维素占微晶纤维素总质量的40% ~ 60%，即先加入40% ~ 60%的微晶纤维素，再加入剩余的40% ~ 60%的微晶纤维素。剩余微晶纤维素占微晶纤维素总质量的百分比与部分微晶纤维素占微晶纤维素总质量的百分比之和为100%。

作为本发明的一种改进，

S2、初混：称取维格列汀、部分微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和无水乳糖混合5 ~ 15分钟，然后将剩余微晶纤维素加入，并混合10 ~ 25分钟；

S3、总混：加入硬脂酸镁混合5 ~ 10分钟，得到总混粉末。

作为本发明的一种改进，

S2、初混：称取维格列汀、部分微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和无水乳糖混合10分钟，然后将剩余微晶纤维素加入，并混合20分钟；

S3、总混：加入硬脂酸镁混合7分钟，得到总混粉末。

本发明通过分段混合的方式，可以进一步提高片剂的崩解效果。

作为本发明的一种改进，步骤S4中干燥至总混粉末中水分的质量百分比为1.5%，可以更好的保证压片后片剂的硬度。

作为本发明的一种改进，控制压片机的参数，获得维格列汀片片的硬度为40 N ~60 N。

本发明提供的技术方案与现有技术相比具有如下优点：

本发明提出一种维格列汀片的制备方法，可以显著提高维格列汀片剂的稳定性，同时还可以提高维格列汀片的崩解效果。

具体实施方式

为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面将对本发明的方案进行进一步描述。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但本发明还可以采用其他不同于在此描述的方式来实施；显然，说明书中的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。

实施例1

维格列汀片的配方如表2所示

表2：维格列汀片的配方

制备方法：

1、预处理：将维格列汀、无水乳糖、羧甲基淀粉钠分别过40目筛；微晶纤维素通过干燥控制水分≤3%，过40目筛；硬脂酸镁颗粒大于75 μm的量不超过3%，并过40目筛。

2、将维格列汀、占微晶纤维素总质量40 %的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和无水乳糖混合10分钟，微晶纤维素中水分的质量百分比为3%；将占微晶纤维素总质量60 %的微晶纤维素加入后混合20分钟；加入硬脂酸镁混合7分钟，得到总混粉末。

3、将总混粉末进行干燥，干燥后总混粉末中水分的质量百分比为1.5%。

4、压片，选用8#平冲刻字母，片重200mg压片，得到维格列汀片的硬度40 N ~60 N。

将制备得到的片剂在在温度40ºC ± 2ºC，相对湿度75% RH ± 5% RH恒温恒湿条件下放置，得到的稳定性实验结果如表3所示。参比试剂为佳维乐（生产厂家为：北京诺华制药有限公司）。

表3：稳定性对比

测定制备得到的片剂的崩解时间，测定方法采用桨法，转速为50 rpm介质的体积为1000 mL。得到的实验结果如表4所示。

表4：崩解时间对比

由上表实验结果可知，本发明实施例制剂在酸性溶液中的溶出性能优异，符合要求。

实施例2

维格列汀片的配方如表5所示：

表5：维格列汀片的配方

制备方法：

1、预处理：将维格列汀、无水乳糖、羧甲基淀粉钠分别过40目筛；微晶纤维素通过干燥控制水分的质量百分比≤3%，过40目筛；硬脂酸镁控颗粒大于75 μm的量不超过3%，并过40目筛。

2、将维格列汀、占微晶纤维素总质量50 %的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和无水乳糖混合10分钟，微晶纤维素中水分的质量百分比为1%；将占微晶纤维素总质量50 %的微晶纤维素加入后混合20分钟；加入硬脂酸镁混合7分钟，得到总混粉末。

4、压片，选用8#平冲刻字母，片重200mg压片，硬度40 N ~60 N，得到维格列汀片。

将制备得到的片剂在在温度40ºC ± 2ºC，相对湿度75% RH ± 5% RH恒温恒湿条件下放置，得到的稳定性实验结果如表6所示。参比试剂为佳维乐。

表6：稳定性对比

测定制备得到的片剂的崩解时间，测定方法采用桨法，转速为50 rpm介质的体积为1000 mL。得到的实验结果如表7所示。

表7：崩解时间对比

实验例1

本实验例用于说明配方和制备方法对于稳定性的影响：

1、查找主要影响指标

自研维格列汀片所用辅料包括微晶纤维素、无水乳糖、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁。所有辅料种类均与原研中所用辅料一致。原辅料均为市售。

对于维格列汀制剂来说，经过实验发现，总混粉末水分的质量百分比小于1.0%，压片硬度达不到要求，水分过高，则会影响化学稳定性，所以综合考虑，确定总混粉末水分的质量百分比在1.5%。其配方如表8所示：

表8：维格列汀片的配方

制备方法为：

1、预处理：将微晶纤维素、维格列汀、无水乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过40目筛。

2、初混：将微晶纤维素、维格列汀、羧甲基淀粉钠和无水乳糖依次投入混合锅中，混合30分钟。

3、总混：参数不变，加入硬脂酸镁混合7分钟。

4、干燥：控制总混粉末水分的质量百分比为1.5%。

5、压片：选用8#平冲刻字母，片重200 mg压片，硬度40 ~ 60N。

实验发现按照如下配方控制总水分的质量百分比在1.5%，在高湿（25℃，90% RH± 5% RH）条件下放置10天或30天仍能检测到部分杂质D、E和F。

为进一步解决该问题，将维格列汀与拟选用辅料按一定比例混合后，原辅料相容性混合比例如表9所示。

表9：原辅料相容性混合比例

将上述原辅料混合后，分别在高温（60℃），高湿（25℃，90% RH ± 5% RH）和光照（4500 Lx ± 500 Lx）的条件下放置，高温和高湿分别于10天、30天取样，光照于10天（光照试验的总照度不低于1.2×10⁶ Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m²）取样，考察外观性状、有关物质和吸湿增重变化情况。实验结果如表10所示。

表10：原辅料相容性试验结果

由原辅料相容性数据可见，辅料中微晶纤维素和维格列汀的混合粉末在高湿条件下有关物质增长明显。

2、确定解决技术方案：

在如表7所述的配方的基础上，进一步微晶纤维素控制水分的质量百分比依次为1.0%、2.0%、3.0%、4.0%、5.0%，分别按照上述方法制备样品，将样品进行考察并比较高温（60℃）条件下的化学稳定性。得到实验结果如表11和表12所示。

表11：微晶纤维素控制水分1.0%、2.0%、3.0%的实验结果

表12：微晶纤维素控制水分4.0%、5.0%的实验结果

由以上试验结果说明，微晶纤维素水分的质量百分比超过3%，杂质D和杂质F都显示出明显的增加趋势。

实验例2

本实验例用于说明配方和制备方法对于崩解时限的影响：

测定实验例1中微晶纤维素控制水分的质量百分比为3.0%的样品的崩解时间，实验结果如表13所示，上述实验例1中方法制备的片剂崩解时间显著慢于参比制剂。

表13

为克服这一缺陷，发明人经过深入研究并优化得到如下制备方法：

2、初混：将40%的微晶纤维素、维格列汀、羧甲基淀粉钠和无水乳糖依次投入混合锅中，混合10分钟，将剩余60%微晶纤维素加入，混合20分钟。

3、总混：参数不变，加入硬脂酸镁混合7分钟。

4、干燥：控制总混粉末水分的质量百分比约1.5%。

5、压片：选用8#平冲刻字母，片重200 mg压片，硬度40 N ~ 60 N。

制备的制剂崩解效果如表14所示：

表14

由上表实验结果可知，本发明实施例制剂在pH为4.5溶液、pH为6.8溶液和水中的溶出性能均优于参比试剂。

以上所述仅是本发明的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所述的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims

1.一种维格列汀片的制备方法，所述维格列汀片组成为：维格列汀50重量份、微晶纤维素95.5重量份、无水乳糖48重量份、羧甲淀粉基钠4重量份、硬脂酸镁2.5重量份；

其特征在于，所述制备方法至少包括以下步骤：

S1、预处理：干燥微晶纤维素至水分的质量百分比≤3%；将维格列汀、无水乳糖、羧甲淀粉基钠、微晶纤维素分别过40目筛；硬脂酸镁中粒径大于75 μm的颗粒量不超过3 %；

S2、初混：称取维格列汀、部分微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和无水乳糖混合10分钟，所述部分微晶纤维素占微晶纤维素总质量的40%；然后将剩余微晶纤维素加入，并混合20分钟；

S3、总混：加入硬脂酸镁混合7分钟，得到总混粉末；

S4、将总混粉末进行干燥，干燥至总混粉末中水分的质量百分比为1.5%；

S5、压片，所述维格列汀片的硬度为40 N ~ 60 N。