CN106924207A - 一种维格列汀片剂及其制备方法 - Google Patents

一种维格列汀片剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物领域，特别涉及一种维格列汀片剂及其制备方法。该维格列汀片剂，由空白片、上药包衣层和防潮包衣层组成；所述上药包衣层由维格列汀、粘合剂、抗粘剂和有机溶剂组成；所述防潮包衣层由防潮包衣材料和有机溶剂组成。将原料药加入包衣层，再加一层防潮包衣，对水分的敏感性下降，化学稳定性显著提高。本发明与维格列汀直接接触的辅料量少，与片芯中辅料吸附的水分隔离，水分的敏感性下降，片剂包防潮衣，防止在加速试验过程中吸潮。

Description

一种维格列汀片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物领域，特别涉及一种维格列汀片剂及其制备方法。
背景技术
维格列汀化学名为(S)-1-〔2-(3-羟基金刚-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2-腈。维格列汀是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP-Ⅳ抑制剂。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样多肽(GLP-Ⅰ)是维持体内葡萄糖浓度的重要激素，都具有肠促胰岛素作用。Ⅱ型糖尿病患者GIP的促胰岛素分泌作用受损，仅有GLP-l能发挥促胰岛激素分泌作用，它通过作用于胰岛B细胞膜上的受体，促进胰岛素的分泌。GLP-Ⅰ还可抑制胰高血糖素的分泌以及抑制胃排空从而增加饱足感(抑制食欲)。DPP-Ⅳ与蛋白结合存在于许多组织中，如肾、肝、小肠膜的刷状边缘、胰管、淋巴细胞、内皮细胞，其能通过水解GLP-Ⅰ的N端第2位丙氨酸迅速使其失活。
维格列汀通过与DPP-Ⅳ结合形成DPP-Ⅳ复合物而抑制该酶的活性，在提高GLP-Ⅰ浓度，促使胰岛B细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖，且对体重无明显影响。维格列汀的结构式如式Ⅰ所示。
维格列汀为白色结晶性粉末，可压性差；易溶于水，易吸湿，且遇水后不稳定、容易降解。因此将维格列汀制备成片剂，存在遇水不稳定、可压性差的挑战。
现有技术中，维格列汀与与辅料的接触面积较大，辅料吸附的少量水分(0.5～10.0％)有接触的机会，因此对维格列汀的稳定性有潜在的影响。且片剂为素片，没有进行防潮包衣，素片相对于防潮包衣片有吸湿的倾向，进一步对维格列汀的长期稳定性造成了威胁。
此外，治疗Ⅱ型糖尿病的维格列汀片剂是将原辅料混匀后直接压片而得，该专利维格列汀片中添加的葡萄糖酸作用是抑制维格列汀的水解发生，尤其可以抑制硬脂酸镁与维格列汀发生配位导致的降解反应，从而大幅度提高制剂的稳定性。在维格列汀片中加入功能性辅料葡萄糖酸虽然可以提高维格列汀的稳定性，但同时也增加了对胃粘膜的刺激性。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种维格列汀片剂及其制备方法。将原料药加入包衣层，再加一层防潮包衣，对水分的敏感性下降，化学稳定性显著提高。本发明与维格列汀直接接触的辅料量少，与片芯中辅料吸附的水分隔离，水分的敏感性下降，片剂包防潮衣，防止在加速试验过程中吸潮。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种维格列汀片剂，由空白片、上药包衣层和防潮包衣层组成；所述上药包衣层由维格列汀、粘合剂、抗粘剂和有机溶剂组成；所述防潮包衣层由防潮包衣材料和有机溶剂组成。
在本发明的一些具体实施方案中，所述维格列汀片剂中所述空白片由填充剂、崩解剂和润滑剂组成。
在本发明的一些具体实施方案中，所述维格列汀片剂中所述上药包衣层中所述维格列汀、粘合剂、抗粘剂和有机溶剂的质量比为100：(10～60)：(5-40)：(400～900)。
在本发明的一些具体实施方案中，所述维格列汀片剂中所述防潮包衣层中所述防潮包衣材料和有机溶剂的质量比为(6-25)：(54～225)。
在本发明的一些具体实施方案中，所述维格列汀片剂中所述空白片中所述填充剂、崩解剂和润滑剂的质量比为(160～350)：(4～16)：(2～10)。
在本发明的一些具体实施方案中，所述维格列汀片剂由如下重量份的原料制成：
空白片：
上药包衣层：
防潮包衣层：
防潮包衣材料 6～25份
第二有机溶剂 54份～225份。
在本发明的一些具体实施方案中，所述维格列汀片剂中所述填充剂包括脆性填充剂和非脆性填充剂；所述脆性填充剂选自无水乳糖、甘露醇或磷酸氢钙；所述非脆性填充剂选自微晶纤维素；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或硬脂酸；所述粘合剂选自共聚维酮S630、低取代羟丙基纤维素或聚维酮K29\32；所述抗粘剂选自滑石粉、吐温80或十二烷基硫酸钠；所述第一有机溶剂或所述第二有机溶剂独立选自无水乙醇或异丙醇；所述防潮包衣材料(包衣粉都有防潮的作用，AMB型号防潮性更好)选自欧巴代AMB、欧巴代Ⅰ或欧巴代Ⅱ。
本发明还提供了所述维格列汀片剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：取维格列汀与所述第一有机溶剂混合，再与所述粘合剂、所述抗粘剂混合，制得上药包衣层混悬液；
步骤2：取所述防潮包衣材料与所述第二有机溶剂混合，制得防潮包衣层混悬液；
步骤3：取所述空白片预热，将所述上药包衣层混悬液喷雾与所述空白片表面，干燥；
步骤4：将所述防潮包衣层混悬液喷雾于步骤3制得的含药片芯表面，干燥，冷却。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤1中维格列汀与所述第一有机溶剂混合得到的混悬液中维格列汀的质量百分比浓度为20％。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤2中所述防潮包衣材料与所述第二有机溶剂混合得到的混悬液中防潮包衣材料的质量百分比浓度为15％。
本发明提供了一种提高维格列汀稳定性的片剂处方及其制备方法。该片剂处方由空白片芯、维格列汀包衣层、防潮包衣层组成。制剂方法是压制一定形状、一定重量的空白片，将维格列汀、粘合剂、抗粘剂等溶解在有机溶剂中得到上药混悬液，将该上药混悬液以包衣形式涂覆在空白片表面，直到获得相当于50mg维格列汀的最终干物质增重为止。本发明提供的维格列汀片剂处方将维格列汀和包衣材料一起在喷雾干燥后包覆于空白片上，将维格列汀包裹在上药包衣层里，得到化学稳定性更好的片剂。相比于粉末直接压片制备的维格列汀片，本发明提供的维格列汀片中，维格列汀的稳定性得到增强，原因是在上药包衣层中与维格列汀直接接触的辅料更少，显著降低了辅料所吸附水分对维格列汀稳定性的潜在影响。含药层外再包一层防潮性包衣膜(如欧巴代＠AMB防潮型)，可以进一步降低水分对维格列汀稳定性的影响。同时，本发明提供的维格列汀片没有添加酸性功能辅料，不会增加对胃粘膜的刺激性。
具体实施方式
本发明公开了一种维格列汀片剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的维格列汀片处方如下：
空白片可以选用的辅料有：填充剂可选用微晶纤维素、无水乳糖、甘露醇、磷酸氢钙等，崩解剂可以选用交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素，润滑剂可以选用硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸。
上药混悬液可以选用的辅料有：粘合剂可以选用共聚维酮S630、低取代羟丙基纤维素、聚维酮K29\32，抗粘剂可以选用滑石粉、十二烷基硫酸钠、吐温80，，有机溶剂可以选用无水乙醇、异丙醇等。防潮包衣材料可以选用的有欧巴代AMB、欧巴代Ⅰ、欧巴代Ⅱ等。
制备方法如下：
将原料药溶解在有机溶剂中，浓度为20％，依次加入共聚维酮S630，没食子酸酯搅拌至溶解，得到上药层包衣混悬液。将欧巴代AMB加入有机溶剂中搅拌，浓度为15％，得到包衣混悬液。将空白片置于包衣锅内预热，将上药层包衣混悬液喷雾于片剂表面，喷液结束后干燥，将欧巴代AMB包衣混悬液喷雾于含药片芯上，喷液结束后干燥、冷却。
作为优选，将空白片置于包衣锅内预热的条件具体为进风温度为45-60℃，预热10分钟，直至片床温度约为45℃。
作为优选，上药包衣片放置到包衣锅内，进风温度为45-60℃，预热10分钟，直至片床温度约为40℃。
本发明提供了一种维格列汀片剂，由空白片、上药包衣层和防潮包衣层组成；所述上药包衣层由维格列汀、粘合剂、抗粘剂和有机溶剂组成；所述防潮包衣层由防潮包衣材料和有机溶剂组成。将原料药加入包衣层，再加一层防潮包衣，对水分的敏感性下降，化学稳定性显著提高。本发明与维格列汀直接接触的辅料量少，与片芯中辅料吸附的水分隔离，水分的敏感性下降，片剂包防潮衣，防止在加速试验过程中吸潮。
本发明提供的一种维格列汀片剂及其制备方法中所用原料及试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：
50mg维格列汀片处方工艺：
制备步骤：
(1)按处方量称取片芯辅料。
(2)按处方量120％称取包衣层辅料和维格列汀。
(3)将除硬脂富马酸钠外的片芯辅料置于混合桶内混合15分钟，转速为10rpm，硬脂富马酸钠30目筛网后加入混合桶混合5分钟，转速为10rpm，将总混颗粒压片，冲模为7mm圆形片，将压制好的空白片备用。
(4)将共聚维酮S630加入无水乙醇中，搅拌至溶解，将没食子酸酯加入上述溶液中，搅拌至溶解，最后将维格列汀加入上述溶液中，搅拌均匀备用，开启IKAT25高速剪切机高剪切5分钟，转速15000rpm，维格列汀在混悬液中浓度为20％。
(5)将步骤3中的素片填装到合适打孔的侧面排气的包衣锅中(带有隔板，配备单个或多个喷雾枪)中，产生扇形喷雾，以便覆盖片剂床的整个宽度；
(6)将片剂床在转动的包衣锅中预热，进风温度为30-40℃，预热10分钟，直至片床温度约为25℃，将热的未包衣片剂的平均重量确定为初始重量，以合适的喷雾速度和喷雾压力将维格列汀包衣液喷到片剂床上，继续用维格列汀包衣混悬液喷雾，同时检测片剂重量，直到获得所需要的增重为止,停止喷雾，将片剂干燥。
(7)按处方量150％量称取欧巴代AMB包衣粉，加入到无水乙醇中配制成混悬液，得到欧巴代AMB包衣液。将步骤(7)制备的上药包衣片放置到包衣锅内，进风温度为45-60℃，预热10分钟，直至片床温度约为40℃，以合适的喷雾速度和喷雾压力将欧巴代AMB包衣液喷到片剂床上，同时检测片剂重量，直到获得所需要的增重为止。
实施例2：
50mg维格列汀片处方工艺：
制备步骤：
(1)按处方量称取片芯辅料。
(2)按处方量120％称取包衣层辅料和维格列汀。
(3)将除润滑剂外的片芯辅料置于混合桶内混合15分钟，转速为10rpm，润滑剂30目筛网后加入混合桶混合5分钟，转速为10rpm，将总混颗粒压片，冲模为7mm圆形片，将压制好的空白片备用。
(4)将粘合剂加入第一有机溶剂中，搅拌至溶解，将抗粘剂加入上述溶液中，搅拌至溶解，最后将维格列汀加入上述溶液中，搅拌均匀备用，开启IKAT25高速剪切机高剪切5分钟，转速15000rpm，维格列汀在混悬液中浓度为11.1％。
(5)将步骤3中的素片填装到合适打孔的侧面排气的包衣锅中(带有隔板，配备单个或多个喷雾枪)中，产生扇形喷雾，以便覆盖片剂床的整个宽度；
(6)将片剂床在转动的包衣锅中预热，进风温度为30-40℃，预热10分钟，直至片床温度约为25℃，将热的未包衣片剂的平均重量确定为初始重量，以合适的喷雾速度和喷雾压力将维格列汀包衣液喷到片剂床上，继续用维格列汀包衣混悬液喷雾，同时检测片剂重量，直到获得所需要的增重为止，将片剂干燥。
(7)按处方量150％量称取防潮包衣材料，加入到第二有机溶剂中配制成混悬液，得到包衣液。将步骤(7)制备的上药包衣片放置到包衣锅内，进风温度为45-60℃，预热10分钟，直至片床温度约为40℃，以合适的喷雾速度和喷雾压力将欧巴代AMB包衣液喷到片剂床上，同时检测片剂重量，直到获得所需要的增重为止。
实施例3：
50mg维格列汀片处方工艺：
制备步骤：
(1)按处方量称取片芯辅料。
(2)按处方量120％称取包衣层辅料和维格列汀。
(3)将除润滑剂外的片芯辅料置于混合桶内混合15分钟，转速为10rpm，润滑剂30目筛网后加入混合桶混合5分钟，转速为10rpm，将总混颗粒压片，冲模为7mm圆形片，将压制好的空白片备用。
(4)将粘合剂加入第一有机溶剂中，搅拌至溶解，将抗粘剂加入上述溶液中，搅拌至溶解，最后将维格列汀加入上述溶液中，搅拌均匀备用，开启IKAT25高速剪切机高剪切5分钟，转速15000rpm，维格列汀在混悬液中浓度为25％。
(5)将步骤3中的素片填装到合适打孔的侧面排气的包衣锅中(带有隔板，配备单个或多个喷雾枪)中，产生扇形喷雾，以便覆盖片剂床的整个宽度；
(6)将片剂床在转动的包衣锅中预热，进风温度为30-40℃，预热10分钟，直至片床温度约为25℃，将热的未包衣片剂的平均重量确定为初始重量，以合适的喷雾速度和喷雾压力将维格列汀包衣液喷到片剂床上，继续用维格列汀包衣混悬液喷雾，同时检测片剂重量，直到获得所需要的增重为止，停止喷雾，将片剂干燥。
(7)按处方量150％量称取防潮包衣材料，加入到第二有机溶剂中配制成混悬液，得到包衣液。将步骤(7)制备的上药包衣片放置到包衣锅内，进风温度为45-60℃，预热10分钟，直至片床温度约为40℃，以合适的喷雾速度和喷雾压力将欧巴代AMB包衣液喷到片剂床上，同时检测片剂重量，直到获得所需要的增重为止。
实施例4：
50mg维格列汀片处方工艺：
制备步骤：
(1)按处方量称取片芯辅料。
(2)按处方量120％称取包衣层辅料和维格列汀。
(3)将除润滑剂外的片芯辅料置于混合桶内混合15分钟，转速为10rpm，润滑剂30目筛网后加入混合桶混合5分钟，转速为10rpm，将总混颗粒压片，冲模为7mm圆形片，将压制好的空白片备用。
(4)将粘合剂加入第一有机溶剂中，搅拌至溶解，将抗粘剂加入上述溶液中，搅拌至溶解，最后将维格列汀加入上述溶液中，搅拌均匀备用，开启IKAT25高速剪切机高剪切5分钟，转速15000rpm，维格列汀在混悬液中浓度为16.7％。
(5)将步骤3中的素片填装到合适打孔的侧面排气的包衣锅中(带有隔板，配备单个或多个喷雾枪)中，产生扇形喷雾，以便覆盖片剂床的整个宽度；
(6)将片剂床在转动的包衣锅中预热，进风温度为30-40℃，预热10分钟，直至片床温度约为25℃，将热的未包衣片剂的平均重量确定为初始重量，以合适的喷雾速度和喷雾压力将维格列汀包衣液喷到片剂床上，继续用维格列汀包衣混悬液喷雾，同时检测片剂重量，直到获得所需要的增重为止，停止喷雾，将片剂干燥。
(7)按处方量150％量称取防潮包衣材料，加入到第二有机溶剂中配制成混悬液，得到包衣液。将步骤(7)制备的上药包衣片放置到包衣锅内，进风温度为45-60℃，预热10分钟，直至片床温度约为40℃，以合适的喷雾速度和喷雾压力将欧巴代AMB包衣液喷到片剂床上，同时检测片剂重量，直到获得所需要的增重为止。
实施例5：
50mg维格列汀片处方工艺：
制备步骤：
(1)按处方量称取片芯辅料。
(2)按处方量120％称取包衣层辅料和维格列汀。
(3)将除润滑剂外的片芯辅料置于混合桶内混合15分钟，转速为10rpm，润滑剂30目筛网后加入混合桶混合5分钟，转速为10rpm，将总混颗粒压片，冲模为7mm圆形片，将压制好的空白片备用。
(4)将粘合剂加入第一有机溶剂中，搅拌至溶解，将抗粘剂加入上述溶液中，搅拌至溶解，最后将维格列汀加入上述溶液中，搅拌均匀备用，开启IKAT25高速剪切机高剪切5分钟，转速15000rpm，维格列汀在混悬液中浓度为12.5％。
(5)将步骤3中的素片填装到合适打孔的侧面排气的包衣锅中(带有隔板，配备单个或多个喷雾枪)中，产生扇形喷雾，以便覆盖片剂床的整个宽度；
(6)将片剂床在转动的包衣锅中预热，进风温度为30-40℃，预热10分钟，直至片床温度约为25℃，将热的未包衣片剂的平均重量确定为初始重量，以合适的喷雾速度和喷雾压力将维格列汀包衣液喷到片剂床上，继续用维格列汀包衣混悬液喷雾，同时检测片剂重量，直到获得所需要的增重为止，停止喷雾，将片剂干燥。
(7)按处方量150％量称取防潮包衣材料，加入到第二有机溶剂中配制成混悬液，得到包衣液。将步骤(7)制备的上药包衣片放置到包衣锅内，进风温度为45-60℃，预热10分钟，直至片床温度约为40℃，以合适的喷雾速度和喷雾压力将欧巴代AMB包衣液喷到片剂床上，同时检测片剂重量，直到获得所需要的增重为止。
对比例：
物料 处方量(mg/Tablet) 处方比例(％)
维格列汀 50 25
微晶纤维素 97 48.5
无水乳糖 47 23.5
羧甲淀粉钠 4 2
硬脂酸镁 2 1
制备步骤：
(1)按处方量称取原辅料。
(2)将原辅料过40目筛网。
(3)将原料药和除硬脂酸镁外的其它辅料置于混合桶内混合，转速10rpm，混合时间25分钟，将硬脂酸镁过筛后加入混合桶内混合5分钟，转速10rpm。
(4)总混颗粒压片，冲模7mm圆形片。
实验结果：
对实施例1～5和对比例制备的样品铝铝包装后进行加速试验，加速条件下水分及有关物质检测结果汇总如下：
一、加速条件水分检测结果见表1：
表1加速条件水分检测结果
时间 加速1月 加速3月
批号 水分(％) 水分(％)
实施例1 1.70 1.82
实施例2 2.10 2.35
实施例3 1.82 1.98
实施例4 1.96 2.21
实施例5 2.05 2.15
对比例 2.94 3.85
S0086(参比制剂) 1.95 2.30
二、加速条件有关物质检测结果见表2：
表2加速条件有关物质检测结果
加速试验表明，维格列汀上药包衣，外包一层防潮包衣，水分较低，水分增长缓慢，杂质增长与对照组相比显著(P＜0.05)减少，比普通直接压片制剂在稳定性方面更优。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种维格列汀片剂，其特征在于，由空白片、上药包衣层和防潮包衣层组成；所述上药包衣层由维格列汀、粘合剂、抗粘剂和有机溶剂组成；所述防潮包衣层由防潮包衣材料和有机溶剂组成。
2.根据权利要求1所述的维格列汀片剂，其特征在于，所述空白片由填充剂、崩解剂和润滑剂组成。
3.根据权利要求1或2所述的维格列汀片剂，其特征在于，所述上药包衣层中所述维格列汀、粘合剂、抗粘剂和有机溶剂的质量比为100：(10～60)：(5～40)：(400～900)。
4.根据权利要求1至3任一项所述的维格列汀片剂，其特征在于，所述防潮包衣层中所述防潮包衣材料和有机溶剂的质量比为(6-25)：(54～225)。
5.根据权利要求2至4任一项所述的维格列汀片剂，其特征在于，所述空白片中所述填充剂、崩解剂和润滑剂的质量比为(160～350)：(4～16)：(2～10)。
6.根据权利要求1至5任一项所述的维格列汀片剂，其特征在于，由如下重量份的原料制成：
7.根据权利要求1至6任一项所述的维格列汀片剂，其特征在于，所述填充剂包括脆性填充剂和非脆性填充剂；所述脆性填充剂选自无水乳糖、甘露醇或磷酸氢钙；所述非脆性填充剂选自微晶纤维素；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或硬脂酸；所述粘合剂选自共聚维酮S630、低取代羟丙基纤维素或聚维酮K29\32；所述抗粘剂选自滑石粉、十二烷基硫酸钠或吐温80；所述第一有机溶剂或所述第二有机溶剂独立选自无水乙醇或异丙醇；所述防潮包衣材料选自欧巴代AMB、欧巴代Ⅰ或欧巴代Ⅱ。
8.根据权利要求1至7任一项所述的维格列汀片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：取维格列汀与所述第一有机溶剂混合，再与所述粘合剂、所述抗粘剂混合，制得上药包衣层混悬液；
步骤2：取所述防潮包衣材料与所述第二有机溶剂混合，制得防潮包衣层混悬液；
步骤3：取所述空白片预热，将所述上药包衣层混悬液喷雾与所述空白片表面，干燥；
步骤4：将所述防潮包衣层混悬液喷雾于步骤3制得的含药片芯表面，干燥，冷却。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤1中维格列汀与所述第一有机溶剂混合得到的混悬液中维格列汀的质量百分比浓度为20％。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述防潮包衣材料与所述第二有机溶剂混合得到的混悬液中防潮包衣材料的质量百分比浓度为15％。
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