CN114469944B - 一种米格列醇制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种米格列醇制剂及其制备方法。本发明所述的制剂包含米格列醇、氨基酸、药学上可以接受的辅料。通过在配方中加入氨基酸，尤其是右旋氨基酸的种类、控制氨基酸与米格列醇的比例，能够降低制剂中有关物质含量，同时通过优选pH调节剂的种类和pH范围，也明显提高了制剂的稳定性和用药安全性。另外本发明通过优选缓释材料等辅料，使得米格列醇缓释制剂的累积释放时间可达到9小时以上。

Description

一种米格列醇制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种米格列醇制剂及其制备方法。

背景技术

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。目前尚无根治糖尿病的方法，但通过多种治疗手段可以控制好糖尿病。主要包括5个方面：糖尿病患者的教育，自我监测血糖，饮食治疗，运动治疗和药物治疗。

其中，作为第二代糖苷酶抑制药——米格列醇，结构与葡萄糖相似，是一种小分子化合物，在食物的消化过程中，α-葡萄糖苷酶(包括麦芽糖酶、异麦芽糖酶、蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶等)可以将食物中的多糖及低聚糖水解为单糖(包括葡萄糖)。α-糖苷酶抑制药可延缓葡萄糖的生成及吸收，从而缓解糖尿病患者餐后高血糖及其后血糖的急剧变化。米格列醇主要适用于非胰岛素依赖型糖尿病人，当单纯饮食治疗不能控制血糖时，米格列醇用作一线治疗药。

目前，米格列醇临床上使用的主要为普通片剂，国内外对米格列醇的研究和报道涉及薄膜包衣片和口腔崩解片研究。米格列醇结构类似单糖，自身引湿性较为严重，使用普通配方制备成的片剂由于引湿性强，需要严格的保藏要求。中国专利CN101574323A公开了一种米格列醇微囊片剂，虽然避免了制剂引湿性，但米格列醇制剂是同食物同时服用，溶出度应该在10分钟内达到80％以上才能充分发挥药效，而该微囊制剂在5分钟不到40％，10分钟溶出度不到60％，显然会影响其在小肠内发挥作用。

中国专利CN102600149A公开了一种治疗糖尿病的药物组合物，所述药物组合物中米格列醇为50重量份，微晶纤维素25-35重量份，预胶化淀粉或磷酸氢钙25-35重量份，淀粉10-15重量份，加入或不加入润滑剂1-2重量份，其使用3种组合原料为填充剂，虽然达到崩解、黏合、溶出等效果，使米格列醇制剂溶出在10分钟时溶出度大于80％，但是其稳定性不够高，在高温高湿环境下有关物质含量会增加。

中国专利CN112220768A公开了一种米格列醇片剂的制备方法，其片剂包括米格列醇50份、填充剂15-50份、助崩剂5-50份、润滑剂0.5-2.5份。通过控制工艺参数，使有效成分20min溶出度均≥80％，但是仍然未对有关物质含量进行检测，存在安全隐患。

发明内容

克服现有技术的不足，本发明提供了一种米格列醇制剂，通过pH调节剂的、氨基酸的加入，提高了制剂的稳定性。

具体而言，本发明的技术方案如下：

本发明的第一个目的在于提供一种米格列醇制剂，包含米格列醇、氨基酸、药学上可以接受的辅料。

进一步的，所述辅料包括填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂、缓释材料、pH调节剂中的一种或多种。

进一步的，所述填充剂选自糊精、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、碳酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙中的一种或多种。

所述粘合剂选自淀粉、糖浆、聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙二醇、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠中的一种活多种。

所述崩解剂选自干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种。

所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或多种；所述润湿剂为水或/和乙醇。

所述缓释材料选自羟丙甲纤维素、海藻酸钠、壳聚糖、聚氧乙烯、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、聚丙烯中的一种或多种。

尤其的，所述氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、天门冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、硒半胱氨酸、吡咯赖氨酸中的一种或多种。

优选的，氨基酸为甘氨酸、谷氨酸、精氨酸中的一种或多种。

进一步的，所述制剂中米格列醇的含量为每片25-100mg。

特别的，所述氨基酸和米格列醇的重量比为：25-100:1-5。

另外，所述pH调节剂的pH为6.0-7.5。

进一步的，所述制剂可以是普通制剂。

进一步的，所述制剂可以是缓释制剂。

本发明的第二个目的在于提供一种制备上述米格列醇制剂的方法，包括以下步骤：

(1)将米格列醇与部分氨基酸粉碎、过筛、混合；

(2)根据制剂类型，加入剩余辅料，粉碎、过筛、混合，制备制剂。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

(1)通过在配方中加入氨基酸，尤其是优选氨基酸的种类、控制氨基酸与米格列醇的比例，明显提高米格列醇制剂的稳定性，降低有关物质含量。

(2)通过优选pH调节剂的种类和pH范围，降低了有关物质含量，提高了制剂的稳定性和用药安全性。

(3)本发明通过优选缓释材料等辅料，使得米格列醇缓释制剂的累积释放时间可延长至9小时以上。

(4)通过优化制备工艺，将米格列醇先与一部分氨基酸混合，再混入其他辅料，可以提高制剂质量。

附图说明

图1pH缓冲溶液对制剂稳定性的影响

图2不同缓冲溶液对制剂稳定性的影响

图3氨基酸对制剂稳定性的影响

图4不同种类氨基酸对制剂稳定性的影响

图5不同种类氨基酸对制剂稳定性的影响

图6米格列醇与氨基酸的比例对制剂稳定性的影响

图7多种氨基酸对制剂稳定性的影响

图8实施例9-10米格列醇缓释片在人工模拟肠液中的累计释放量进行累积释放度

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。

实施例1米格列醇片(1000片)

制备方法：

(1)将米格列醇与1/2重量份的甘氨酸粉碎、过筛、混合；

(2)向步骤(1)中加入剩余辅料，粉碎、过筛、混合，压片，即得。

实施例2米格列醇片(1000片)

制备方法：

(1)将米格列醇与1/2重量份的甘氨酸粉碎、过筛、混合；

(2)向步骤(1)中加入剩余辅料，粉碎、过筛、混合，压片，即得。

实施例3米格列醇片(1000片)

制备方法：

(1)将米格列醇与1/2重量份的甘氨酸粉碎、过筛、混合；

(2)向步骤(1)中加入剩余辅料，粉碎、过筛、混合，压片，即得。

实施例4米格列醇片(1000片)

制备方法：

(1)将米格列醇与2/3重量份的甘氨酸粉碎、过筛、混合；

(2)向步骤(1)中加入剩余辅料，粉碎、过筛、混合，压片，即得。

实施例5米格列醇片(1000片)

制备方法：

(1)将米格列醇与1/3重量份的谷氨酸粉碎、过筛、混合；

(2)向步骤(1)中加入剩余辅料，粉碎、过筛、混合，压片，即得。

实施例6米格列醇片(1000片)

制备方法：

(1)将米格列醇与3/4重量份的精氨酸粉碎、过筛、混合；

(2)向步骤(1)中加入剩余辅料，粉碎、过筛、混合，压片，即得。

实施例8米格列醇片(1000片)

制备方法：

(1)将米格列醇与1/3重量份的精氨酸和甘氨酸粉碎、过筛、混合；

(2)向步骤(1)中加入剩余辅料，粉碎、过筛、混合，压片，即得。

实施例9米格列醇缓释片(1000片)

制备方法：

(1)将米格列醇与1/2重量份的甘氨酸粉碎、过筛、混合；

(2)向步骤(1)中加入剩余辅料，粉碎、过筛、混合，压片，即得。

实施例10米格列醇缓释片(1000片)

制备方法：

(1)将米格列醇与2/3重量份的甘氨酸和谷氨酸粉碎、过筛、混合；

(2)向步骤(1)中加入剩余辅料，粉碎、过筛、混合，压片，即得。

对比实施例1米格列醇片(1000片)

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制备方法：

将米格列醇与配方中的辅料粉碎、过筛、混合，压片，即得。

验证实施例

一、单因素实验探究

1.pH缓冲溶液对制剂稳定性的影响(加速试验)

制备9批普通制剂，pH缓冲剂的pH分别为5.0、5.5、6.0、6.2、6.5、6.8、7.0、7.5、8.0，pH缓冲剂用量相同，其他辅料、辅料用量、制备方法相同，做单因素实验，验证pH缓冲溶液对制剂稳定性的影响(图1)。加速试验条件：温度40±2℃，相对湿度75％±5％。

2.不同缓冲溶液对制剂稳定性的影响(加速试验)

制备5批普通制剂，pH缓冲剂均为6.8，分别为磷酸盐缓冲溶液、柠檬酸缓冲溶液、碳酸缓冲溶液、醋酸缓冲溶液、硼酸缓冲溶液，其他辅料、辅料用量、制备方法相同，做单因素实验，验证相同pH值的不同缓冲溶液对制剂稳定性的影响(图2)。加速试验条件：温度40±2℃，相对湿度75％±5％。

3.氨基酸对制剂稳定性的影响(加速试验)

制备2批普通制剂，分别为加氨基酸和不加氨基酸，加氨基酸的制剂选用丙氨酸，米格列醇与丙氨酸的重量比为25:1。其他辅料、辅料用量、制备方法相同，做单因素实验，验证氨基酸对制剂稳定性的影响(图3)。加速试验条件：温度40±2℃，相对湿度75％±5％。

4.不同种类氨基酸对制剂稳定性的影响(加速试验)

制备11批普通制剂，分别加甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸，米格列醇与氨基酸的重量比为25:2。其他辅料、辅料用量、制备方法相同，做单因素实验，验证不同氨基酸对制剂稳定性的影响(图4、图5)。加速试验条件：温度40±2℃，相对湿度75％±5％。

5.米格列醇与氨基酸的比例对制剂稳定性的影响(加速试验)

制备8批普通制剂，加入甘氨酸，米格列醇与甘氨酸的重量比为25:0.5、25:1、25:5、25:8、100:0.5、100:1、100:5、100:10。其他辅料、辅料用量、制备方法相同，做单因素实验，验证米格列醇与氨基酸的比例对制剂稳定性的影响(图6)。加速试验条件：温度40±2℃，相对湿度75％±5％。

6.多种氨基酸对制剂稳定性的影响(加速试验)

制备5批普通制剂，加入氨基酸，标记为1-5组，1组：甘氨酸+谷氨酸，2组：甘氨酸+精氨酸，3组：谷氨酸+精氨酸，4组：甘氨酸+谷氨酸+精氨酸，5组：丝氨酸+组氨酸。氨基酸的加入总量相同，各组中氨基酸按等比例添加，其他辅料、辅料用量、制备方法相同，做单因素实验，验证米格列醇与氨基酸的比例对制剂稳定性的影响(图7)。加速试验条件：温度40±2℃，相对湿度75％±5％。

二、米格列醇片质量控制

对实施例1-10制剂、对比实施例1，进行质量评价，包括硬度、脆碎度、含量、溶出度。具体见表1-2。对实施例9-10米格列醇缓释片在人工模拟肠液中的累计释放量进行累积释放度的测定，累积释放时间可达到9小时以上，见图8。

表1实施例1-8普通制剂基本参数

	硬度/N	脆碎度/％	含量/％	溶出度/％
					实施例1	67.8	0.03	97.5	94.3
实施例2	70.2	0.05	96.8	93.8
					实施例3	72.4	0.02	98.0	96.7
实施例4	66..3	0.04	96.7	94.5
					实施例5	68.6	0.03	97.6	95.5
实施例6	62.3	0.04	97.2	95.1
					实施例7	60.8	0.06	96.5	95.6
实施例8	67.5	0.04	97.3	96.1
					对比实施例1	57.4	0.19	93.2	93.5

表2实施例8-9缓释片剂基本参数

	硬度/N	脆碎度/％	含量/％
				实施例9	65.8	0.04	96.7
实施例10	67.4	0.03	97.0

Claims (9)

1.一种米格列醇制剂，其特征在于，包含米格列醇、氨基酸、药学上可以接受的辅料；所述氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种或多种；所述氨基酸和米格列醇的重量比为25-100：1-5。

2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述辅料包括填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂、缓释材料、pH调节剂中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述氨基酸为甘氨酸、谷氨酸、精氨酸中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂中米格列醇的含量为每片25-100mg。

5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述填充剂选自糊精、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、碳酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙中的一种或多种；所述粘合剂选自淀粉、糖浆、聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙二醇、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠中的一种或多种；所述崩解剂选自干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或多种；所述润湿剂为水或/和乙醇；所述缓释材料选自羟丙甲纤维素、海藻酸钠、壳聚糖、聚氧乙烯、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、聚丙烯中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述pH调节剂的pH范围为6.0-7.5。

7.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂为普通制剂。

8.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂为缓释制剂。

9.一种制备权利要求1-8所述制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将米格列醇与部分氨基酸粉碎、过筛、混合；

（2）根据制剂类型，加入剩余辅料，粉碎、过筛、混合，制备制剂。

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