CN112641744B - 一种交沙霉素薄膜衣片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种交沙霉素薄膜衣片及其制备方法，涉及药物制备技术领域。一种交沙霉素薄膜衣片，包括药物片芯和包覆在药物片芯表面的薄膜包衣；药物片芯包括：由交沙霉素、崩解剂和表面活性剂制成的颗粒，由填充剂和高分子粘合剂制成的颗粒；以及助流剂、润滑剂；所述交沙霉素薄膜衣片中各组分的重量百分比为：交沙霉素：40‑50％，崩解剂2～10％，填充剂25～35％，高分子粘合剂2～10％，表面活性剂0.5～2％，助流剂2～5％，润滑剂0.5～2％，薄膜包衣剂2～5％。本发明制备的交沙霉素薄膜衣片不仅与参比制剂的体外溶出曲线一致，确保临床疗效的一致性，而且能够解决传统的糖包衣片剂带来的各种负面影响。

Description

一种交沙霉素薄膜衣片及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其是涉及一种交沙霉素薄膜衣片及其制备方法。
背景技术
交沙霉素是链霉菌(Streptomyces narbonensis var.Josamyceticus)产生的一种大环内酯类抗生素，其主组分为(4R,5S,6S,7R,9R,10R,11E,13E,16R)-4-(乙酰氧基)-5-甲氧基-6-[[3,6-二脱氧-4-O-[2,6-二脱氧-3-C-甲基-4-O-(3-甲基丁酰基)-α-L-核-己吡喃糖基]-3-(二甲氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]-10-羟基-9,16-二甲基-2-氧代氧杂环十六烷-11,13-二烯-7-乙醛的立体异构体。
Figure BDA0002869770200000011
交沙霉素为白色或微黄白色结晶性粉末，极易溶于乙醇、乙醚、氯仿中，极微溶于水、石油醚中。分子式为C42H69NO15，分子量为828。交沙霉素抗菌谱较广，临床应用已涉及内科、皮肤科、妇科、泌尿科以及口腔科等多个领域，主要用于敏感菌引起的呼吸系统、耳鼻咽喉及皮肤、胆道等部位的感染。交沙霉素主要是与细菌50S核糖体亚基结合，通过阻断转肽作用和mRNA移位而抑制细菌蛋白质的合成，从而起抗菌作用。交沙霉素的抗菌谱与红霉素相仿，但对诱导型耐药菌株仍具有抗菌活性；脑膜炎双球菌、百日咳杆菌对交沙霉素敏感；交沙霉素对脑膜炎球菌、百日咳杆菌、消化球菌、消化链球菌、丙酸杆菌、真杆菌等具有良好抗菌作用；胞内病原体如支原体属、衣原体属、军团菌亦对交沙霉素敏感。
交沙霉素一般作为口服用药，国内交沙霉素片生产中的包衣技术，大多沿用传统落后的糖浆包衣工艺，把以滑石粉、蔗糖、明胶、石蜡为主的多种与药物治疗无关的辅料，附加在药物片芯的表层，使糖衣片有效药物片芯额外增重达到50-100％。长期服用这样的片剂会对人体造成极大危害、尤其是糖尿病患者。同时，糖浆包衣生产过程中也难以避免粉尘飞扬、污染环境，并且化糖、化胶、添加色素、晾片、物料存放均需占用较大的车间空间。且生产工艺复杂，操作过程中大多依赖操作者凭经验、手感控制包衣质量，与药品生产质量管理规范(GMP)大相径庭。由于糖浆包衣过程中的不可控因素较多，很多糖衣片剂生产企业在糖衣片生产和存放过程中，还经常性的容易出现包衣均匀性差、裂片、花斑、霉点、崩解超时、含量下降、吸湿性强、不易保存、生产时间长等诸多缺陷。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种薄膜包衣片及其制备方法。本发明制备的交沙霉素薄膜衣片不仅与参比制剂的体外溶出曲线一致，确保临床疗效的一致性，而且能够解决传统的糖包衣片剂带来的各种负面影响。
本发明提供的技术方案如下：
一种交沙霉素薄膜衣片，包括药物片芯和包覆在药物片芯表面的薄膜包衣；
所述药物片芯包括：交沙霉素、崩解剂和表面活性剂制成的颗粒，填充剂和高分子粘合剂制成的颗粒，助流剂，润滑剂；
所述交沙霉素薄膜衣片中各组分的重量百分比为：交沙霉素：40-50％，崩解剂2～10％，填充剂25～35％，高分子粘合剂2～10％，表面活性剂0.5～2％，助理助流剂2～5％，润滑剂0.5～2％，薄膜包衣剂2～5％。
所述的交沙霉素片为片剂，外部有薄膜包衣层。
在一个优选实施方案中，所述交沙霉素薄膜衣片中交沙霉素的重量百分比包括但不限于40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，47％，48％，49％，50％，优选45％。
在一个实施方案中，所述薄膜包衣剂选自缓释型或肠溶型包衣剂，优选胃溶型薄膜包衣预混剂。
在一个实施方案中，所述崩解剂选自羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素或交联羧甲纤维素钠；优选羧甲纤维素钙；
在一个实施方案中，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖或淀粉；优选微晶纤维素；
在一个实施方案中，所述高分子粘合剂选自羟丙纤维素、共聚维酮、聚维酮K29/30或聚维酮K90；优选羟丙纤维素。
在一个实施方案中，所述表面活性剂选自泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠或吐温-80。
在一个实施方案中，所述助流剂选自滑石粉或氢化植物油；优选胶态二氧化硅。
在一个实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸或聚乙二醇，优选硬脂酸镁。
在一个实施方案中，所述薄膜衣片还包括成膜材料、缓释材料、遮光剂、增塑剂以及增色剂中的一种或多种；
优选地，包括乙基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、色素中的一种或多种。
包衣增重为片芯重量的2％-5％，优选3％-5％。薄膜包衣片增重比例较小，节省物料。
一种制备交沙霉素薄膜衣片的方法，所述方法包括：
(a)制备速释颗粒：将原料药交沙霉素与崩解剂粉碎过筛后，加入表面活性剂溶液进行制粒；
(b)制备控释颗粒：将填充剂与高分子粘合剂加水制粒；
(c)将步骤(a)-(b)的颗粒与助流剂和润滑剂共混得到中间颗粒经压片得到片芯；
(d)将片芯进行薄膜包衣。
本发明将原料药配合崩解剂先进行制粒，形成速释颗粒；将填充剂与高分子粘合剂另外进行制粒，形成控释颗粒，合并压片后最终使成品的体外溶出释放与糖包衣产品一致。
在一个实施方案中，步骤(a)和/或(b)中的制粒为湿法制粒；优选在高速湿法制粒机中进行制粒。
在一个实施方案中，在制粒后，还包括对湿颗粒进行干燥的步骤；将颗粒水分干燥至5％以下；
优选地，所述干燥的温度为60-80℃，优选70℃。
在一个实施方案中，所述方法还包括将干燥后的颗粒经筛网进行整粒的步骤，优选用16目筛网进行整粒。
在一个实施方案中，步骤(d)的薄膜包衣为将片芯放入高效包衣机中进行薄膜包衣；薄膜包衣剂选自缓释型或肠溶型包衣剂，优选胃溶型薄膜包衣预混剂。
在一个实施方案中，交沙霉素薄膜衣片的制备方法包括：
(1)前处理：将交沙霉素原料药、崩解剂混合粉碎后过60目筛网，将表面活性剂加入适量水中搅拌均匀备用；
(2)制粒1：将交沙霉素原料药和崩解剂混合物放入高速湿法制粒机中，加入表面活性剂水溶液进行制粒；
(3)制粒2：将处方中的填充剂、高分子粘合剂放入高速湿法制粒机中，加入水进行制粒；
(4)干燥：将上述两种湿颗粒进行干燥，设定干燥温度70℃，将颗粒水分干燥至5％以下；
(5)整粒：将干燥后颗粒经16目筛网进行整粒，得干颗粒；
(6)总混：将干颗粒与助流剂和润滑剂进行总混，得到中间体颗粒；
(7)压片：将中间体颗粒进行压片，得到片芯；
(8)包衣：将片芯放入高效包衣机中进行薄膜包衣，得包衣片。
与糖衣片相比，薄膜包衣片具有更大的优势，然而由于糖衣片与薄膜包衣片在体内外溶出释放存在显著差异，因此需要在薄膜包衣的组分和制备方法上进行研究和优化，以使得薄膜包衣片的体外溶出曲线与参比制剂的体外溶出曲线接近一致。
此外，糖衣层与薄膜衣层在成分和厚度上均有显著性差异，最终导致了药物释放产生显著差异。因此不能简单将包衣层从糖衣直接换为薄膜衣，这样的体外溶出差异在产品疗效上是不一致的。发明人经过大量实验，通过薄膜衣辅料的选择和用量搭配结合二次制粒工艺，使得本发明的体外溶出稳定，产品疗效一致。
交沙霉素在酸性条件极不稳定，10分钟的降解率约为30％，因此根据产品的药代动力学特征，药片在胃中崩解时间长，更有利于避免有效成分过快的被降解。本发明交沙霉素薄膜包衣片在胃中崩解时间为15-25分钟。
有益效果：
本发明制备的交沙霉素薄膜包衣片药物稳定，溶出性好，释放平稳，避免了糖浆包衣容易产生裂片、花斑、霉点等缺陷，大大提高了药物的生物利用度和药物保存的有效期。
本申请制备的交沙霉素薄膜包衣片体积小，片型光滑，吞咽容易，提高患者的用药顺应性。且该薄膜包衣片含糖量极低，对糖尿病患者和忌糖患者也都没有服用限制。
本发明提供的制备方法简单、生产周期短(薄膜包衣时间仅为2～5小时)、适合产业化大生产。薄膜包衣过程一直处于负压状态下，不易产尘，不污染环境。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1-3制备的交沙霉素薄膜包衣片pH4.5醋酸盐缓冲液溶出曲线；
图2为本发明对比例1-3制备的交沙霉素薄膜包衣片pH4.5醋酸盐缓冲液溶出曲线。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1(自制品4)
提供了一种交沙霉素薄膜包衣片的处方以及制备方法：
表1
组分名称 处方量(重量％)
交沙霉素 45％
微晶纤维素 30％
羧甲纤维素钙 8％
羟丙纤维素 5％
吐温-80 1％
胶态二氧化硅 5％
硬脂酸镁 1％
胃溶型薄膜包衣预混剂 5％
总计 100％
制备方法：
(1)前处理：将交沙霉素原料药、羧甲纤维素钙混合粉碎后过60目筛网，将吐温-80加入适量水中搅拌均匀备用；
(2)制粒1：将交沙霉素原料药和羧甲纤维素钙混合物放入高速湿法制粒机中，加入吐温80水溶液进行制粒；
(3)制粒2：将处方中的微晶纤维素、羟丙纤维素放入高速湿法制粒机中，加入水进行制粒；
(4)干燥：将上述两种湿颗粒进行干燥，设定干燥温度70℃，将颗粒水分干燥至5％以下；
(5)整粒：将干燥后颗粒经16目筛网进行整粒，得干颗粒；
(6)总混：将干颗粒与胶态二氧化硅和硬脂酸镁进行总混，得到中间体颗粒；
(7)压片：将中间体颗粒进行压片，得到片芯；
(8)包衣：将片芯放入高效包衣机中进行薄膜包衣，包衣增重2～8％，得包衣片。制备得到的包衣片剂，每片重量约为444mg。
实施例2(自制品5)
一种交沙霉素薄膜包衣片的处方以及制备方法：
表2
组分名称 处方量
交沙霉素 45％
微晶纤维素 33％
交联羧甲纤维素钠 5％
羟丙纤维素 5％
吐温-80 1％
胶态二氧化硅 5％
硬脂酸镁 1％
胃溶型薄膜包衣预混剂 5％
总计 100％
制备方法：
(1)前处理：将交沙霉素原料药、交联羧甲纤维素钠混合粉碎后过60目筛网，将吐温-80加入适量水中搅拌均匀备用；
(2)制粒1：将交沙霉素原料药和交联羧甲纤维素钠混合物放入高速湿法制粒机中，加入吐温80水溶液进行制粒；
(3)制粒2：将处方中的微晶纤维素、羟丙纤维素放入高速湿法制粒机中，加入水进行制粒；
(4)干燥：将上述两种湿颗粒进行干燥，设定干燥温度70℃，将颗粒水分干燥至5％以下；
(5)整粒：将干燥后颗粒经16目筛网进行整粒，得干颗粒；
(6)总混：将干颗粒与胶态二氧化硅和硬脂酸镁进行总混，得到中间体颗粒；
(7)压片：将中间体颗粒进行压片，得到片芯；
(8)包衣：将片芯放入高效包衣机中进行薄膜包衣，包衣增重2～8％，得包衣片。
实施例3(自制品6)
一种交沙霉素薄膜包衣片的处方以及制备方法：
表3
组分名称 处方量
交沙霉素 45％
微晶纤维素 30％
羧甲纤维素钙 8％
聚维酮K29/30 5％
吐温-80 1％
胶态二氧化硅 5％
硬脂酸镁 1％
胃溶型薄膜包衣预混剂 5％
总计 100％
制备方法：
(1)前处理：将交沙霉素原料药、羧甲纤维素钙混合粉碎后过60目筛网，将吐温-80加入适量水中搅拌均匀备用；
(2)制粒1：将交沙霉素原料药和羧甲纤维素钙混合物放入高速湿法制粒机中，加入吐温80水溶液进行制粒；
(3)制粒2：将处方中的微晶纤维素、聚维酮K29/30放入高速湿法制粒机中，加入水进行制粒；
(4)干燥：将上述两种湿颗粒进行干燥，设定干燥温度70℃，将颗粒水分干燥至5％以下；
(5)整粒：将干燥后颗粒经16目筛网进行整粒，得干颗粒；
(6)总混：将干颗粒与胶态二氧化硅和硬脂酸镁进行总混，得到中间体颗粒；
(7)压片：将中间体颗粒进行压片，得到片芯；
(8)包衣：将片芯放入高效包衣机中进行薄膜包衣，包衣增重2～8％，得包衣片。
对比例1(自制品1)
一种交沙霉素薄膜包衣片的处方以及制备方法：
表4
组分名称 处方量
交沙霉素 45％
微晶纤维素 35％
羧甲纤维素钙 8％
吐温-80 1％
胶态二氧化硅 5％
硬脂酸镁 1％
胃溶型薄膜包衣预混剂 5％
总计 100％
制备方法：
(1)前处理：将交沙霉素原料药、羧甲纤维素钙混合粉碎后过60目筛网，将吐温-80加入适量水中搅拌均匀备用；
(2)制粒：将交沙霉素原料药、羧甲纤维素钙、微晶纤维素混合物放入高速湿法制粒机中，加入吐温80水溶液进行制粒；
(3)干燥：将上述两种湿颗粒进行干燥，设定干燥温度70℃，将颗粒水分干燥至5％以下；
(4)整粒：将干燥后颗粒经16目筛网进行整粒，得干颗粒；
(5)总混：将干颗粒与胶态二氧化硅和硬脂酸镁进行总混，得到中间体颗粒；
(6)压片：将中间体颗粒进行压片，得到片芯；
(7)包衣：将片芯放入高效包衣机中进行薄膜包衣，包衣增重2～8％，得包衣片。
对比例2(自制品2)
一种交沙霉素薄膜包衣片的处方以及制备方法：
表5
Figure BDA0002869770200000101
Figure BDA0002869770200000111
(1)前处理：将交沙霉素原料药、羧甲纤维素钙混合粉碎后过60目筛网，将吐温-80加入适量水中搅拌均匀备用；
(2)制粒：将交沙霉素原料药、羧甲纤维素钙、微晶纤维素混合物放入高速湿法制粒机中，加入吐温80水溶液进行制粒；
(3)干燥：将上述两种湿颗粒进行干燥，设定干燥温度70℃，将颗粒水分干燥至5％以下；
(4)整粒：将干燥后颗粒经16目筛网进行整粒，得干颗粒；
(5)总混：将干颗粒与胶态二氧化硅和硬脂酸镁进行总混，得到中间体颗粒；
(6)压片：将中间体颗粒进行压片，得到片芯；
(7)包衣：将片芯放入高效包衣机中进行薄膜包衣，包衣增重2～8％，得包衣片。
对比例3(自制品3)
一种交沙霉素薄膜包衣片的处方以及制备方法：
表6
组分名称 处方量
交沙霉素 60％
微晶纤维素 15％
羧甲纤维素钙 8％
羟丙纤维素 5％
吐温-80 1％
胶态二氧化硅 5％
硬脂酸镁 1％
胃溶型薄膜包衣预混剂 5％
总计 100％
(1)前处理：将交沙霉素原料药、羧甲纤维素钙混合粉碎后过60目筛网，将吐温-80加入适量水中搅拌均匀备用；
(2)制粒：将交沙霉素原料药、羧甲纤维素钙、微晶纤维素混合物放入高速湿法制粒机中，加入羟丙纤维素-吐温80水溶液进行制粒。
(3)干燥：将上述两种湿颗粒进行干燥，设定干燥温度70℃，将颗粒水分干燥至5％以下；
(4)整粒：将干燥后颗粒经16目筛网进行整粒，得干颗粒；
(5)总混：将干颗粒与胶态二氧化硅和硬脂酸镁进行总混，得到中间体颗粒；
(6)压片：将中间体颗粒进行压片，得到片芯；
(7)包衣：将片芯放入高效包衣机中进行薄膜包衣，包衣增重2～8％，得包衣片。
效果例1(溶出特性)
将实施例1-3以及对比例1-3制备的交沙霉素薄膜包衣片的性能进行检测。
按2015年版《中国药典》通则0931溶出度与释放度测定法通则第二法检测不同时间点取样样品的溶出度。
1.pH4.5醋酸盐缓冲液溶出曲线(实施例1-3的交沙霉素薄膜包衣片)
Figure BDA0002869770200000121
Figure BDA0002869770200000131
溶出曲线见图1。
参比制剂(参比制剂1801M11批)说明：1970年交沙霉素片即在日本首次上市，原研厂商为日本山之内制药株式会社(现已更名为安斯泰来制药集团Astellas Pharma Inc.)，剂型为糖包衣片剂。本品的参比制剂选择用安斯泰来制药集团生产的交沙霉素片作为产品一致性评价的对照药。
由此可见，本发明制备得到的薄膜包衣交沙霉素片不仅与参比制剂的体外溶出曲线一致，确保临床疗效的一致性，而且能够解决糖包衣带来的各种负面影响。
Figure BDA0002869770200000132
Figure BDA0002869770200000133
Figure BDA0002869770200000141
Figure BDA0002869770200000142
Figure BDA0002869770200000143
通过对比三种薄膜包衣材料的产品在pH4.5醋酸盐缓冲液的溶出曲线，采用薄膜包衣的自制品4、5、6在片间差异(RSD)均比采用糖包衣的参比制剂要小，证明采用薄膜包衣的产品的相对差异要小于糖包衣产品。
2.pH4.5醋酸盐缓冲液溶出曲线(对比例1-3的交沙霉素薄膜包衣片)
比较对比例1～3(自制品1～3)与参比制剂在pH4.5的溶出曲线，采用常规一次制粒工艺的自制品1～3，在产品前15分钟逐步溶出，溶出现象与参比制剂有显著性差异，因此会增加产品在胃中的降解，影响产品疗效。
溶出曲线见图2。
效果例2(稳定性结果)
1.引湿性
将30g产品分别放置在两种高湿(RH75±5％、90±5％)环境下24h，考察产品的性状以及水分增长情况。
Figure BDA0002869770200000151
综上结果，采用糖包衣技术的参比制剂，在两种高湿环境中均显现比薄膜包衣更强的引湿性，特别在高湿90％RH环境下长时间放置，导致表面融化的现象，因此，采用薄膜包衣的产品在高湿环境中比糖包衣产品更具有良好的抗吸湿能力。
2.稳定性结果：
Figure BDA0002869770200000152
Figure BDA0002869770200000161
综上结果表明，自制品4与参比制剂1801M11批在40℃/75％RH加速稳定性条件下放置6个月，产品质量能满足质量标准要求，且与参比制剂无显著区别，表明该产品质量稳定、可靠。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (15)

1.一种交沙霉素薄膜衣片，其特征在于，包括药物片芯和包覆在药物片芯表面的薄膜包衣；
所述药物片芯包括：由交沙霉素、崩解剂和表面活性剂制成的颗粒，由填充剂和高分子粘合剂制成的颗粒；以及助流剂、润滑剂；
所述交沙霉素薄膜衣片中各组分的重量百分比为：交沙霉素：40-50％，崩解剂2～10％，填充剂25～35％，高分子粘合剂2～10％，表面活性剂0.5～2％，助流剂2～5％，润滑剂0.5～2％，薄膜包衣剂2～5％；
所述薄膜包衣剂为胃溶型薄膜包衣预混剂；所述崩解剂选自羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠；所述填充剂为微晶纤维素；所述高分子粘合剂选自羟丙纤维素、聚维酮K29/30；所述的交沙霉素薄膜衣片的制备方法包括：
(a)制备速释颗粒：将原料药交沙霉素与崩解剂粉碎过筛后，加入表面活性剂溶液进行制粒；
(b)制备控释颗粒：将填充剂与高分子粘合剂加水制粒；
(c)将步骤(a)-(b)的颗粒与助流剂和润滑剂共混得到中间颗粒经压片得到片芯；
(d)将片芯进行薄膜包衣。
2.根据权利要求1所述的交沙霉素薄膜衣片，其特征在于，所述表面活性剂选自泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠或吐温-80；所述助流剂选自滑石粉或氢化植物油；所述润滑剂选自硬脂酸或聚乙二醇。
3.根据权利要求1所述的交沙霉素薄膜衣片，其特征在于，所述助流剂选自胶态二氧化硅。
4.根据权利要求1所述的交沙霉素薄膜衣片，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁。
5.根据权利要求1所述的交沙霉素薄膜衣片，其特征在于，所述薄膜衣片还包括成膜材料、缓释材料、遮光剂、增塑剂以及增色剂中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的交沙霉素薄膜衣片，其特征在于，所述薄膜衣片包括乙基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、色素中的一种或多种。
7.一种制备权利要求1-6任一项所述的交沙霉素薄膜衣片的方法，其特征在于，所述方法包括：
(a)制备速释颗粒：将原料药交沙霉素与崩解剂粉碎过筛后，加入表面活性剂溶液进行制粒；
(b)制备控释颗粒：将填充剂与高分子粘合剂加水制粒；
(c)将步骤(a)-(b)的颗粒与助流剂和润滑剂共混得到中间颗粒经压片得到片芯；
(d)将片芯进行薄膜包衣。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(a)和/或(b)中的制粒为湿法制粒。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(a)和/或(b)中的制粒为在高速湿法制粒机中进行制粒。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在制粒后，还包括对湿颗粒进行干燥的步骤；将颗粒水分干燥至5％以下。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述干燥的温度为60-80℃。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述干燥的温度为70℃。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的方法，其特征在于，还包括将干燥后的颗粒经筛网进行整粒的步骤。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，用16目筛网进行整粒。
15.根据权利要求7-12任一项所述的方法，其特征在于，步骤(d)的薄膜包衣为将片芯放入高效包衣机中进行薄膜包衣；薄膜包衣剂为胃溶型薄膜包衣预混剂。
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