SK282427B6

SK282427B6 - Pevná farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním

Info

Publication number: SK282427B6
Application number: SK1612-99A
Authority: SK
Inventors: Neville W. Broad; Alan F. Carmody; Liam C. Feely; Brian C. Withers
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-06-11
Filing date: 1997-06-11
Publication date: 2002-01-07
Also published as: WO1998056357A1; NO996161L; SI20108B; SI20108A; NO310095B1; SK161299A3; NO996161D0

Abstract

Orálna, pevná, farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním pre režim zníženého denného dávkovania obsahuje aspoň jedno slabo rozpustné bázické liečivo, vo vode rozpustnú alginátovú soľ, komplexnú soľ alginovej kyseliny, pričom hmotnostný pomer rozpustnej alginátovej soli ku komplexnej soli kyseliny alginovej je 16 : 1 až 1 : 1, a organickú karboxylovú kyselinu na uľahčenie rozpúšťania bázického liečiva, pričom molárny pomer organickej kyseliny k bázickému liečivu je 0,2 : 1 až 5 : 1.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka orálnej dávkovacej formy s riadeným pomalým uvoľňovaním pre aspoň jedno slabo rozpustné bázické liečivo užitočnej na redukciu denného dávkovacieho režimu. Špecifickejšie sa vynález týka formulácie jednorazovej dennej dávky pre klaritromycín.

Doterajší stav techniky

Objav dávkovacích foriem s riadeným uvoľňovaním znamenal prínos pre farmaceutický priemysel. Formulácie s riadeným uvoľňovaním umožnili redukciu dávkovacieho režimu liečiv, obzvlášť tých, ktoré sa podávajú orálne ambulantným pacientom.

Výhodami redukovaného dávkovacieho režimu pre ambulantných pacientov je pohodlnosť a čo je dôležitejšie, lepšia záruka kompliance (spolupráce pacienta). Napríklad redukcia dávkovacieho režimu zo štyrikrát denne na trikrát denne umožňuje pacientovi užívať liek počas bdenia. Redukcia dávkovacieho režimu na dvakrát denne umožňuje pacientovi užiť liek ráno a večer, čo poskytuje väčšie pohodlie, napr. pacient nemusí brať ďalšiu dávku lieku, keď je mimo domu. Samozrejme, že najvýhodnejšou formou uživaniaje dávkovací režim jedenkrát denne. Žiaľ, farmakokinetické vlastnosti (napr. absorpcia, eliminácia a metabolizmus) väčšiny liečiv neumožňujú ich jednoduchú prípravu I vo forme jedinej orálnej dávky pri dosiahnutí riadeného účinného uvoľňovania liečiva počas 24 hodinového obdobia s reprodukovateľnou biologickou dostupnosťou.

Jedným spôsobom na zlepšenie pevných prípravkov s riadeným pomalým uvoľňovaním je vývoj prípravkov obsahujúcich alginátový gél. Typicky, vo vode rozpustný alginát, ako napr. alginát sodný a vápnikové ióny vo forme vápenatej soli zreagujú spolu za zosieťovania alginátu a je) ho konverzie na nerozpustný gél alginátu vápenatého. Pridaním silnej kyseliny do zmesi alginátu sodného a vápenatej soli je vápenatá soľ pomaly ionizovaná za vzniku kal, ciových iónov. Ióny vápnika potom reagujú s rozpustným alginátom vytvárajúc nerozpustný vápenatý alginátový gél. Gelácia pokračuje postupnou ionizáciou vápenatej soli. Pri týchto formuláciách vlastnosti riadeného uvoľňovania alginátového gélu varírujú v závislosti od rôznej molekulovej hmotnosti alginátu, od koncentrácie alginátu, od typu polyvalentného katiónu zosieťovacieho činidla alebo od koncentrácie katiónu.

Udelený Európsky patent 188040-B 1 a jeho analóg U.S. patent 4,842,866, opisuje vylepšenú alginátovú kompozíciu typu gélu, ktorá je pomaly rozpustná v telesných tekutinách, ako napríklad v gastrointestinálnom („GI“) trakte, obsahujúcu terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej terapeuticky účinnej zložky, ktorá sa postupne uvoľňuje počas hydratácie alginátu, charakteristickú tým, že sú v prípravku prítomné vo vode rozpustný alginát, obzvlášť alginát sodný, a komplexná soľ alginovej kyseliny, najmä alginát sodnovápenatý, majúca jeden katión, ktorý samotný poskytuje rozpustnú alginátovú soľ a ďalší katión, ktorý samotný poskytuje nerozpustnú alginátovú soľ. Opis U.S analógu, U.S. 4,842,866, je začlenený formou odkazu v jeho plnom znení.

Použitie technológie vyvinutej v zmienených patentoch jednako však nebolo aplikovateľné na liečivá slabo rozpustné vo vode. Napríklad, uvoľňovanie liečiva v in vitro štúdii z alginátovej formulácie klaritromycínu sa ukázalo ako príliš pomalé. Podobne v prípade erytromycínu, štúdie in vivo na zvieratách ukázali, že reprodukovateľné biologicky dostupné formulácie s riadeným uvoľňovaním neboli možné s použitím alginátov alebo akýchkoľvek iných monolitických hydrogélových tabliet. Došlo sa k uzáveru, že makrolidy, ako erytromycín, v jednoduchej monolitickej hydrogélovej tablete nebudú vytvárať vhodnú liekovú formu s riadeným uvoľňovaním kvôli problémom nestálosti v kyslom prostredí, slabej rozpustnosti liečiva a variability pasáže gastrointestinálnym (GI) traktom.

Orálna formulácia obsahujúca 6-O-metylerytromycín A a kyselinu citrónovú so zlepšenou biologickou dostupnosťou sa uvádza v japonskej patentovej prihláške Japanese Kokai 163823/1985, ako je uvedené v abstrakte WPI Acc.No. 85-247033/40.

Podstata vynálezu

Cieľom predloženého vynálezu je zredukovať denný dávkovací režim slabo rozpustného bázického liečiva s formuláciou s riadeným uvoľňovaním. Predložený vynález rieši problémy pomalého uvoľňovania a potenciálne slabej alebo variabilnej absorpcie slabo rozpustných bázických liečiv spojením organickej kyseliny a liečiva do alginátovej formulácie.

Predložený vynález poskytuje redukované denné dávkovanie slabo rozpustných bázických liečiv aplikovaním alginátovej matrix s inkorporáciou organickej kyseliny. Rozpustnosť bázického liečiva klesá pri jeho postupe distálne smerom k hrubému črevu (pH 8,0), pričom je rozpustné v žalúdku a hornej alebo proximálnej časti tenkého čreva. To pri slabo rozpustnom bázickom liečive bude viesť k nižšej dostupnosti liečiva pre absorpciu v nižšej alebo distáinej časti čreva. Včlenenie organickej kyseliny do formulácie prekonáva tento problém. Bez úmyslu viazať sa nejakou konkrétnou teóriou, uvažuje sa, že formulácia s organickou kyselinou vytvára mikroprostredie s nízkym pH na zvýšenie rozpustnosti liečiva v dávkovej forme počas jeho pasáže GI traktom.

V súlade s tým, predložený vynález zahŕňa pevnú farmaceutickú kompozíciu s riadeným uvoľňovaním uspôsobenú na orálne podávanie obsahujúcu:

terapeuticky účinné množstvo aspoň jedného bázického liečiva, ktoré má rozpustnosť vo vode nižšiu ako 1 diel na 30 dielov vody;

vo vode rozpustnú alginátovú soľ; komplexnú soľ kyseliny alginovej a účinné množstvo organickej karboxylovej kyseliny na uľahčenie rozpúšťania bázického liečiva.

Osobitným aspektom predloženého vynálezu je príprava dávkovacieho režimu pre klaritromycín raz denne, ktorý je v súčasnosti podávaný dvakrát denne ako 250 mg alebo 500 mg tableta v závislosti od typu liečenej bakteriálnej infekcie.

Presné miesto absorpcie klaritromycínu in vivo je nejasné. Akokoľvek, je známe, že klaritromycín je veľmi dobre rozpustný v žalúdku (pH 1,2) a dosť rozpustný v hornej časti tenkého čreva (pH 5,0), kde najpravdepodobnejšie dochádza k absorpcii. Pretože rozpustnosť liečiva klesá v nižších častiach čreva (pH 6 - 8), toto vedie k tomu, že menšie množstvo liečiva je dostupné pre absorpciu. Predložený vynález poskytuje spôsob riešenia tohto problému použitím alginátovej formulácie s organickou kyselinou, obzvlášť, napríklad, s kyselinou citrónovou.

V súlade s tým druhým aspektom predloženého vynálezu je pevná farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním uspôsobená na orálne podávanie v dávkovacom režime jedenkrát denne, zahrnujúca:

asi 500 mg klaritromycínu;

od asi 75 do 400 mg alginátu sodného;

od asi 10 do 400 mg alginátu sodno-vápenatého a asi 128 mg kyseliny citrónovej,

Podrobný opis výhodného uskutočnenia vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť farmaceutickú kompozíciu s riadeným uvoľňovaním, kde slabo rozpustné bázické liečivo môže byť kontinuálne uvoľňované z dávkovacej formy počas prechodu Gl traktom.

Predložený vynález takto poskytuje dávkovací režim v jednorazovej dennej dávke pre aspoň jedno slabo rozpustné liečivo podávaním pevnej farmaceutickej kompozície s riadeným uvoľňovaním uspôsobenej na orálne podanie pacientovi, ktorý ho potrebuje. Preferovaná kompozícia je v tabletovej forme.

Slabo rozpustné alebo málo vo vode rozpustné bázické liečivo je liečivo, ktoré má rozpustnosť menšiu ako 1 diel v 30 dieloch vody. Predložený vynález je tiež aplikovateľný dokonca pre menej rozpustné liečivá, napríklad do rozpustnosti 1 diel v 10 000 dieloch vody.

Podľa príkladu málo rozpustné bázické liečivá môžu zahŕňať antibiotiká ako napríklad sulfametoxazol s rozpustnosťou 1 v 3 400 (dielov vody); tetracyklín, 1 v 2500; metronidazol a cimetidín (antagonista histamínových HZ receptorov na liečbu vredov), oba približne 1 v 100 až 1 v 1000; indapamid (antihypertenzívum/diuretikum), 1 vo viac ako 10 000; atenolol (antihypertenzívum), približne 1 v 30 až 1 v 100; diazepam (trankvilizér), v rozsahu od 1 v 1000 až 1 v 10 000.

Ako výhodné bázické liečivo predložený vynález zahŕňa makrolidy, ktoré sú tiež slabo rozpustné. Príkladmi makrolidov sú erytromycín s rozpustnosťou 1 diel v 1000 dieloch vody; diritromycín, s podobnými vlastnosťami rozpustnosti ako erytromycín, josamycín, midecamycín, kitasamycín, všetky tri veľmi nepatrne rozpustné vo vode, v rozsahu od asi 1 v 1 000 až 1 v 10 000; a tylozín, ktorý sa používa len na veterinárne účely a ktorého rozpustnosť je v rozmedzí od asi 1 v 100 do 1 v 1000. Iné makrolidy, ktoré môžu byť zahrnuté, sú napríklad roxitromycín, rokitamycín, oleandomycín, miocamycín, fluritromycín, rosaramicín, azitromycín a zlúčeniny označené ako ABT-229 alebo ABT-269. Najviac preferovaným makrolidom pre predložený vynález je klaritromycín s rozpustnosťou asi 1 diel v 1000 dieloch vody.

Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu môže zahŕňať iné liečivá v kombinácii so slabo rozpustným bázickým liečivom kdekoľvek známa kombinácia terapie je požadovaná alebo prospešná.

Takto, napríklad pri makrolidoch, erytromycín alebo klaritromycín môžu byť formulované, v kombinácii s prípravkom na štandardnú liečbu gastritídy, vredov alebo gastroezofageálnej refluxnej choroby (GERD), ako napríklad prípravkami obsahujúcimi antiulcerózne a antigastritické medikamenty; napríklad vybranými spomedzi zlúčenín inhibujúcich žalúdočnú sekréciu ako omeprazol, cimetidín, ranitidín, lanzoprazol, pantoprazol, sukralfát, famotidín alebo nizatidín, alebo antacíd ako hydroxid horečnatý, hydroxid hlinitý, uhličitan sodný, hydrouhličitan sodný, simetikon alebo hydroxid horečnatohlinitý, alebo jeho hydrát (ako monohydrát známy ako magaldrát).

Pri ďalšom makrolide, obzvlášť erytromycíne alebo klaritromycíne, farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu môže byť uspôsobená na podanie v kombinácii s prípravkom obsahujúcim soli bizmutu ako subcitrát bizmutu, subsalicylát bizmutu, subkarbonát bizmutu, subnitrát bizmutu a subgalát bizmutu.

Množstvo liečiva alebo liečiv vo farmaceutickej kompozícii môže varírovať od asi 40 do 75 % z celkovej kompozície alebo tablety. Pre klaritromycín môže množstvo výhodne varírovať od 50 % do 75 % hmotnosti celkovej kompozície alebo tablety.

Rýchlosť uvoľňovania formulácie je riadená použitím matrix na báze vo vode rozpustnej alginátovej soli a komplexnej soli algínovej kyseliny.

Zatiaľ čo alginát sodný sa bežne používa pri uskutočňovaní tohto vynálezu, sodíkový katión môže byť nahradený iným katiónom; napr. draslíkom alebo iným alkalickým kovom, horčíkom alebo amóniovým katiónom na získanie rozpustnej alginátovej soli. Teda alginát môže tiež byť napríklad alginát draselný alebo amónny.

Komplexná soľ algínovej kyseliny je sodno-vápenatá komplexná soľ algínovej kyseliny, v ktorej je množstvo vápnika presne kontrolované a ktorá je samogelifikujúca bez nutnosti reakcie so žalúdočnou kyselinou alebo ďalšími vápnikovými iónmi. Aj keď alginát sodno-vápenatý je bežne využívaný pri uskutočňovaní tohto vynálezu, sodíkový katión môže byť nahradený iným katiónom, ktorý poskytuje rozpustnú alginátovú soľ; napr. draslíkom alebo iným alkalickým kovom, horčíkom alebo amóniovým katiónom a vápnikový katión môže byť tiež nahradený iným polyvalentným katiónom (okrem horčíka), ktorý vytvára nerozpustnú alginátovú soľ; napr. stroncium, železo alebo bárium. Najvýhodnejšie prípravky tu opísané typicky obsahujú alginát sodný, napríklad ten, ktorý vyrába a predáva fy Alginate Industries, Ltd., Anglicko, pod obchodnou značkou „Manucol“, a alginát sodno-vápenatý, ktorý vyrába a predáva divízia Kelco z Merck and Co., Inc., San Diego, Califomia, U.S.A., pod obchodnou značkou „Kelseť¹.

Hmotnostný pomer rozpustnej alginátovej soli ku komplexnej soli algínovej kyseliny môže varírovať od asi 16 : 1 do 1 : 1, výhodne od asi 8 : 1 do 2 : 1. Rovnaký pomer sa samozrejme týka pomeru alginátu sodného k alginátu sodno-vápenatému. Kombinácia rozpustného alginátu a komplexnej soli na vytvorenie nerozpustnej soli bola opísaná v opise Európskeho patentu 188040, ako je spomenuté, na poskytnutie formulácií s riadeným uvoľňovaním.

Organická kyselina potrebná na formuláciu s riadeným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu je množstvo kyseliny účinné na vytvorenie mikroprostredia s nízkym pH, menším ako 7,0, v tesnej blízkosti hydratovanej dávkovacej formy. Z iného pohľadu, efektívne množstvo organickej kyseliny je množstvo, ktoré uľahčuje rozpúšťanie bázického liečiva v Gl trakte. Presné množstvo môže varírovať v závislosti od použitej kyseliny a výberu bázického liečiva, ako je známe odborníkom v odbore. Pomer je molámy pomer a môže varírovať od asi 0,2 :1 do 5 :1 kyseliny k liečivu. Výhodne je použitý molámy pomer kyseliny k liečivu 1:1.

Organická kyselina na účely predloženého vynálezu zahŕňa akúkoľvek organickú karboxylovú kyselinu, výhodne alifatickú organickú karboxylovú kyselinu majúcu kdekoľvek medzi C₃-C₂o atómov uhlíka Výhodné sú napríklad kyselina vínna, jablčná, jantárová, glutárová, glutámová, maleínová, mandľová a citrónová. Najvýhodnejšia je kyselina citrónová.

Osobitné a výhodné uskutočnenie predloženého vynálezu je pevná farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním, uspôsobená na orálne podávanie v dávkovacom režime v jednorazovej dennej dávke zahŕňajúca:

asi 500 mg klaritromycínu;

od asi 75 do 400 mg alginátu sodného;

od asi 10 do 400 mg alginátu sodno-vápenatého a asi 128 mg kyseliny citrónovej.

Výhodne kompozícia obsahuje od asi 80 do 200 mg alginátu sodného a od asi 10 do 40 mg alginátu sodno-vápenatého.

Najvýhodnejšie kompozícia obsahuje asi 120 mg alginátu sodného a asi 15 mg alginátu sodno-vápenatého.

Kompozícia je tiež výhodná vo forme tablety, ale môže byť tiež vo forme kapsuly alebo v peletovej/granulámej forme.

Ďalšie ingrediencie obvykle používané pri príprave kompozície podľa vynálezu môžu zahŕňať farmaceutický akceptovateľné excipienty, ako sú ochranné látky, rozpúšťadlá; napr. škrob alebo mikrokryštalická celulóza; spojivá ako škrob, polyvinyl pyrolidón (povidone) a karboxymetylcelulóza sodná; klzné látky alebo lubrikanty ako mastenec a magnéziumstearát; objemové činidlá ako laktóza; a schválené farbivá. Dávkovacia forma tiež môže byť potiahnutá látkami, ktoré nie sú špecificky určené na riadenie alebo modifikáciu uvoľňovania liečiva.

Prípravok môže byť spracovaný do tabliet, čapíkov alebo použitý ako náplň do kapsúl. Prípravok tiež môže byť podľa želania potiahnutý, napríklad na zakrytie inak horko chutiaceho prípravku.

Podľa príkladu predloženého vynálezu, štúdie biologickej dostupnosti na reprezentatívnej formulácii predloženého vynálezu obsahujúcej klaritromycin, 500 mg, formulácie spĺňali akceptačné kritériá na úspešnú dávkovaciu formuláciu s podávaním v jednorazovej dennej dávke. To znamená, že dosiahli plochu pod krivkou AUC₀.₂4 prinajmenšom rovnajúcu sa dávkovaciemu režimu 250 mg dvakrát denne (BID) a plazmatické koncentrácie klaritromycínu za 24 hodín boli podobné ako pri dávkovaní 250 mg dvakrát denne (BID).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1: Detaily výroby tabliet .a) Granulácia riadeného uvoľňovania

Všetky tabletové formulácie používali nasledovný všeobecný výrobný postup. Aktívne liečivo, polymér, spojivo a ostatné excipienty boli preosievané cez sito s otvormi 850 pm na odstránenie akýchkoľvek väčších aglomerátov. Preosiaty materiál bol potom sucho zmiešaný s použitím planétového miešacieho zariadenia pri najnižšej rýchlosti počas 5 minút. Zmiešaný materiál bol granulovaný pridaním 50/50 (obj./obj.) roztoku alkoholu a vody v malých množstvách, kým sa nedosiahla vhodná granulovaná hmota. Vlhká hmota prechádzala cez 4,0 mm otvorové sito na tácky vyložené papierom a bola sušená v horúcovzdušnej sušičke pri 50 °C, pokým granuly neobsahovali menej ako hmotnostné % vlhkosti (stanovené použitím Sartoriuos IR balance. Model: YTC01L. Podmienky: 98 °C počas 15 minút). Nakoniec vysušené granuly prechádzali cez 850 pm otvorové sito a zmiešali sa s tabletovým lubrikantom počas minút s použitím planétového miešacieho zariadenia pri najnižšej rýchlosti.

.b) Kompresia

Tablety boli komprimované použitím rotačného tabletovacieho prístroja, vybaveného ovaloidnými lisovníkmi. Jednotlivé formulácie A, B a C boli komprimované na tab lety tlakovou silou, ktorá vytvárala tablety vhodnej hrúbky a drobivosti. Zloženie tabliet udáva tabuľka 1.

Tabuľka 1

Formulácia	A	B	C
Ingrediencie	mg/tabl	me/tabl	»» /t«bl
Klari tromycín	500	500	500
Bezvodá kyselina citrónová USP	128	128	128
Alginál sodný	80	120	180
Alginát sodno-vápenatý	10	15	22,5
Laktóza 300 mesh	100	100	100
Povidone K (29-32)	30	30	30
Mastenec, purifikovaný, prášok	30	30	30
Kyselina stearová	21	21	21
Magnézium stearát	10	10	10

Príklad 2: Štúdia biologickej dostupnosti

2.a) Materiály a zásoby

Štúdia porovnávala profily plazmatických koncentrácií troch 500 mg formulácii na dávkovanie v jednorazovej dennej dávke (QD) A, B a C - uvedených, s komerčne dostupným prípravkom BIAXIN(R) 250 mg tablety s dávkovacím režimom dvakrát denne ako kontrolou (t. j. 250 mg BID, tu referované ako formulácia D) v rovnovážnom stave. Vstupné kritériá pre úspešnú QD formuláciu boli:

- AUC₀.₂₄ prinajmenšom ekvivalentná dávkovaciemu režimu 250 mg dvakrát denne (BID),

- plazmatické koncentrácie klaritromycínu za 24 hodín ekvivalentné dávkovaciemu režimu 250 mg BID.

2.b) Projekt štúdie a výsledky

Štúdia bola vedená ako Fáza I, viacdávková, otvorená, randomizovaná, štvorperiódová štúdia s vyváženým prekrížením. Vybraní boli vhodní pacienti s kompletnou anamnézou, fyzikálnym vyšetrením a laboratórnym profilom, vrátane stanovenia hematologických, obličkových a pečeňových parametrov.

Osem zdravých mužských dobrovoľníkov vo vekovom rozmedzí 18-50 rokov dostávalo dávky ráno v dňoch 1, 2 a 3 v každej zo štyroch periód štúdie. Formulácia D (BIAXIN® klaritromycin 250 mg) bola dávkovaná tiež večer v dňoch 1, 2 a 3 v každej perióde štúdie. Každý subjekt dostal všetky formulácie do dokončenia štúdie.

Vzorky krvi boli odobraté pred podaním dávky v deň 3 (hodina 0) a 1, 2, 3, 4, 6, 8,10,12,16 a 24 hodín po podaní dávky. Všetky vzorky boli prenesené do heparinizovaných skúmaviek a centrifugované. Separovaná plazma bola doplnená do rovnakých objemov a prenesená do vhodne označených skúmaviek a ihneď zamrazená. Vzorky plazmy boli uchované zamrazené až do analýzy.

Vzorky plazmy boli analyzované s použitím bioanalýzy na veľkej platni. Táto metóda merala celkovú antibiotickú aktivitu a výsledky boli vyjadrené v množstve klaritromycínu v pg/ml.

2.c) Údaje a štatistická analýza

Bioekvivalencia troch formulácií na podávanie jedenkrát denne so štandardnými tabletami bola stanovovaná dvoma jednostrannými t-testami. 90 % intervaly spoľahlivosti boli vypočítané z analýzy prirodzených logaritmov

SK 282427 Β6

AUC, a koncentrácie za 24 hodín. Tieto boli dosiahnuté exponenciáciou koncových bodov 90 % intervalov spoľahlivosti na rozdiel v priemerných logaritmoch. Bioekvivalencia medzi formuláciami je vtedy, ak tieto limity ležia v rozsahu od 0,80 do 1,25, Navyše 90 % intervaly spoľahlivosti pre pomery priemerov boli získané z analýz netransformovanej AUC a koncentrácie za 24 hodín. Výsledky tejto analýzy sú zhrnuté v tabuľkách 3, 4 a 5. Farmakokinetické údaje sú zobrazené v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Farmakokinetické údaje

Parameter	Formula D (250 mg BID)	Formula A	Formula B	Formula C
AUC»._M (rozsah)	32,16· (25,66-42,70)	31,44 (21,16-38,50)	32 32 (24,65-40.78)	28,69 (24,61-32,74)
C>« pg/ml (ronili)	2,28 (1,49-3,34)	2,42 (1,53-3,26)	2,41 (1.81-3.07)	2,00 (1,62-2,40)
T„. hod. (rozsah)	2 (1-4)	6 (3-«)	6 (3-8)	6 (4-10)
Koncentrácia pg/ml za 24b (rozsah)	0,72 (0,53-1,05)	0,57 (0,33-0,91)	0,65 (0,30-0,87)	0,66 (0,37-0,91)

‘keďže rozvrh odberu vzoriek plazmy nemonitoruje plne druhú štandardnú tabletu, AUCq.24 bola vypočítaná násobením hodnoty AUC₀_i2 dvoma

Tabuľka 3: Výsledky štatistickej analýzy AUC

Formula	AUC_e._t* pg.h/ml	Relatívna biologická dostupnosť (90¼ intervaly spoľahlivosti)
		Netransformované údaje	Ln transformované údaje
A	31,44	0,98 (0,86-1,10)	0,98 (0,84-1.14)
B	32,32	1,01 (0,88 - 1,14)	1,01 (0.88 -1,16)
C	28,69	0,89 (0,80-0,98)	0,90 (0,80-1,02)

Tabuľka 4: Výsledky štatistickej analýzy C^

Formula	C.M gg/mi	Relatívna biologická dostupnosť (90% intervaly spoľahlivosti)
		Netransformované údaje	Ln transformované údaje
A	2,42	1,06 (0,86-1,26)	1,07(0,87-1,32)
B	2.41	1,06 (0,86-1,26)	1,08 (0,90-1,31)
C	2,00	0,88 (0,75-1,01)	0,90 (0,76-1,06)

Tabuľka 5: Výsledky štatistickej analýzy koncentrácia za 24 hodín

Formula	C.., Ug/ml	Relatívna biologická dostupnosť (90% intervaly spoľahlivosti)
		Netransformované údaje	Ln transformované údaje
A	0,57	0,79(0,62-0,99)	0,79(0,63-0,99)
B	0,65	0,90 (0,79-1,01)	0,89 (0,68-1,15)
C	0,66	0,92 (0,76-1,08)	0,90 (0,71-1,15)

2.d) Diskusia

Priemerné hodnoty pomeru AUC, v 90 % hraniciach spoľahlivosti ukazujú, že formulácie A, B a C sú bioekvivalentné so štandardným dávkovacím režimom. Všetky tri formulácie mali terapeutické hladiny za C₂₄ hodín. Limity C_MX (netransformované) sú prijateľné pre väčšinu formulácií. Všetky tri formulácie pre dávkovanie v jednorazovej dennej dávke demonštrovali predĺženú absorpciu klaritromycínu v porovnaní so štandardnou formuláciou.

Formulácie A a B, napriek obsahu rozdielnych množstiev alginátov, vytvárajú in vivo podobné profily. Akokoľvek, predchádzajúce štúdie ukázali, že reproducibilita profilov uvoľňovania je zlepšená pri zvýšení množstva alginátu. Preto formulácia B ukázala celkove najlepšie výsledky.

Uvedená špecifikácia, príklady a údaje poskytujú kompletný opis výroby a použitia kompozície podľa vynálezu. Keďže mnohé uskutočnenia vynálezu môžu byť realizované bez toho, aby sa odchýlili od podstaty a rámca vynálezu, vynález spočíva v tu uvedených pripojených patentových nárokoch.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pevná farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním uspôsobená na orálne podávanie, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:

aspoň jedno bázické liečivo, ktoré má rozpustnosť vo vode menšiu ako 1 diel na 30 dielov vody; vo vode rozpustnú alginátovú soľ;

komplexnú soľ alginovej kyseliny, pričom hmotnostný pomer rozpustnej alginátovej soli ku komplexnej soli kyseliny alginovej je 16: 1 až 1 :1 a organickú karboxylovú kyselinu na uľahčenie rozpúšťania bázického liečiva, pričom molámy pomer organickej kyseliny k bázickému liečivu je 0,2 :1 až 5 : 1.
2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že je v tabletovej forme.
3. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačuj úca sa t ý m , že je vo forme dávkovacieho režimu jedenkrát denne.
4. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že bázické liečivo je makrolid.
5. Kompozícia podľa nároku 4, vyznačuj úca sa t ý m , že makrolidom je klaritromycín.
6. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačuj úca sa t ý m , že vo vode rozpustná alginátová soľ je alginát sodný.
7. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že komplexná soľ alginovej kyseliny je alginát sodno-vápenatý.
8. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačuj úca sa t ý m , že organická karboxylová kyselina je vybraná zo skupiny obsahujúcej kyseliny vínnu, jablčnú, jantárovú, glutárovú, glutámovú, maleínovú, mandľovú a citrónovú.
9. Kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa t ý m , že organická karboxylová kyselina je kyselina citrónová.
10. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačuj úca sa t ý m , že hmotnostný pomer alginátu sodného k alginátu sodno-vápenatému je 16 :1 až 1 : 1.
11. Kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer alginátu sodného k alginátu sodno-vápenatému je 8 :1 až 2 :1.
12. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačuj úca sa t ý m , že molámy pomer organickej kyseliny k bázickému liečivu j e 1:1.
13. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že bázické liečivo je vybrané zo skupiny po5 zostávajúcej zo sulfametoxazolu, metronidazolu, cimetidínu, indapamidu, atenololu a diazepamu.
14. Kompozícia podľa nároku 4, vyznačuj ú c a sa t ý m , že makrolid je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z erytromycínu, diritromycinu, azitromycínu, roxitromycínu a ABT-229.
15. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje:

500 mg klaritromycínu;

od 75 do 400 mg alginátu sodného;

od 10 do 400 mg alginátu sodno-vápenatého a 128 mg kyseliny citrónovej.
16. Kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:

od 80 do 200 mg alginátu sodného a od 10 do 40 mg alginátu sodno-vápenatého.
17. Kompozícia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že obsahuje: 120 mg alginátu sodného a 15 mg alginátu sodno-vápenatého.