NO310095B1

NO310095B1 - En kontrollert frigjørende formulering for tungt løselige basiske legemidler

Info

Publication number: NO310095B1
Application number: NO996161A
Authority: NO
Inventors: Neville W Broad; Alan F Carmody; Liam C Feely; Brian C Withers
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1997-06-11
Filing date: 1999-12-13
Publication date: 2001-05-21
Also published as: SI20108B; SI20108A; SK282427B6; NO996161L; SK161299A3; WO1998056357A1; NO996161D0

Abstract

En kontrollert frigjørende, oral, fast, farmasøytisk sammensetning for et redusert daglig doseringsregime er beskrevet hvor den terapeutiske ingrediens er et tungt løselig basisk legemiddel. Formuleringen omfatter anvendelsen av et vannløselig alginatsalt, et komplekst salt av alginsyre og en organisk karboksylsyre i tilsetning med det terapeutiske legemiddel. En spesiell utførelse omfattende en én gang daglig doseringform for claritromycin er også beskrevet .

Description

Oppf innelsens område

Denne oppfinnelse vedrører som angitt i krav ls innledning, en kontrollert sakte frigjørende oral doseringsform for minst ett tungt oppløselig basisk legemiddel nyttig for å redusere det daglige doseringsregime. Mer spesielt, omfatter oppfinnelsen en én gangs daglig formulering av claritromycin.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Ankomsten av kontrollerte frigjørende doseringsformer har gitt en fordel til den farmasøytiske industri. Kontrollerte frigjørende formuleringer har tillatt muligheten av å redusere doseringsregime for legemidler, spesielt de administrert oralt til utepasienter.

Fordelene ved reduserte doseringsregimer for utepasienter er bekvemmelighet og, mer viktig, bedre forsikring av over-ensstemmelse. F.eks. tillater reduksjonen av et doseringsregime fra fire ganger daglig (q.i.d.) til tre ganger daglig (t.i.d.) pasienten å ta det foreskrevne legemiddel under våkne timer. En reduksjon av et doseringsregime til to ganger daglig (b.i.d.) tillater pasienten å ta det foreskrevne legemiddel om morgenen og kvelden, som gir større bekvemmelighet; dvs. pasienten trenger ikke å bære et tillegg når borte fra hjemmet. Selvfølgelig er den mest be-kvemme doseringsform et én gangs daglig doseringsregime. Uheldigvis, tillater ikke de farmakokinetiske egenskapene (dvs. absorpsjon, eliminasjon, og metabolisme) av de fleste legemidler dem lett å bli fremstilt i en enkel oral doseringsform og gi kontrollert effektiv frigjøring av legemiddelet gjennom en 24-timers periode med reproduserbar bio-tilgjengelighet.

En metode for å forbedre av kontrollerte sakte frigjørende faste fremstillinger har vært utviklingen av fremstillinger inneholdende en alginat-gel. Typisk, reageres et vannløse-lig alginat slik som natriumalginat og kalsiumioner i formen av et kalsiumsalt for å kryssbinde alginatet ved å omdanne det til en uløselig kalsiumalginat-gel. Ved tilset-ting av en sterk syre til blandingen av natriumalginat og kalsiumsalt, ioniseres kalsiumsaltet sakte for å gi kalsiumioner. Kalsiumionene reagerer så med det løselige alginat for å danne en uløselig kalsiumalginat-gel. Gelatering fortsetter gjennom gradvis ionisering av kalsiumsaltet. Med disse formuleringer, har de kontrollerte frigjøringsegen-skapene av alginat-gelen blitt variert ved å variere den molekylære vekt av alginat, alginat konsentrasjonen, typen av polyvalent kation som kryssbinder agent eller konsentrasjonen av kationet.

Meddelt European Patent 188040-B1 og dens motsvarende, U.S. patent 4,842,866, beskriver en forbedret gel-type alginat-sammensetning som er sakte løselig i kroppsfluider, slik som av gastrointestinal("GI")tractus, inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av minst en terapeutisk aktiv agent som gradvis frigjøres ettersom alginatet hydratiseres, karakterisert ved at det er tilstede i fremstillingen av både et vannløselig alginat, spesielt natriumalginat, og et komplekst salt av alginsyre, spesielt natrium-kalsium alginat, som har ett kation som alene gir et løselig alginatsalt og et annet kation som alne gir et uløselig alginatsalt. Rede-gjørelsen av U.S. motparten, U.S. 4,842,866, er innlemmet ved referanse i sin helhet.

Anvendelsen av teknologien utviklet i de ovennevnte paten-ter, derimot, ble ikke funnet å være anvendbar ved tungt vannløselige legemidler. F.eks. ble en in vitro legemiddel-frigjøringsstudie fra en alginatformulering av clarithro-mycin observert å være for sakte. Lignende, med erytromycin, in vivo dyrestudier viste at reproduserbare biotil-gjengelige kontrollerte frigjøringsformuleringer ikke var mulige ved å anvende alginater eller noen andre monolitiske hyrogeltabletter. Det ble konkludert at makrolider slik som erytromycin i en enkel monolitisk hyrogeltablett ikke ville produsere en egnet kontrollert frigjørende doseringsform grunnet problemene med syre-ustabilitet, dårlig legemiddel-løselighet og variabel GI overgang.

En oral formulering inneholdende 6-0-metylerytromycin A og sitronsyre med forbedret biotilgjengelighet har blitt rapportert i Japanese Kokai 163823/1985, som referert i WPI Acc. No. 85-247003/40.

Det er et formål med oppfinnelsen å redusere den daglige doseringsregime av et tungt vannløselig basisk legemiddel med en kontrollert frigjøringsformulering.

Foreliggende oppfinnelse overvinner problemene med sakte frigjøring og potensielt dårlig eller varierende absorpsjon med løselige basiske legemidler ved å kombinere en organisk syre og legemiddelet til alginatformulering.

Sammendrag av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse sørger for redusert daglig dosering av tungt løselige basiske legemidler ved anvendelse av alginatmatrisen med innlemmelse av en organisk syre. Et basisk legemiddels løselighet minsker ettersom det fortsetter fra avstand mot tykktarmen (pH 8,0) mens den er løselig i magen og den øvre eller nærmeste region av tynntarmen. Derved, vil et tungt løselig basisk legemiddel lede til at mindre legemiddel blir tilgjengelig for absorpsjon i den lavere eller fjerntliggende tarm. Omfattelsen av den organiske syre innen formuleringen har overvunnet dette problemet. Uten tilsiktet å være bundet av noen spesiell teori, antas det at formuleringen med den organiske syre skaper et mikromiljø med lav pH for å fremme løseligheten av legemiddelet innen doseringsformen ettersom det beveger seg ned GI området.

Følgelig inkluderer oppfinnelsen en kontrollert frigjørende fast farmasøytisk sammensetting tilpasset for oral administrasjon omfattende: en terapeutisk effektiv mengde av minst et basisk legemiddel som har en vannløselighet på mindre enn 1 del per 3 0 deler vann;

et vannløselig alginatsalt;

et komplekst salt av alginsyre, hvori kationet som gir et uløselig salt er valgt fra gruppen bestående av kalsium, strontium, jern, og barium; og

en organisk karboksylsyre for å lette oppløsning av det basiske legemiddel, hvori vektforholdet av det vann-løselige salt til det komplekse salt av alginsyre varierer fra 16:1 til 1:1, og det molare forhold av karboksylsyre til legemiddelet varierer fra 0,2:1 til 5:1.

Et spesielt aspekt av oppfinnelsen er fremstillingen av et én gang daglig doseringsregime for claritromycin som nå do-seres to ganger daglig som en 250 mg eller 500 mg tablett avhengig av typen av bakteriell infeksjon som skal behandles. Det eksakte stedet for claritromyci absorpsjon in vitro er usikkert. Derimot, er det kjent at claritromycin er veldig løselig i magen (pH 1,2) og ganske løselig i den øvre deisen av tynntarmen (pH 5,0) hvor absorpsjon er mest sannsynlig å skje. Fordi legemiddelets løselighet avtar i den lavere tarm (pH 6 til 8), leder dette til at mindre legemiddel blir tilgjengelig for absorpsjon. Oppfinnelsen gir en måte å overvinne dette problem ved å anvende alginat formuler ingen med en organisk syre, særlig, f.eks. si-tr onsyre .

Henholdsvis, er det andre aspekt av oppfinnelsen en kontrollert frigjørende, fast farmasøytisk sammensetning tilpasset for oral administrasjon av et én gang daglig doseringsregime omfattende: omtrent 500 mg claritromycin;

fra 75 til 400 mg alginat;

fra 10 til 400 mg natrium-kalsium alginat, og omtrent 128 mg sitronsyre.

Detaljert beskrivelse av foretrukne utførelser

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å gi en kontrollert frigjørende farmasøytisk sammensetning hvor et tungt oppløselig basisk legemiddel kan frigjøres kontinuerlig fra doseringsformen ettersom det fortsetter gjennom GI området.

Oppfinnelsen fremskaffer derved et én gang daglig doseringsregime for minst et tungt oppløselig basisk legemiddel ved å administrere en kontrollert frigjørende, fast farma-søytisk sammensetning tilpasset for oral administrasjon til en pasient med behov derav. En foretrukket sammensetning er i tablettform.

Et tungt løselig eller lite løselig basisk legemiddel er et legemiddel som har løselighet mindre enn 1 del i 30 deler vann. Oppfinnelsen kan også anvendes til mindre løselige legemidler f.eks. opp til en løselighet på en del i 10.000 deler vann.

For eksempel, kan lite løselige basiske legemidler inkludere antibiotika slik som, f.eks. sulfametoxazol med en løselighet på 1 i 3.400 (deler vann); tetracyclin, 1 i 2.500; metronidazol og cimetidin (en histamin H2 reseptor antagonist for behandling av magesår), begge omtrent 1 i 100 til 1 i 1.000; indapamid (en antihypertense/diureti-cum) , 1 i mer enn 10.000; atenolol (et antihypertensive), omtrent 1 i 30 til 1 i 100; diazepam (beroligende middel) , varierende fra 1 i 1.000 til 1 i 10.000.

Som et foretrukket basisk legemiddel, inkluderer foreliggende oppfinnelse makrolider som også er tungt løselige. Eksempler på makrolider er erytromycin med løselighet på en del i 1.000 deler vann; diritromycin , med lignende løse-lighet segenskaper som erytromycin; josamycin, midecamycin, kitasamycin, alle tre er veldig lite løselige i vann, varierende fra omtrent 1 i 1.000 til 1 i 10.000; og tylosin som anvendes kun for veterinærtormål med en løselighet varierende fra omtrent 1 i 100 til 1 i 1.000. Andre makrolider som kan bli inkludert er, f.eks. roxitromycin, roki-tamycin, oleandomycin, miocamycin, fluritromycin, rosara-micin, azitromycin, og forbindelser benevnt ABT-229 eller ABT-269. De fleste foretrukne makrolider for oppfinnelsen er claritromycin med en løselighet på omtrent en del i 1.000 deler vann.

Den farmasøytiske sammensetning av oppfinnelsen kan inkludere andre legemidler i kombinasjon med et tungt løselig basisk legemiddel hvor kjent kombinasjonterapi kreves eller er fordelaktig.

Derved, f.eks. med makrolider, kan erytromycin eller claritromycin bli formulert i kombinasjon med en fremstilling for standard terapi av magekatar, magesår eller gastroeso-pagal reflux sykdom (GERD), slik som fremstillinger inneholdende anti-magesår eller anti-magekatar medikamenter; dvs. valgt blant gastriske sekret-inhibiterende forbindelser slik som omeprazole, cimetidin, rantidin, lansoprazol, pantoprazol, sucralfat, famotidin, eller nizatidin, eller antacider slik som magnesiumhydroksid, aluminiumhydroksid, natriumkarbonat, natriumhudrogenkarbonat, simeticon eller aluminiummagnesiumhydroksid eller hydrat derav (slik som monohydratet kjent som magaldrat).

Et annet makrolid, spesielt erytormycin eller claritromycin, farmasøytisk sammensetning av oppfinnelsen kan bli tilpasset for å bli administrert i kombinasjon med en fremstilling inneholdende vismut salter slik som vismut-subcitrat, vismutsubsalicylat, vismutsubkarbonat, vismut-subnitrat eller vismutsubgallat.

Mengden av legemiddel eller legemidler i den farmasøytiske sammensetning kan variere fra omtrent 40 til 75% av den totale sammensetning eller tablett. For claritromycin , kan mengden fortrinnsvis variere fra 50% og opp til 75% av vekten av den totale sammensetning eller tablett.

Frigjøringshastigheten av formuleringen kontrolleres anvendende en matrise basert på et vannløselig alginatsalt og et komplekst salt av alginsyre.

Mens natriumalginat normalt benyttes i praksisen av denne oppfinnelse, kan natrium kationet erstattes med et annet kation; f.eks. kalium eller andre alkaliske metall, magnesium, eller ammonium for å gi et løselig alginatsalt. Derved, kan alginatet også være, f.eks. kaliumalginat eller ammoniumalginat.

Det komplekse salt av alginsyre er et natrium-kalsium komplekst salt av alginat hvor mengden av kalsium er nøyaktig kontrollert, og som er selv-gelerende uten behov for å rea-gere med magesyren eller tillegskalsiumioner. Mens natrium-kalsiumalginat normalt benyttes i praksis av denne oppfinnelse, kan natrium kationet erstattes av andre kation som gir et løselig alginat salt; f.eks. kalium eller andre alkaliske metall, magnesium, eller ammonium, og kalsium kationet kan også erstattes av et annet polyvalent kation (bortsett fra magnesium) som gir et uløselig alginat salt; f.eks. strontium, jern, eller barium. De mest foretrukne fremstillinger beskrevet her inkluderer typisk natriumalginat, f.eks. det produsert og solgt av Alginate Indus-tries, Ltd., England, under varemerket "Manucol", og natrium-kalsiumalginat produsert og solgt av Kelco Division of Merck and Co., Inc., San Diego, California, U.S.A., under varemerket "Kelset".

Vektforholdet av løselig alginatsalt til komplekst salt av alginsyre kan variere fra 16:1 til 1:1, fortrinnsvis fra 8:1 til 2:1. Det samme forhold gjelder selvfølgelig forholdet av natriumalginat til natrium-kalsiumalginat. Kombinasjonen av løselige alginat og komplekst salt for å danne et uløselig salt har blitt beskrevet i teknikken fra European Patent 188040, som nevnt over, for å gi kontrollert frigjøringsformuleringer.

Den organiske syre krevet i den kontrollerte frigjørings-formulering av oppfinnelsen er en mengde syre effektiv for å danne et mikromiljø med lav pH, mindre enn 7,0, i nær-heten av den hydrerte doseringsform. Sett annerledes, en effektiv mengde organisk syre er mengden som muliggjør opp-løsning av det basiske legemiddel gjennom GI systemet. Den nøyaktige mengde kan variere avhengig av syren som anvendes og valget av basisk legemiddel som vil bli kjent for en fagperson. Forholdet er et molart forhold som kan variere fra omtrent 0,2:1 til 5:1 av syre mot legemiddel. Fortrinnsvis anvendes et molart forhold på 1:1 av syre mot legemiddel.

Den organiske syre inkluderer for hensikten av oppfinnelsen enhver organisk karboksylsyre, fortrinnsvis en alifatisk organisk karboksylsyre med hvor som helst fra C3-C20 kar-bonatomer. Foretrukket er, f.eks. vinsyre, eplesyre, ravsyre, glutarsyre, glutaminsyre, maliensyre, mandelsyre og sitronsyre. Den mest foretrukne syre er sitronsyre.

En spesiell og foretrukken utførelse av oppfinnelsen er en kontrollert frigjørende, fast farmasøytisk sammensetning tilpasset oral administrasjon av et én gang daglig doseringsregime omfattende: omtrent 500 mg claritromycin;

fra 75 til 400 mg natriumalginat;

fra 10 til 400 mg natrium-kalsium alginat, og omtrent 128 mg sitronsyre.

Fortrinnsvis, inneholder sammensetningen fra 80 til 200 mg av natriumalginat og fra 10 til 40 mg natrium-kalsiumalginat. Mest foretrukket, inneholder sammensetningen omtrent 120 mg av natriumalginat og omtrent 15 mg natrium-kalsiumalginat.

Sammensetningen er også foretrukket i formen som tablett men kan også være i kapsler eller pellet/partikkelform.

Andre ingredienser vanligvis anvendt i en fremstilling i henhold til oppfinnelsen kan inkludere farmasøytisk akseptable eksipienser, slik som konserveringsmidler, fortyn-ningsmidler; f.eks. stivelse eller mikrokrystallinsk cellu-lose; bindemidler slik som stivelse, polyvinyl pyrrolidon

(povidon) og natriumkarboksymetylcellulose; glidanter eller smøremidler, slik som talkum og magnesium stearat; bulkmid-ler slik som laktose; og godkjente fargestoffer. Doseringsformen kan også belegges med materialer ikke spesielt

designet for kontroll eller modifikasjon av legemiddelfri-<g>jøring.

Fremstillingen kan behandles til tabletter, stikkpiller eller anvendes for å fylle kapsler. Fremstillingen kan også belegges om ønsket, f.eks. for å maskere en ellers bittert smakende fremstilling.

Ved hjelp av eksempler av oppfinnelsen, ble det funnet at biotilgjengelihetsstudier på en representativ formulering av oppfinnelsen inneholdene claritromycin, 500 mg, imøte-kommer akseptkravene for en vellykket én gang daglig doseringsformulering. Dette betyr at den nådde et areal under kurven AUC0_24 minst ekvivalent til det 250 mg to ganger daglig (BID) doseringsregime, og claritromycin plasmakonsentrasjoner ved 24 timer var like som det 250 mg BID doseringsregime.

Eksempler

Eksempel 1: Tabletfremstillingsdetaljer

la. Granulering av kontrollert frigjøring

Alle tablettformuleringer anvendte følgende generelle pro-duksjonsmetode. Det aktive legemiddel, polymer, bindemiddel og gjenstående eksipienter ble siktet gjennom en 850/im apparatsikt for å fjerne alle store agglomerater. Det sik-tede materiale ble deretter blandet tørt anvendende en planetaerblander satt til den laveste hastighet i 5 minutter. Det blandete material ble granulert ved tilsetning av 50/50 volum/volum løsning av alkohol og vann i små mengder inntil en passende granulatmasse ble oppnådd. Den våte mas-sen ble ført gjennom en 4,0 mm apparatsikt over på papir-forede brett og tørket i en varmluft ovn ved 50°C inntil granulatet hadde en fuktighet på mindre enn 4% vekt/vekt (bestemt ved å anvende Sartorious IR vekt. Modell: YTCL. Forhold: 98°C i 15 minutter) . Til slutt, ble det tørkede granulat ført gjennom en 850 fim apparatsikt og blandet med tablett smøringer i 5 minutter, ved å anvende en planetaerblander satt på laveste hastighet.

lb. Sammenpressing

Tablettene ble presset ved å anvende en roterende tablett-maskin, utstyrt med ovale stanser. Individuelle formuleringer/resepter A, B og C ble presset til en tablett-knusende styrke som ga tabletter med egnet tykkelse og sprøhet. Tablettsammensetningene er gitt i Tabell 1.

Eksempel 2 : Biotilgjengelighetsstudie

2a. Materialer og forsyninger

En studie sammenlignet plasmakonsenrasjonsprofilene av de tre 500 mg én gang daglig (QD) formuleringer A, B og C, over, med to ganger daglig doseringsregimet av den kommer-sielle tilgjengelige 250 mg BIAXIN® tablett som en kontroll (dvs. 250 mg BID, her refferert til formulering D) i stabil tilstand. Godkjenningskriteriene for en vellykket QD formulering var: • AUC0_24 minst ekvivalent til 250 mg to ganger daglig (BID) doseringsregimet. • Claritromycin plasmakonsentrasjoner ved 24 timer ekvivalent til 250 mg BID doseringsregimet.

2b. Studie av design og resultater

Studien ble gjennomført som en fase I, multi dose, åpen, tilfeldig, fire perioders, balansert overkryssningsstudie. Egnede pasienter ble sortert med en komplett historie, fy-sisk undersøkelse og laboratorieprdfil, inkludert fastset-telse av hematologiske, nyre-, og leverparametere.

Åtte friske mannlige frivillige mellom 18-50 års alder ble dosert på morgenen av dagene 1, 2 og 3 i hver av de fire studieperiodene. Formulering D (BIAXIN® claritromycin 250 mg) ble også dosert på kvelden av dagene 1, 2, og 3 i hver av studieperiodene. Hvert subjekt mottok alle formuleringer etter studieavslutning.

Blodprøver ble samlet før dosering på dag 3 (0 time) og ved 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, og 24 timer etter dosering. Alle prøver ble overført til heparensede samlerør og sen-trifugert. Det separerte plasma ble skilt i like volumer og overført til hensiktsmessige merkede rør og frosset med en gang. Plasmaprøvene ble holdt frosne inntil analysert. Plasmaprøvene ble analysert i den store platebioanalyse. Denne metode målte total antibiotisk aktivitet, og utrykker resultatene i form av claritromycin, mcg/ml.

2c. Data og statistiske analyser

Bioekvivalensen av de tre én gang daglig formuleringene med standard tabletten ble analysert ved en to, en-sidet t-test prosedyre. 90% konfidensintervaller ble beregnet fra analyser av de naturlige logaritmer av AUC, og konsentrasjon ved 24 timer. Disse ble oppnådd ved å eksponensiere ende-punktene av 90% konfidensintervallene fra forskjellen i gjennomsnittlige logaritmer. Bioekvivalens mellom formuleringer er tilsluttet dersom disse grenser ligger innen området på 0,80 til 1,25. I tillegg, ble 90% konfidensintervaller for forholdene av gjennomsnitt oppnådd fra analyser av utransformert AUC og konsentrasjon ved 24 timer. Resultatene av denne analyse er oppsummert i tabeller 3, 4, og 5. De farmakokinetiske data er vist i tabell 2.

2d. Diskusjon

Det gjennomsnittlige AUC forhold, ved 90% konfidensgrenser, viser at formuleringer A, B og C er bioekvivalente med standard doseringsregimet. Alle tre formuleringer viser terapeutiske nivåer ved C24 timer. C,,,^ grenser (utransfor-merte) er akseptable for de fleste formuleringer. Alle tre en gang daglig formuleringer demonstrerer utvidet absorpsjon av claritromycin når sammenlignet med standardfor-muleringen .

Formuleringer A og B, til tross for at de inneholder for-skjellige mengder alginater, produserer like in vivo pro-filer. Derimot har tidligere studier vist at reproduser-barhet av frigjøringsprofiler er forbedret ved økning av mengde alginat. Derfor viste formulering B best sammenlagt resultat.

Spesifikasjonene over, eksempler og data gir en komplett beskrivelse av produksjonen og anvendelse av sammensetningen av oppfinnelsen. Fordi mange utførelser av oppfinnelsen kan gjøres uten å gå ifra ånden og omfanget av oppfinnelsen, står oppfinnelsen i kravene heretter vedlagt.

Claims

1. En kontrollert frigjørende, fast farmasøytisk sammensetning tilpasset oral administrasjon, karakterisert ved at den omfatter: en terapeutisk effektiv mengde av minst et basisk legemiddel som har en vannløselighet på mindre enn 1 del per 3 0 deler vann; et vannløselig alginatsalt; et komplekst salt av alginsyre, hvori kationet som gir et uløselig salt er valgt fra gruppen bestående av kalsium, strontium, jern, og barium; og en organisk karboksylsyre for å lette oppløsning av det basiske legemiddel, hvori vektforholdet av det vannløselige salt til det komplekse salt av alginsyre varierer fra 16:1 til 1:1, og det molare forhold av karboksylsyre til legemiddelet varierer fra 0,2:1 til 5:1.

2. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den er i tablettform.

3. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den er i form av et én gang daglig doseringsregime.

4. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at det basiske legemiddel er et makrolid.

5. Sammensetning ifølge krav 4, karakterisert ved at makrolidet er claritromycin .

6. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at det vannløselige alginatsalt er natriumalginat.

7. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at det komplekse salt av alginsyre er natrium-kalsiumalginat.

8. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den organiske karboksylsyre er valgt fra gruppen bestående av vinsyre, eplesyre, ravsyre, glutarsyre, glutaminsyre, maleinsyre, mandelsyre og sitronsyre.

9. Sammensetning ifølge krav 8, karakterisert ved at den organiske karboksylsyre er sitronsyre.

10. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at vektforholdet av natriumalginat til natrium-kalsiumalginat er 16:1 til 1:1.

11. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at vektforholdet av natriumalginat til natrium-kalsiumalginat er 8:1 til 2:1.

12. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at molarforholdet av organisk syre til basisk legemiddel er omtrent 1:1.

13. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at det basiske legemiddel er valgt fra gruppen bestående av sulfametoxazol, metronidazol, cimetidin, indapamid, atenolol og diazepam.

14. Sammensetning ifølge krav 4, karakterisert ved at makrolidet er valgt fra gruppen bestående av erytromycin, diritromycin, azitro-myc in, roxitromycin og ABT-229.

15. En kontrollert frigjørende, fast farmasøytisk sammensetning tilpasset for oral administrasjon av et én gang daglig doseringsregime, karakterisert ved at den omfatter: omtrent 500 mg claritromycin; fra 75 til 400 mg natriumalginat, fra 10 til 400 mg natrium-kalsiumalginat, og omtrent 128 mg sitronsyre.

16. Sammensetning ifølge krav 14, karakterisert ved at den omfatter: fra 80 til 200 mg natriumalginat, og fra 10 til 40 mg natrium-kalsiumalginat.

17. Sammensetning ifølge krav 15, karakterisert ved at den omfatter: omtrent 120 mg natriumalginat, og omtrent 15 mg natrium-kalsiumalginat.