CN105906593A - 丙酸交沙霉素的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了丙酸交沙霉素的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的丙酸交沙霉素的药物组合物中含有丙酸交沙霉素和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，丙酸交沙霉素、化合物(Ⅰ)单独作用时，对肺气肿具有治疗作用；丙酸交沙霉素和化合物(Ⅰ)联合作用时，治疗效果进一步提高，可以开发成治疗肺气肿的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

丙酸交沙霉素的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及丙酸交沙霉素的新用途，具体涉及丙酸交沙霉素的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
丙酸交沙霉素适用于化脓性链球菌引起的咽炎及扁桃体炎，敏感菌所致的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎及口腔脓肿，肺炎支原体所致的肺炎，敏感细菌引起的皮肤软组织感染，也可用于对青霉素、红霉素耐药的葡萄球菌感染。
发明内容
本发明的目的在于提供一种丙酸交沙霉素的药物组合物，该药物组合物中含有丙酸交沙霉素和一种结构新颖的天然产物，丙酸交沙霉素和该天然产物可以协同治疗肺气肿。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种丙酸交沙霉素的药物组合物，包括丙酸交沙霉素、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将牵牛子粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1、60:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1、30:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用90％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗肺气肿的药物中的应用。
上述丙酸交沙霉素的药物组合物在制备治疗肺气肿的药物中的应用。
本发明的优点：本发明提供的丙酸交沙霉素的药物组合物中含有丙酸交沙霉素和一种结构新颖的天然产物，丙酸交沙霉素、化合物(Ⅰ)单独作用时，对肺气肿具有治疗作用；丙酸交沙霉素和化合物(Ⅰ)联合作用时，治疗效果进一步提高，可开发成治疗肺气肿的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将牵牛子(2kg)粉碎，用90％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1(11个柱体积)、60:1(9个柱体积)、30:1(9个柱体积)和15:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1(6个柱体积)、30:1(8个柱体积)和10:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 261.1048，结合核磁特征可得分子式为C15H16O4，不饱和度为8。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-1(2.96，s)，H-3a(3.25，d，J＝14.2Hz)，H-3b(3.01，d，J＝14.2Hz)，H-5(2.78，dd，J＝10.4，9.6Hz)，H-6(3.74，dd，J＝10.4，9.0Hz)，H-7(2.89，dddd，J＝9.0，8.2，3.2，2.8Hz)，H-8(4.17，dd，J＝8.3，3.0Hz)，H-9a(2.84，qd，J＝14.0，3.3Hz)，H-9b(2.28，qt，J＝14.0，5.6Hz)，H-13a(6.19，dd，J＝3.2，0.7Hz)，H-13b(6.05，dd，J＝2.8，0.7Hz)，H-14a(5.04，d，J＝1.4Hz)，H-14b(5.01，d，J＝1.4Hz)，H-15a(5.32，br，d，J＝2.2Hz)，H-15b(5.11，br，d，J＝2.2Hz)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：58.7(CH，1-C)，211.5(C，2-C)，42.4(CH2，3-C)，142.6(C，4-C)，53.2(CH，5-C)，79.8(CH，6-C)，51.2(CH，7-C)，74.6(CH，8-C)，42.7(CH2，9-C)，146.2(C，10-C)，135.4(C，11-C)，169.1(C，12-C)，123.8(CH2，13-C)，117.4(CH2，14-C)，113.5(CH2，15-C)。IR光谱表明该化合物含有羟基(3600cm-1)，γ-内酯(1770cm-1)和亚甲基基团(1665cm-1)。该化合物的碳谱结合HSQC谱，显示出15个碳信号，包括五个亚甲基(三个烯属亚甲基)，五个次甲基(两个连氧碳)以及五个季碳(一个酯羰基，一个羰基以及三个烯烃季碳)。1H-/13C-NMR和HSQC谱显示愈创木烷型倍半萜类骨架三个特征环外双键信号：第一个特征性双键[δH6.19(1H，dd，J＝3.2，0.7Hz，H-13a)和6.05(1H，dd，J＝2.8，0.7Hz，H-13b)；δC123.8(C-13)和135.4(C-11)]，愈创木烷七元环环外双键[δH5.04(1H，d，J＝1.4Hz，H-14a)和5.01(1H，d，J＝1.4Hz，H-14b)；δC117.4(C-14)和146.2(C-10)]，愈创木烷五元环环外双键[δH5.32(1H，br，d，J＝2.2Hz，H-15a)和5.11(1H，br，d，J＝2.2Hz，H-15b)；δC113.5(C-15)和142.6(C-4)]。结合高分辨质谱以及核磁数据可以推测出该化合物为一个倍半萜类化合物。进一步的文献查阅可以发现，该化合物和已知化合物2α,8α-dihydroxy-1αH,5αH,6βH,7αH-guai-4(15),10(14),11(13)-trien-6,12-olide具有相似的结构。比较两者的数据可以发现，新化合物和已知化合物的区别在于新化合物中多出了一个酮羰基信号。进一步的HMBC谱的解析中，H-1与C-2以及H2-3与C-2的相关性说明多出来的酮羰基是位于C-2位的。至此，将该化合物的平面结构解析出来。NOESY谱中，H-1与H-5，H-5与H-7的相关性说明H-1，H-5和H-7是位于α位的，同时，H-13与H-8，H-8与H-6之间的相关信号说明H-8和H-6都是位于β位的。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实施例使用气管一次注入弹性蛋白酶750UkgBW制备肺气肿大鼠模型，观察药物改善动物肺总容量(TVL)、平均肺泡面积、纤维横截面积等方面的抗肺气肿作用。
1、材料与方法
1.1动物
8～10周龄SD大鼠，雌雄各半，体重170～190g。由四川省医学科学院实验动物研究所提供。实验动物设施条件：成都中医药大学药学院动物观察室。
1.2试剂与样品
丙酸交沙霉素购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。
1.3仪器
用IEICa Q500MC型图像分析仪(Leica公司，德国)。
1.4大鼠分组及模型制备
大鼠随机分5组，每组12只，分别为正常对照组、模型对照组、丙酸交沙霉素组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、丙酸交沙霉素与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1丙酸交沙霉素+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。正常对照组注入生理盐水1ml，其余组经气管一次注入弹性蛋白酶750U/kg BW。造模并适应环境1周后，连续灌胃给药7d，正常对照组与模型对照组大鼠灌胃给予纯化水。
1.5病理检查实验
最后一次给药的第2天，大鼠麻醉后脱臼处死，开胸游离气管，取出肺脏，在25cm H2O压力下经气管以10％中性福尔马林液灌注肺脏至体积不再增大时，以排水法测肺总容量(TVL)。右下肺最大纵切面取材，HE染色，图像分析测平均肺泡面积。
1.6膈肌纤维型态观察实验
最后一次给药的第2天，取肋膈区膈肌纤维横断面切片，厚10μm，碱性ATP酶染色。用IEICaQ500MC型图像分析仪对快颤搐(FT)纤维、慢颤搐(ST)纤维横断面积定量测定。
1.7统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对肺气肿模型大鼠肺总容量、平均肺泡面积的影响
与正常对照组比，模型对照组肺总容量、平均肺泡面积明显增大(P＜0.01)；与模型对照组比，丙酸交沙霉素与化合物(Ⅰ)组合物组总容量、平均肺泡面积显著减小(P＜0.01)；与模型对照组比，丙酸交沙霉素组、化合物(Ⅰ)组总容量、平均肺泡面积减小(P＜0.05)。试验结果见表1。
2.2对肺气肿模型大鼠膈肌纤维横截面积的影响
与正常对照组比，模型对照组大鼠的FT明显降低、ST明显升高(P＜0.01)。与模型对照组比，丙酸交沙霉素与化合物(Ⅰ)组合物组FT明显升高、ST明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，丙酸交沙霉素组、化合物(Ⅰ)组FT升高、ST降低(P＜0.05)。见表1。
表1对肺气肿模型大鼠肺总容量、平均肺泡面积和膈肌纤维横截面积的影响
弹性蛋白酶导致大鼠肺气肿模型的解剖、生理特点与人类肺气肿改变一致，是观察肺气肿时呼吸肌改变的理想模型。本实验观察到肺气肿组与对照组动物体重、膈重均无显著性差异，可排除营养因素的影响，肺气肿组ST纤维横截面积显著增大，FT纤维无显著改变。ST纤维富含肌红蛋白、腺粒体及氧化酶，ATP主要来源于氧化磷酸化过程，收缩时间长，不易疲劳。肺气肿膈肌ST纤维横截面积显著增大，是肺气肿膈肌抗疲劳能力增强的物质基础。可认为是膈肌负载加重的代偿性变化。呼吸肌能量供应是影响呼吸肌收缩力的重要因素，COPD慢性病程中，由于气道阻力增加和肺过度充气，呼吸肌做功明显增加，能量物质消耗，肌肉蛋白分解供能，致使体重下降，膈肌萎缩是其肌力下降的一个主要原因。
结果表明，丙酸交沙霉素、化合物(Ⅰ)单独作用时，对肺气肿具有治疗作用；丙酸交沙霉素和化合物(Ⅰ)联合作用时，治疗效果进一步提高，可以开发成治疗肺气肿的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种丙酸交沙霉素的药物组合物，其特征在于：包括丙酸交沙霉素、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的丙酸交沙霉素的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的丙酸交沙霉素的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将牵牛子粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1、60:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1、30:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用90％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗肺气肿的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的丙酸交沙霉素的药物组合物在制备治疗肺气肿的药物中的应用。
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