CN104138363B - 一种硝苯地平缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种硝苯地平缓释片及其制备方法。它为双层片，所述外层片由下述原料经直接粉末压片法制得：硝苯地平、微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、十二烷基硫酸钠、共聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁；所述内层片由下述原料制得：硝苯地平、乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素、海藻酸钠、海藻酸钾、聚维酮、PEG6000、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁；将硝苯地平、聚维酮和PEG6000经溶剂蒸发法制备成硝苯地平分散体，然后与其它原料通过湿法制粒制成内层片。本发明的外层片采用直接粉末压片法制片崩解度高，在短时间内迅速达到需要的血药浓度；内层片通过羟丙纤维素、海藻酸钠和海藻酸钾进行复配作为凝胶缓释骨架，能保证在24h内完全释放。

Description

一种硝苯地平缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种硝苯地平缓释片及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，由德国拜尔公司在70年代首次开发上市，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化。经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定，硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势，目前已成为目前临床上治疗高血压和心绞痛的首选药物之一。

自80年代以来，经医疗实践证实：硝苯地平普通制剂反射性引起心率加快，激活交感神经系统，不利于心肌缺血和心力衰竭的控制，而长效钙拮抗剂对缺血与衰竭的心肌没有这些不良作用，使用更为安全。因此，硝苯地平普通制剂在国际上已被逐步淘汰，取而代之的是硝苯地平的长效缓控制剂产品。这类新制剂采用了先进的控制释药速率的制剂工艺，在体内药物缓慢地释放，血药浓度维护平衡，峰谷现象减小，副作用轻，药效显著延长，每日仅服一次，故患者服药的顺应性提高。

但是目前现有的硝苯地平缓释片大多存在以下问题：(1)由于硝苯地平为难溶性化合物，在水中的溶解极小，约为10-12μg/ml，因此容易出现硝苯地平溶出速度过慢的问题；(2)在缓控的处理上，某些缓控制剂存在释放速度过慢(24h内不能达到完全释放)，或者是缓释不平稳，缓释效果差的问题。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种硝苯地平缓释片及其制备方法。它的外层片释放速度快，内层片释放速度平稳，同时保证24小时内释放完毕。

本发明的技术方案是：一种硝苯地平缓释片，其特征是，它为双层片，

所述外层片由下述重量份的原料经直接粉末压片法制得：硝苯地平(200目)5、微晶纤维素8-12、喷雾干燥乳糖28-32、十二烷基硫酸钠0.15-0.25、共聚维酮1.5-2.5、微粉硅胶0.8-1.2、硬脂酸镁0.1-0.3；

所述内层片由下述重量份的原料制得：硝苯地平15、乳糖90-110、预胶化淀粉40-50、羟丙纤维素(HPC)8-12、海藻酸钠8-12、海藻酸钾8-12、聚维酮18-22、PEG60001.5-2.5、聚乙烯吡咯烷酮1.8-2.2、硬脂酸镁1.2-1.8；将硝苯地平、聚维酮和PEG6000经溶剂蒸发法制备成硝苯地平分散体，然后与其它原料通过湿法制粒制成内层片。

优选配比：以制成1000片(每片含硝苯地平20mg)的硝苯地平缓释片计，

外层片：硝苯地平5g、微晶纤维素10g、喷雾干燥乳糖30g、十二烷基硫酸钠0.2g、共聚维酮2.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.2g；

内层片：硝苯地平15g、乳糖100g、预胶化淀粉45g、羟丙纤维素(HPC)10g、海藻酸钠10g、海藻酸钾10g、聚维酮20g、PEG6000 2g、聚乙烯吡咯烷酮2.0g、硬脂酸镁1.5g。

制备方法：

(1)外层片的粉末制备：

将微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、共聚维酮、硬脂酸镁和微粉硅胶均粉碎至过80目筛，备用；将硝苯地平和十二烷基硫酸钠混合均匀，粉碎至过200目筛，然后加入微晶纤维素、喷雾干燥乳糖和共聚维酮充分混匀；最后加入硬脂酸镁和微粉硅胶，进一步混合均匀，备用；

(2)内层片的颗粒制备：

a.制备硝苯地平分散体：将硝苯地平、聚维酮和PEG6000粉碎至过100目筛，搅拌状态下溶于无水乙醇中；蒸发掉溶剂，经真空干燥后经粉碎、研磨至100目筛；

b.将乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素、海藻酸钠和海藻酸钾均粉碎至过80目筛，备用；将聚乙烯吡咯烷酮溶于20-30倍质量的70％乙醇溶液中备用；

c.将硝苯地平分散体、乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素、海藻酸钠和海藻酸钾混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制软材，20#尼龙筛制粒；

d.60±5℃条件下将湿颗粒烘干至颗粒水分为2～5％；干颗粒中加入硬脂酸镁，16#尼龙筛整粒，混合均匀。

(3)将步骤(1)制备的粉末及步骤(2)制备的颗粒在双层压片机上进行压片。取30片或50片加入干燥剂装入药瓶，并对药瓶进行封口后瓶装。或者采用泡罩式包装、窄条式进行单剂量包装。

本发明外层片中微晶纤维素具有较强的结合力和良好的可压性，亦有干粘合剂之称。喷雾干燥法制的乳糖为球形乳糖，流动性及可压性好，同时起到矫味作用。微粉硅胶具有良好的助流性。采用200目的硝苯地平结合适量的十二烷基硫酸钠，保证了硝苯地平具有良好的溶解性，十二烷基硫酸钠还可以增强片剂的强度及防止混合时的摩擦起电。共聚维酮用作粘合剂，硬脂酸镁具有优良的润滑性，使压片片面光洁美观。

本发明内层片中预胶化淀粉作为填充剂，具有较好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并具有较好的崩解作用；乳糖作为主要的填充剂，可压性好。本发明将羟丙纤维素、海藻酸钠和海藻酸钾进行复配，作为亲水性凝胶骨架材料，有效控制硝苯地平释放作用，使其在24内缓慢释放完毕。本发明以聚维酮和PEG6000通过溶剂蒸发法制备硝苯地平分散体，大大提高了硝苯地平的溶解度。以聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作为粘合剂，使软材适宜便于制粒和压片；硬脂酸镁为片剂常用的润滑剂，起到助流、润滑作用。

本发明以羟丙纤维素、海藻酸钠和海藻酸钾进行复配，作为亲水性凝胶骨架材料。其中海藻酸钠的释药速度最快，海藻酸钾的释药速度适中，羟丙纤维素释药速度最慢；三者结合，达到了最佳的缓释效果。同时利用海藻酸钾替代部分海藻酸钠作为凝胶骨架，海藻酸钾被人体吸收后，能在肠道中与钠离子交换，补充钾离子排出钠离子，具有持续降压的作用，其在本制剂中的释放速度较慢，弥补了硝苯地平释放后期血药浓度较低的问题，使持续降压的效果更好。

用法用量：口服。每日1次，一次1片。

本发明的有益效果是：

(1)本发明的外层片采用直接粉末压片法制片崩解度高，在短时间内迅速达到需要的血药浓度；内层片采用缓释片，通过羟丙纤维素、海藻酸钠和海藻酸钾进行复配作为凝胶缓释骨架，释药平稳并能保证在24h内完全释放并维持必要的血药浓度；

(2)本发明外层片通过硝苯地平200目粉碎及十二烷基硫酸钠的使用，保证了硝苯地平较好的溶解度，使外层片快速溶解；内层片通过制备硝苯地平分散体，提高了硝苯地平的溶解度，使内层片的释放速度主要由凝胶缓释骨架支配，硝苯地平缓释片释放平稳；

(3)采用双层片的方式，可以使硝苯地平在短时间内迅速达到需要的血药浓度，又能保证在24h内完全释放并维持必要的血药浓度。

具体实施方式

实施例1

以制成1000片(每片含硝苯地平20mg)的硝苯地平缓释片计，

外层片的组分及重量：硝苯地平5g、微晶纤维素10g、喷雾干燥乳糖(FlowLac100)30g、十二烷基硫酸钠0.2g、共聚维酮(Plasdone S-630)2.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.2g；

内层片的组分及重量：硝苯地平15g、乳糖100g、预胶化淀粉45g、羟丙纤维素(泰安瑞泰纤维素有限公司生产)10g、海藻酸钠10g、海藻酸钾10g、聚维酮(K30)20g、PEG6000 2g、聚乙烯吡咯烷酮2.0g、硬脂酸镁1.5g。

(1)外层片的粉末制备：

将微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、共聚维酮、硬脂酸镁和微粉硅胶均粉碎至过80目筛，备用；将硝苯地平和十二烷基硫酸钠混合均匀，粉碎至过200目筛，然后加入微晶纤维素、喷雾干燥乳糖和共聚维酮充分混匀；最后加入硬脂酸镁和微粉硅胶，进一步混合均匀，备用；

(2)内层片的颗粒制备：

a.制备硝苯地平分散体：将硝苯地平、聚维酮和PEG6000粉碎至过100目筛，搅拌状态下溶于500ml无水乙醇中；蒸发掉溶剂，经40℃真空干燥后经粉碎、研磨至100目筛；

b.将乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素、海藻酸钠和海藻酸钾均粉碎至过80目筛，备用；将聚乙烯吡咯烷酮溶于25倍质量的70％乙醇溶液中备用；

c.将硝苯地平分散体、乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素、海藻酸钠和海藻酸钾混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制软材，20#尼龙筛制粒；

d.60±5℃条件下将湿颗粒烘干至颗粒水分为2～5％；干颗粒中加入硬脂酸镁，16#尼龙筛整粒，混合均匀。

(3)将步骤(1)制备的粉末及步骤(2)制备的颗粒在双层压片机上进行压片。取30片或50片加入干燥剂装入药瓶，并对药瓶进行封口后瓶装。或者采用泡罩式包装、窄条式进行单剂量包装。以下结合实验数据来说明实施例1制备的硝苯地平缓释片的效果。

1.释放度测定

取实施例1制备的硝苯地平缓释片3批样品(批号：120508、120510、120512)，测定硝苯地平缓释片的释放度。根据中国药典2010年版二部附录ⅩD“释放度测定法”中第一法，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC中的第一法)的装置，以纯化水为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在于1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时分别取出溶液10ml并即时在操作容器中补充上述溶液10ml；采用微孔滤膜对取出的溶液进行滤过，根据紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在237nm的波长分别测定吸收度；另精密称取经105℃干燥1小时的硝苯地平对照品适量，加纯化水溶解并定量稀释成每1ml中含20μg的溶液，同法测定吸光度。分别计算出每片在不同时间的溶出量，测定结果如表1所示。结果表明：实施例1制备的硝苯地平缓释片释放平稳，既能在短时间内迅速达到需要的血药浓度，又能保证24h内释放完全。

表1实施例1制备的三批硝苯地平的释放度测定结果

2.含量及有关物质测定

根据中国药典2010版二部硝苯地平片下的有关规定，进行含量测定及有关物质测定，结果如表2所示。

表2实施例1制备的三批硝苯地平的含量及有关物质测定结果

3.稳定性考察

对批号为120508的硝苯地平缓释片进行高温、高湿试验，具体如下。

3.1高温试验

取硝苯地平缓释片，置60℃温度条件下放置10天，按0、5、10天取样，测定各项指标，结果见表3。

表3硝苯地平缓释片高温试验结果

试验结果表明，本品在60℃条件下放置10天，各项指标与0时间比较，均无明显变化。

3.2高湿度试验

取硝苯地平缓释片，置恒温密闭器皿中，40℃相对湿度75％条件下放置10天，按0、5、10天取样，测定各项指标，结果见表4。

表4硝苯地平缓释片高湿试验结果

结果：本品在相对湿度75％条件下放置5天、10天后，有关物质含量略有变化，但片子略有膨胀，片子硬度变小，释放度增加。这可能与硝苯地平缓释片用了亲水性辅料有关。因此，本品需严密防潮，密闭保存。

实施例2

以制成1000片(每片含硝苯地平20mg)的硝苯地平缓释片计，

所述外层片的组分及重量：硝苯地平5g、微晶纤维素12g、喷雾干燥乳糖32g、十二烷基硫酸钠0.25g、共聚维酮2.5g、微粉硅胶1.2g、硬脂酸镁0.3g；

所述内层片的组分及重量：硝苯地平15g、乳糖110g、预胶化淀粉50g、羟丙纤维素(HPC)12g、海藻酸钠12g、海藻酸钾12g、聚维酮22g、PEG6000 2.5g、聚乙烯吡咯烷酮2.2g、硬脂酸镁1.8g。

制备方法：将硝苯地平、聚维酮和PEG6000溶于600ml无水乙醇中，其余同实施例1。

实施例3

以制成1000片(每片含硝苯地平20mg)的硝苯地平缓释片计，

所述外层片的组分及重量：硝苯地平5g、微晶纤维素8g、喷雾干燥乳糖28g、十二烷基硫酸钠0.15g、共聚维酮1.5g、微粉硅胶0.8g、硬脂酸镁0.1g；

所述内层片的组分及重量：硝苯地平15g、乳糖90g、预胶化淀粉40g、羟丙纤维素(HPC)8g、海藻酸钠8g、海藻酸钾8g、聚维酮18g、PEG6000 1.5g、聚乙烯吡咯烷酮1.8g、硬脂酸镁1.2g。

制备方法：将硝苯地平、聚维酮和PEG6000溶于400ml无水乙醇中，其余同实施例1。

实施例4

外层片的组分及重量：硝苯地平5g、微晶纤维素11g、喷雾干燥乳糖30g、十二烷基硫酸钠0.2g、共聚维酮2.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.2g；

内层片的组分及重量：硝苯地平15g、乳糖95g、预胶化淀粉48g、羟丙纤维素10g、海藻酸钠10g、海藻酸钾10g、聚维酮(K30)18g、PEG6000 2g、聚乙烯吡咯烷酮1.8g、硬脂酸镁1.5g。

制备方法：将聚乙烯吡咯烷酮溶于28倍质量的70％乙醇溶液中，其余同实施例1。

Claims (3)

1.一种硝苯地平缓释片，其特征是，它为双层片，

所述外层片由下述重量份的原料经直接粉末压片法制得：硝苯地平5、微晶纤维素8-12、喷雾干燥乳糖28-32、十二烷基硫酸钠0.15-0.25、共聚维酮1.5-2.5、微粉硅胶0.8-1.2、硬脂酸镁0.1-0.3；所述硝苯地平过200目筛；

所述内层片由下述重量份的原料制得：硝苯地平15、乳糖90-110、预胶化淀粉40-50、羟丙纤维素8-12、海藻酸钠8-12、海藻酸钾8-12、聚维酮18-22、PEG60001.5-2.5、聚乙烯吡咯烷酮1.8-2.2、硬脂酸镁1.2-1.8；将硝苯地平、聚维酮和PEG6000经溶剂蒸发法制备成硝苯地平分散体，然后与其它原料通过湿法制粒制成内层片。

2.如权利要求1所述的一种硝苯地平缓释片，其特征是，以制成1000片的硝苯地平缓释片计，

所述外层片由下述重量的原料制成：硝苯地平5g、微晶纤维素10g、喷雾干燥乳糖30g、十二烷基硫酸钠0.2g、共聚维酮2.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.2g；

所述内层片由下述重量的原料制成：硝苯地平15g、乳糖100g、预胶化淀粉45g、羟丙纤维素10g、海藻酸钠10g、海藻酸钾10g、聚维酮20g、PEG6000 2g、聚乙烯吡咯烷酮2.0g、硬脂酸镁1.5g。

3.权利要求1或2所述的硝苯地平缓释片的制备方法，其特征是，

(1)外层片的粉末制备：

将微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、共聚维酮、硬脂酸镁和微粉硅胶均粉碎至过80目筛，备用；将硝苯地平和十二烷基硫酸钠混合均匀，粉碎至过200目筛，然后加入微晶纤维素、喷雾干燥乳糖和共聚维酮充分混匀；最后加入硬脂酸镁和微粉硅胶，进一步混合均匀，备用；

(2)内层片的颗粒制备：

a.制备硝苯地平分散体：将硝苯地平、聚维酮和PEG6000粉碎至过100目筛，搅拌状态下溶于无水乙醇中；蒸发掉溶剂，经真空干燥后经粉碎、研磨至100目筛；

b.将乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素、海藻酸钠和海藻酸钾均粉碎至过80目筛，备用；将聚乙烯吡咯烷酮溶于20-30倍质量的70％乙醇溶液中备用；

c.将硝苯地平分散体、乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素、海藻酸钠和海藻酸钾混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制软材，20#尼龙筛制粒；

d.60±5℃条件下将湿颗粒烘干至颗粒水分为2～5％；干颗粒中加入硬脂酸镁，16#尼龙筛整粒，混合均匀。

(3)将步骤(1)制备的粉末及步骤(2)制备的颗粒在双层压片机上进行压片。