CN111643473B - 一种硝苯地平缓释片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种硝苯地平缓释片及其制备方法。本发明提供的硝苯地平缓释片，包括以下组分及其质量份数：硝苯地平20份，羟丙基甲基纤维素40‑48份，二氧化硅1‑1.6份，乳糖90‑100份，缓释骨架材料10‑15份，崩解剂2‑5份，润滑剂1‑1.6份，分散剂5‑10份，质量浓度为80％的乙醇水溶液50‑60份。本发明提供的硝苯地平缓释片缓释效果好，释放平稳，安全且药效持久。除此之外，本发明制得的硝苯地平缓释片药量分散均匀。

Description

一种硝苯地平缓释片及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种硝苯地平缓释片及其制备方法。
背景技术
硝苯地平缓释片(商品名：贝奇灵)是钙离子拮抗剂中具有代表性的药物，主要用于治疗高血压、心绞痛。作为治疗高血压、心绞痛的一线用药，2010年至2012年被纳入国家基本药物目录。但80年代以来，经医疗实践证实：硝苯地平普通制剂反射性会导致心率加快，激活交感神经系统，不利于心肌缺血和心力衰竭的控制；而长效钙拮抗剂对缺血与衰竭的心肌无不良作用，使用更为安全。因此，硝苯地平普通制剂在国际上已被逐步淘汰，取而代之的是硝苯地平的长效缓、控制剂产品。这类新制剂采用了先进的控制释药速率的制剂工艺，在体内药物缓慢地释放，血药浓度维护平衡，峰谷现象减小，副作用轻，药效显著延长，每日仅服一次，故患者服药的顺应性提高。由于新制剂既保留了硝苯地平优良的钙拮抗剂药效学性能，又明显改善了其药代动力学特点，所以近年来为国际医疗界所推崇。
然而，目前现有的硝苯地平缓释片仍存在缓释不平稳，缓释效果差，硝苯地平缓释片中药量分散不均匀等问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种硝苯地平缓释片及其制备方法。本发明提供的硝苯地平缓释片缓释效果好，释放平稳，安全且药效持久。除此之外，本发明制得的硝苯地平缓释片药量分散均匀。
本发明的技术方案是：
一种硝苯地平缓释片，包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，羟丙基甲基纤维素40-48份，二氧化硅1-1.6份，乳糖90-100份，缓释骨架材料10-15份，崩解剂2-5份，润滑剂1-1.6份，分散剂5-10份，质量浓度为80％的乙醇水溶液50-60份。
进一步地，所述的硝苯地平缓释片，包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，羟丙基甲基纤维素45份，二氧化硅1.25份，乳糖92份，缓释骨架材料13份，崩解剂3份，润滑剂1.25份，分散剂8份，质量浓度为80％的乙醇水溶液58份。
优选地，所述缓释骨架材料由羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和聚乙烯醇按质量比9-12:5-8:2-3组成。
更加优选地，所述缓释骨架材料由羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和聚乙烯醇按质量比10:7:2组成。
优选地，所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、聚山梨酯80中的一种或多种的组合。
优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸中的一种或多种的组合。
优选地，所述分散剂由乙基纤维素、甘露醇和聚乙二醇按质量比7-10:3-5:1组成。
更加优选地，所述分散剂由乙基纤维素、甘露醇和聚乙二醇按质量比8:4:1组成。
优选地，所述聚乙二醇的平均分子量为1000。
另外，本发明还提供了所述的硝苯地平缓释片的制备方法，步骤如下：
(1)将硝苯地平粉碎，过80-150目筛，得硝苯地平粉；
(2)将羟丙基甲基纤维素、二氧化硅、乳糖、缓释骨架材料、崩解剂、润滑剂、分散剂分别粉碎，过80-150目筛；
(3)将步骤(1)所得硝苯地平粉、步骤(2)粉碎过筛后的羟丙基甲基纤维素、乳糖、缓释骨架材料、崩解剂、分散剂加入制粒机中，以100-150r/min的速度搅拌1-3min，以300-600r/min的速度切碎1-2min，得干物料；
(4)向步骤(3)所得干物料中加入质量浓度为80％的乙醇水溶液，以100-150r/min的速度搅拌1-2min，以1500-2500r/min的速度切碎1-2min，过2目筛，湿整粒；
(5)对步骤(4)得到的湿颗粒进行干燥，干燥温度为55-65℃，干燥至颗粒水分为2-6％，过18目筛进行整粒，加入粉碎过筛后的二氧化硅、润滑剂搅拌8-15min混合均匀，搅拌速度为6r/min，测定颗粒含量，计算片重，用Φ8.5mm浅凹冲模压片，包衣，即得。
本发明提供的由羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和聚乙烯醇按一定质量比组成的缓释骨架材料，不仅可以有效控制药物的释放速率，而且还可以显著延长释药时间，使硝苯地平在12h内均匀释放，使有效血药浓度持续12h以上，血药浓度更加平稳，有利于把血压控制在平稳状态，有效降低了硝苯地平因为血压下降过快引起的头痛，面部潮红，浮肿等副作用的发生，保证了用药的安全性的同时也确保了药效的持久性。
本发明提供的由乙基纤维素、甘露醇和聚乙二醇按一定质量比组成的分散剂，能够有效提高药物的分散性，使制得的硝苯地平缓释片的药物分散更加均匀，使得硝苯地平更加均匀释放。
与现有技术相比，本发明具有以下优势：
(1)本发明提供的硝苯地平缓释片释放平稳，副作用小，安全且药效持久。
(2)本发明提供的硝苯地平缓释片的制备方法简单，易于工业化生产，制得的硝苯地平缓释片药量分散均匀。
(3)本发明提供的硝苯地平缓释片便于服用、携带，使用者服用的依从性好，用法用量：口服，每日1次，一次1片。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
本发明中所用原料如无特殊说明均为市售。
实施例1、一种硝苯地平缓释片
所述硝苯地平缓释片包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，羟丙基甲基纤维素40份，二氧化硅1份，乳糖90份，缓释骨架材料10份，崩解剂2份，润滑剂1份，分散剂5份，质量浓度为80％的乙醇水溶液50份；所述缓释骨架材料由羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和聚乙烯醇按质量比9:8:3组成；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述分散剂由乙基纤维素、甘露醇和平均分子量为1000的聚乙二醇按质量比7:5:1组成。
所述的硝苯地平缓释片的制备方法，步骤如下：
(1)将硝苯地平粉碎，过80目筛，得硝苯地平粉；
(2)将羟丙基甲基纤维素、二氧化硅、乳糖、缓释骨架材料、崩解剂、润滑剂、分散剂分别粉碎，过80目筛；
(3)将步骤(1)所得硝苯地平粉、步骤(2)粉碎过筛后的羟丙基甲基纤维素、乳糖、缓释骨架材料、崩解剂、分散剂加入制粒机中，以100r/min的速度搅拌1min，以300r/min的速度切碎1min，得干物料；
(4)向步骤(3)所得干物料中加入质量浓度为80％的乙醇水溶液，以100r/min的速度搅拌1min，以1500r/min的速度切碎1min，过2目筛，湿整粒；
(5)对步骤(4)得到的湿颗粒进行干燥，干燥温度为55℃，干燥至颗粒水分为2％，过18目筛进行整粒，加入粉碎过筛后的二氧化硅、润滑剂搅拌8min混合均匀，搅拌速度为6r/min，测定颗粒含量，计算片重，用Φ8.5mm浅凹冲模压片，包衣，即得。
实施例2、一种硝苯地平缓释片
所述硝苯地平缓释片包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，羟丙基甲基纤维素48份，二氧化硅1.6份，乳糖100份，缓释骨架材料15份，崩解剂5份，润滑剂1.6份，分散剂10份，质量浓度为80％的乙醇水溶液60份；所述缓释骨架材料由羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和聚乙烯醇按质量比12:5:2组成；所述崩解剂为聚山梨酯80；所述润滑剂为硬脂酸钙；所述分散剂由乙基纤维素、甘露醇和平均分子量为1000的聚乙二醇按质量比10:3:1组成。
所述的硝苯地平缓释片的制备方法，步骤如下：
(1)将硝苯地平粉碎，过150目筛，得硝苯地平粉；
(2)将羟丙基甲基纤维素、二氧化硅、乳糖、缓释骨架材料、崩解剂、润滑剂、分散剂分别粉碎，过150目筛；
(3)将步骤(1)所得硝苯地平粉、步骤(2)粉碎过筛后的羟丙基甲基纤维素、乳糖、缓释骨架材料、崩解剂、分散剂加入制粒机中，以150r/min的速度搅拌3min，以600r/min的速度切碎2min，得干物料；
(4)向步骤(3)所得干物料中加入质量浓度为80％的乙醇水溶液，以150r/min的速度搅拌2min，以2500r/min的速度切碎2min，过2目筛，湿整粒；
(5)对步骤(4)得到的湿颗粒进行干燥，干燥温度为65℃，干燥至颗粒水分为6％，过18目筛进行整粒，加入粉碎过筛后的二氧化硅、润滑剂搅拌15min混合均匀，搅拌速度为6r/min，测定颗粒含量，计算片重，用Φ8.5mm浅凹冲模压片，包衣，即得。
实施例3、一种硝苯地平缓释片
所述硝苯地平缓释片包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，羟丙基甲基纤维素45份，二氧化硅1.25份，乳糖92份，缓释骨架材料13份，崩解剂3份，润滑剂1.25份，分散剂8份，质量浓度为80％的乙醇水溶液58份；所述缓释骨架材料由羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和聚乙烯醇按质量比10:7:2组成；所述崩解剂由交联聚维酮和羧甲基纤维素钙按质量比4:1组成；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述分散剂由乙基纤维素、甘露醇和平均分子量为1000的聚乙二醇按质量比8:4:1组成。
所述的硝苯地平缓释片的制备方法，步骤如下：
(1)将硝苯地平粉碎，过100目筛，得硝苯地平粉；
(2)将羟丙基甲基纤维素、二氧化硅、乳糖、缓释骨架材料、崩解剂、润滑剂、分散剂分别粉碎，过100目筛；
(3)将步骤(1)所得硝苯地平粉、步骤(2)粉碎过筛后的羟丙基甲基纤维素、乳糖、缓释骨架材料、崩解剂、分散剂加入制粒机中，以120r/min的速度搅拌2min，以500r/min的速度切碎2min，得干物料；
(4)向步骤(3)所得干物料中加入质量浓度为80％的乙醇水溶液，以120r/min的速度搅拌1min，以2000r/min的速度切碎1min，过2目筛，湿整粒；
(5)对步骤(4)得到的湿颗粒进行干燥，干燥温度为60℃，干燥至颗粒水分为4％，过18目筛进行整粒，加入粉碎过筛后的二氧化硅、润滑剂搅拌10min混合均匀，搅拌速度为6r/min，测定颗粒含量，计算片重，用Φ8.5mm浅凹冲模压片，包衣，即得。
对比例1、一种硝苯地平缓释片
所述硝苯地平缓释片包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，羟丙基甲基纤维素45份，二氧化硅1.25份，乳糖92份，缓释骨架材料13份，崩解剂3份，润滑剂1.25份，分散剂8份，质量浓度为80％的乙醇水溶液58份；所述缓释骨架材料由羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和聚乙烯醇按质量比1:1:1组成；所述崩解剂由交联聚维酮和羧甲基纤维素钙按质量比4:1组成；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述分散剂由乙基纤维素、甘露醇和平均分子量为1000的聚乙二醇按质量比8:4:1组成。
所述的硝苯地平缓释片的制备方法与实施例3类似。与实施例3的不同之处在于，所述缓释骨架材料由羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和聚乙烯醇按质量比1:1:1组成。
对比例2、一种硝苯地平缓释片
所述硝苯地平缓释片包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，羟丙基甲基纤维素45份，二氧化硅1.25份，乳糖92份，缓释骨架材料13份，崩解剂3份，润滑剂1.25份，分散剂8份，质量浓度为80％的乙醇水溶液58份；所述缓释骨架材料由羧甲基纤维素钠和海藻酸钠按质量比10:7组成；所述崩解剂由交联聚维酮和羧甲基纤维素钙按质量比4:1组成；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述分散剂由乙基纤维素、甘露醇和平均分子量为1000的聚乙二醇按质量比8:4:1组成。
所述的硝苯地平缓释片的制备方法与实施例3类似。与实施例3的不同之处在于，所述缓释骨架材料由羧甲基纤维素钠和海藻酸钠按质量比10:7组成。
对比例3、一种硝苯地平缓释片
所述硝苯地平缓释片包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，羟丙基甲基纤维素45份，二氧化硅1.25份，乳糖92份，缓释骨架材料13份，崩解剂3份，润滑剂1.25份，分散剂8份，质量浓度为80％的乙醇水溶液58份；所述缓释骨架材料由羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和聚乙烯醇按质量比10:7:2组成；所述崩解剂由交联聚维酮和羧甲基纤维素钙按质量比4:1组成；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述分散剂由乙基纤维素和甘露醇按质量比8:4组成。
所述的硝苯地平缓释片的制备方法与实施例3类似。与实施例3的不同之处在于，所述分散剂由乙基纤维素和甘露醇按质量比8:4组成。
对比例4、一种硝苯地平缓释片
所述硝苯地平缓释片包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，羟丙基甲基纤维素45份，二氧化硅1.25份，乳糖92份，缓释骨架材料13份，崩解剂3份，润滑剂1.25份，分散剂8份，质量浓度为80％的乙醇水溶液58份；所述缓释骨架材料由羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和聚乙烯醇按质量比10:7:2组成；所述崩解剂由交联聚维酮和羧甲基纤维素钙按质量比4:1组成；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述分散剂由乙基纤维素、甘露醇和平均分子量为4000的聚乙二醇按质量比8:4:1组成。
所述的硝苯地平缓释片的制备方法与实施例3类似。与实施例3的不同之处在于，所述分散剂由乙基纤维素、甘露醇和平均分子量为4000的聚乙二醇按质量比8:4:1组成。
试验例一、含量及有关物质测定
1、试验材料：实施例1、实施例2、实施例3制得的硝苯地平缓释片。
2、试验方法：
根据硝苯地平缓释片下的有关规定，进行含量测定及有关物质测定，结果如表1所示。
表1：硝苯地平的含量及有关物质测定结果
项目 实施例1 实施例2 实施例3
含量(％) 99.9 100.6 100.2
杂质1(％) 0.27 0.32 0.20
杂质2(％) 0.32 0.25 0.22
单杂(％) 0.09 0.13 0.07
总杂(％) 0.73 0.77 0.56
结论 符合规定 符合规定 符合规定
从表1的结果可以看出，本发明实施例1-3制得的硝苯地平缓释片的含量及有关物质均符合硝苯地平缓释片质量标准的规定。
试验例二、稳定性考察
1、试验材料：实施例1、实施例2、实施例3制得的硝苯地平缓释片。
2、试验方法：
2.1、高温试验：
取硝苯地平缓释片，置60℃温度条件下放置30d，按0d、5d、10d、30d取样，测定各项指标，结果如表2所示。
2.2、高湿度试验
取硝苯地平缓释片，置恒温密闭器皿中，40℃相对湿度75％条件下放置30d，按0d、5d、10d、30d取样，测定各项指标，结果如表3所示。
表2：硝苯地平缓释片高温试验结果
Figure BDA0002605422290000081
Figure BDA0002605422290000091
由表2可以看出，本发明实施例1、实施例2、实施例3制备的硝苯地平缓释片在60℃条件下放置10d，各项指标与0时间比较，均无明显变化。这说明，温度对本发明制得的硝苯地平缓释片的外观，有关物质，含量及释放度均无明显影响，本发明硝苯地平缓释片具有良好的热稳定性。
表3：硝苯地平缓释片高湿试验结果
Figure BDA0002605422290000092
Figure BDA0002605422290000101
由表3可以看出，本发明实施例1、实施例2、实施例3制备的硝苯地平缓释片40℃相对湿度75％条件下放置10d，各项指标与0时间比较，均无明显变化。这说明，湿度对本发明制得的硝苯地平缓释片的外观，有关物质，含量及释放度均无明显影响，本发明硝苯地平缓释片具有良好的湿稳定性。
试验例三、硝苯地平缓释片的释放度测定
1、试验材料：实施例3、对比例1、对比例2制得的硝苯地平缓释片。
2、试验方法：取实施例3、对比例1、对比例2制得的硝苯地平缓释片，测定硝苯地平缓释片的释放度。根据中国药典2015年版四部0931“溶出度与释放度测定法”中第一法，以纯化水为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h时分别取出溶液10mL并即时在操作容器中补充上述溶液10mL；采用微孔滤膜对取出的溶液进行滤过，根据高效液相色谱法(中国药典2015年版四部0512)，在237nm的波长测定；另精密称取经105℃干燥1小时的硝苯地平对照品适量，加流动相溶解并定量稀释成每1mL中含20μg的溶液，同法测定。分别计算出每片在不同时间的溶出量。
3、结果：测定结果如表4所示。
表4：硝苯地平缓释片的释放度测定结果
Figure BDA0002605422290000111
从表4的结果可以看出，本发明实施例3制得的硝苯地平缓释片的释放平稳，且在12h内能够完全释放。而对比例1-2制得的硝苯地平缓释片出现药物释放过于缓慢、释放不平稳、12h内不能完全释放等问题。由此可见，本发明实施例3制得的硝苯地平缓释片的缓释效果佳。
试验例四、硝苯地平缓释片的含量均匀度测试
1、试验材料：实施例3、对比例3、对比例4制得的硝苯地平缓释片。
2、试验方法：按照《中国药典》2015版通则0941含量均匀度检查法测定，取供试品10个，照含量方法测定(高效液相色谱法)，分别测定每一个单剂以标示量为100的相对含量xi，求其均值
Figure BDA0002605422290000112
和标准差
Figure BDA0002605422290000113
以及标示量与均值之差的绝对值
Figure BDA0002605422290000114
若A+2.2S≤L，则供试品的含量均匀度符合规定：
若A+S＞L，则不符合规定；
若A+2.2S＞L，且A+S＜L，则应另取供试品20个复试；其中L＝15.0为定值。
3、结果：测定结果如表5所示。
表5：硝苯地平缓释片含量均匀度测定结果
项目 实施例3 对比例3 对比例4
A+2.2S 5.8 11.7 10.2
从表5的结果可以看出，本发明实施例3制得的硝苯地平缓释片的含量均匀度符合要求，但是，对比例3-4制得的硝苯地平缓释片的含量均匀度明显比实施例3要差。由此可见，本发明实施例3制得的硝苯地平缓释片中硝苯地平的均匀度更好。

Claims (7)

1.一种硝苯地平缓释片，其特征在于，包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，羟丙基甲基纤维素40-48份，二氧化硅1-1.6份，乳糖90-100份，缓释骨架材料10-15份，崩解剂2-5份，润滑剂1-1.6份，分散剂5-10份，质量浓度为80％的乙醇水溶液50-60份；
所述缓释骨架材料由羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和聚乙烯醇按质量比9-12:5-8:2-3组成；
所述分散剂由乙基纤维素、甘露醇和聚乙二醇按质量比7-10:3-5:1组成；
所述聚乙二醇的平均分子量为1000。
2.如权利要求1所述的硝苯地平缓释片，其特征在于，包括以下组分及其质量份数：
硝苯地平20份，羟丙基甲基纤维素45份，二氧化硅1.25份，乳糖92份，缓释骨架材料13份，崩解剂3份，润滑剂1.25份，分散剂8份，质量浓度为80％的乙醇水溶液58份。
3.如权利要求1所述的硝苯地平缓释片，其特征在于，所述缓释骨架材料由羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和聚乙烯醇按质量比10:7:2组成。
4.如权利要求1或2所述的硝苯地平缓释片，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、聚山梨酯80中的一种或多种的组合。
5.如权利要求1或2所述的硝苯地平缓释片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸中的一种或多种的组合。
6.如权利要求1所述的硝苯地平缓释片，其特征在于，所述分散剂由乙基纤维素、甘露醇和聚乙二醇按质量比8:4:1组成。
7.如权利要求1-6任一项所述的硝苯地平缓释片的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)将硝苯地平粉碎，过80-150目筛，得硝苯地平粉；
(2)将羟丙基甲基纤维素、二氧化硅、乳糖、缓释骨架材料、崩解剂、润滑剂、分散剂分别粉碎，过80-150目筛；
(3)将步骤(1)所得硝苯地平粉、步骤(2)粉碎过筛后的羟丙基甲基纤维素、乳糖、缓释骨架材料、崩解剂、分散剂加入制粒机中，以100-150r/min的速度搅拌1-3min，以300-600r/min的速度切碎1-2min，得干物料；
(4)向步骤(3)所得干物料中加入质量浓度为80％的乙醇水溶液，以100-150r/min的速度搅拌1-2min，以1500-2500r/min的速度切碎1-2min，过2目筛，湿整粒；
(5)对步骤(4)得到的湿颗粒进行干燥，干燥温度为55-65℃，干燥至颗粒水分为2-6％，过18目筛进行整粒，加入粉碎过筛后的二氧化硅、润滑剂搅拌8-15min混合均匀，搅拌速度为6r/min，测定颗粒含量，计算片重，用Φ8.5mm浅凹冲模压片，包衣，即得。
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