CN107875132B

CN107875132B - 一种非洛地平缓释制剂组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN107875132B
Application number: CN201610873927.5A
Authority: CN
Inventors: 沈征; 屠永锐; 毛秋霞
Original assignee: CHANGZHOU SIYAO PHARMACEUTICALS CO LTD
Current assignee: CHANGZHOU SIYAO PHARM Co.,Ltd.; CHANGZHOU SIYAO PHARMACY Co.,Ltd.
Priority date: 2016-09-30
Filing date: 2016-09-30
Publication date: 2020-10-20
Anticipated expiration: 2036-09-30
Also published as: CN107875132A

Abstract

本发明提供了一种非洛地平缓释制剂组合物，特别是非洛地平缓释片的组成及其制备方法。其缓释材料主要由亲水凝胶骨架材料HPMC与不溶性脂质骨架基质山梨酸甘油酯按一定比例组合而成，并且在制备方法上，先将主药与助溶剂、润湿剂乙醇溶解后与HPMC、抗氧化剂及部分稀释剂湿法制粒，再加入剩余稀释剂、山梨酸甘油酯和微粉硅胶混合压片，最后包薄膜衣。本发明的非洛地平缓释制剂，特别是非洛地平缓释片，具有稳定的缓释效果，确保了缓释效应，而且生产工艺简单易控，适合工业化生产。

Description

一种非洛地平缓释制剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种非洛地平缓释制剂组合物，特别是非洛地平缓释片，以及其制备方法。属于药物制剂技术领域。

背景技术

非洛地平(Felodipine)属于二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，能选择性地减小外周血管阻力而降低血压。非洛地平普通片口服后，其峰-谷平均稳态血药浓度可达20nmol/L-0.5nmol/L。健康志愿者每天一次给予10mg非洛地平普通片时，大多数受试者体内非洛地平的血药谷浓度在半数有效浓度(EC50，非洛地平的EC50为4～6nmol/L)以下。所以，每日一次的非洛地平普通制剂使血压波动幅度大，易导致患者心脏受损伤。

国内外已有数种市售非洛地平缓释片，规格有每片2.5mg、5mg、10mg三种，每天服药一次可以维持有效而平稳的血药浓度，使血压24小时持续保持在正常范围内，减小血压波动幅度，有利于稳定控制血压和保护心脏。非洛地平缓释片在高血压临床治疗中广泛应用，与非洛地平普通片相比，疗效和耐受性更好。已有多篇关于非洛地平缓释片的专利获得了授权或公开(例如专利CN101744786B、CN101103964B、CN101574324B、CN101843598B、CN101953837B、CN10218840B)，这些专利所用的缓释材料都是亲水凝胶骨架HPMC中的一种或几种组合物，而非洛地平为难溶性药物且生物利用度低，虽然专利中提到加入增溶剂、助溶剂或将非洛地平制成固体分散体后再与亲水凝胶骨架HPMC制粒，可以有所改善，但溶出往往会波动较大，不稳定。专利CN104997750A提供的技术方案是先将非洛地平与亲水凝胶骨架HPMC制成缓释素片，再包缓释层(增重6～12％)，以此来实现缓释效果，但该方案工艺相对繁琐。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种新的非洛地平缓释制剂组合物，特别是非洛地平缓释片处方及制备方法。采用本发明的技术方案可以制得质量稳定，释放度重现性好的非洛地平缓释片产品，且本发明的制备方法简便，工艺易于控制，适合工业化大批量生产。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种非洛地平缓释制剂组合物，包括非洛地平、缓释骨架材料和稀释剂，其特征在于，所述的缓释骨架材料包括亲水凝胶骨架材料和不溶性脂质骨架基质，且制备所述药物组合物过程中，亲水凝胶骨架材料内加，不溶性脂质骨架基质外加。

上述所述的非洛地平缓释制剂组合物，其中，所述的亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)，所述的不溶性脂质骨架基质为山梨酸甘油酯。

优选地，上述所述的羟丙基甲基纤维素(HPMC)选自HPMC K4M、HPMC K15M或HPMCK100M中一种或两种以上。

可选的，上述所述的非洛地平缓释制剂组合物，其中按组合物重量比计算，亲水凝胶骨架材料为15％－40％，不溶性脂质骨架基质为10％－30％。

上述所述的非洛地平缓释制剂组合物，其中，在制备所述药物组合物过程中，稀释剂一部分随亲水凝胶骨架材料内加，另一部分随不溶性脂质骨架基质外加。内加稀释剂和外加稀释剂可以相同，也可以不同。

可选的，上述所述的非洛地平缓释制剂组合物，其中按组合物重量比计算，稀释剂为30％－80％。

优选的，上述所述的非洛地平缓释制剂组合物，其还包括助溶剂、抗氧化剂、润滑剂、润湿剂中一种或两种以上。

作为优选，上述所述的非洛地平缓释制剂组合物，其特征在于通过包括如下步骤方法制得：将非洛地平和助溶剂溶于润湿剂中，再与亲水凝胶骨架材料、抗氧化剂和内加稀释剂混合，湿法制粒、烘干、整粒后，加入外加稀释剂、不溶性脂质骨架基质和润滑剂混匀。

作为本发明一具体实施方式，上述所述的非洛地平缓释制剂组合物，其为缓释片剂，通过包括如下步骤方法制得：将非洛地平和助溶剂溶于润湿剂中，再与亲水凝胶骨架材料、抗氧化剂和内加稀释剂混合，湿法制粒、烘干、整粒后，加入外加稀释剂、不溶性脂质骨架基质和润滑剂混匀，进行压片，任选进行包衣。

可选的，上述所述的非洛地平缓释制剂组合物，其中：

所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、无水磷酸氢钙中的一种或两种以上。

所述的抗氧化剂，例如可以为没食子酸丙酯；所述的助溶剂例如可以为泊洛沙姆；所述的润滑剂例如可以为微粉硅胶；所述的润湿剂例如可以为乙醇溶液。

可选的，上述所述的非洛地平缓释片，其中包衣用的包衣材料例如可以为欧巴代。

上述所述的亲水凝胶骨架材料，特别优选为HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M或它们的混合物。可选的，按组合物的重量百分比计为15％－40％。

上述所述抗氧化剂，特别优选为没食子酸丙酯。

更优选的，上述所述没食子酸丙酯，按组合物的重量百分比计为0.01％～0.1％

上述所述的不溶性脂质骨架基质，特别优选为山梨酸甘油酯。可选的，按组合物的重量百分比计为10％～30％。

上述所述的非洛地平缓释制剂组合物或缓释片，优选地，其中所述非洛地平和助溶剂(例如泊洛沙姆)的重量比为1：1～3。

作为本发明一具体实施方式，提供了一种非洛地平缓释片，其特征在于由以下方法制得：将非洛地平和泊洛沙姆溶解于乙醇溶液中，再与亲水凝胶骨架材料HPMC、抗氧化剂和内加稀释剂混合湿法制粒、烘干、整粒后，加入外加稀释剂、不溶性脂质骨架基质山梨酸甘油酯、微粉硅胶混合、压片、包衣。

作为本发明一具体实施方式之一，本发明提供了一种非洛地平缓释片，其片芯包括处方量的非洛地平及缓释骨架材料，并加入助溶剂、抗氧化剂、稀释剂、湿润剂和润滑剂；其中缓释骨架材料选自亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素和不溶性脂质骨架材料山梨酸甘油酯的组合，助溶剂为泊洛沙姆，抗氧化剂为没食子酸丙酯、稀释剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、无水磷酸氢钙或它们的混合物，润滑剂为微粉硅胶，湿润剂为乙醇溶液。通过包括如下步骤的方法制得：

a.将非洛地平和泊洛沙姆按重量比1：1～3溶解于乙醇溶液中。

b.将亲水凝胶骨架材料HPMC、抗氧化剂和内加稀释剂放入制粒机中，再缓缓加入上述溶液混合湿法制粒、烘干、整粒。

c.加入外加稀释剂、不溶性脂质骨架基质山梨酸甘油酯、微粉硅胶混合。

d.压片。

e.包薄膜衣，增重2％～3％。

本发明与现有技术的不同：

本发明制备的非洛地平的缓释制剂组合物或非洛地平缓释片，克服了现有技术的非洛地平缓释片会出现释放不稳定的现象(如释放前快后慢，后期释放不完全的现象)。而且本发明还令人惊讶地发现，加入不溶性脂质骨架基质山梨酸甘油酯，并且亲水凝胶骨架材料内加，不溶性脂质骨架基质外加，这样制得的非洛地平缓释片能够保证稳定的缓释效果，确保了缓释效应。此外，本发明工艺比较简单，适合工业化生产。

具体实施方式：

通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

本发明实施例使用的全部原料及试剂均为市售得到。

实施例1

制备工艺：

(1)将非洛地平和泊洛沙姆加入到乙醇中搅拌溶解待用。

(2)将HPMC和内加MCC加入到制粒机中，开搅拌和剪切，干混3min，维持在开机状态下，缓缓加入上述溶液，加毕，再制粒2min，出料，过24目，40℃烘至恒重，过24目筛。

(3)将上述制粒颗粒与外加辅料加入到V形混合机中混15min。

(4)压片，理论片重200mg/片，维持硬度80～100N。

(5)采用欧巴代包衣，片床温度控制在35～40度、喷液速度2～4ml/min、雾化压力0.08～0.1MPa、吹扁压力0.04～0.06MPa，增重2％～3％。

实施例2

制备工艺：同实施例1。

实施例3

制备工艺：同实施例1。

实施例4

制备工艺：同实施例1。

实施例5

制备工艺：同实施例1。

实施例6

取实施例1、2、3、4、5制得的非洛地平缓释片，按中国药典2015版二部附录XD溶出度测定第二法的装置，以0.4％十六烷基三甲基溴化铵磷酸盐缓冲液(PH6.5)500ml为溶剂，转速200r/min，在1，4和7小时分别取样测定。非洛地平缓释片国家标准的释放度要求如下：1小时释放量在20％以下；4小时累积释放量为40％～70％；7小时累积释放量在80％以上。具体结果见下表1。

表1实施例1～5释放度结果

从表中可知，实施例1，2，3，4，5的非洛地平缓释片的释放度结果均符合规定。

实施例7

选用实施例1的样品，根据《中国药典》2015年版二部附录的药物稳定性试验指导原则进行了制剂影响因素试验、加速及长期稳定性试验。

光照试验：样品置4500±500Lx强光照射，分别于第5、10天取样测定释放度；

高温试验：样品于60℃放置，分别于第5、10天取样测定释放度；

加速试验：铝塑包装样品置40℃、RH75％±5％条件放置，分别于1、2、3、6个月取样测定释放度；

长期试验：铝塑包装样品置25℃、RH60％±10％条件放置，分别于3、6、9、12个月取样测定释放度；

测定结果分别见下表2、表3、表4

表2实施例1影响因素试验释放度结果

表3实施例1加速稳定性试验释放度结果

表4实施例1长期稳定性试验释放度结果

以上结果显示，采用本方案制得的样品在经过影响因素、加速稳定性及长期稳定性条件考察后，其释放度未有明显波动，符合质量标准。

比较例1：

制备工艺：同实施例1。

比较例2：

制备工艺：同实施例1。

比较例3：

取比较例1、2制得的非洛地平缓释片，按中国药典2015版二部附录XD溶出度测定第二法的装置，以0.4％十六烷基三甲基溴化铵磷酸盐缓冲液(PH6.5)500ml为溶剂，转速200r/min，在1，4和7小时分别取样测定。非洛地平缓释片国家标准的释放度要求如下：1小时释放量在20％以下；4小时累积释放量为40％～70％；7小时累积释放量在80％以上。

具体结果见下表5。

表5比较例1、2释放度结果

从表中可知，比较例1的非洛地平缓释片的释放明显是前快后慢，最后释放不完全；比较例2的非洛地平缓释片释放偏快。

Claims

1.一种非洛地平缓释制剂组合物，包括非洛地平、缓释骨架材料和稀释剂，其特征在于，所述的缓释骨架材料包括亲水凝胶骨架材料和不溶性脂质骨架基质，且制备所述药物组合物过程中，亲水凝胶骨架材料内加，不溶性脂质骨架基质外加，其中，所述的亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)；所述的不溶性脂质骨架基质为山梨酸甘油酯。

2.根据权利要求1所述的非洛地平缓释制剂组合物，其中按组合物重量比计算，亲水凝胶骨架材料为15％－40％，不溶性脂质骨架基质为10％－30％。

3.根据权利要求1或2所述的非洛地平缓释制剂组合物，其中，在制备所述药物组合物过程中，稀释剂一部分随亲水凝胶骨架材料内加，另一部分随不溶性脂质骨架基质外加。

4.根据权利要求1或2所述的非洛地平缓释制剂组合物，其中按组合物重量比计算，稀释剂为30％－80％，所有组分的重量比之和为100％。

5.根据权利要求1或2所述的非洛地平缓释制剂组合物，其中所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、无水磷酸氢钙中的一种或两种以上。

6.根据权利要求1或2所述的非洛地平缓释制剂组合物，其还包括助溶剂、抗氧化剂、润滑剂、润湿剂中一种或两种以上。

7.根据权利要求6所述的非洛地平缓释制剂组合物，其特征在于通过包括如下步骤方法制得：将非洛地平和助溶剂溶于润湿剂中，再与亲水凝胶骨架材料、抗氧化剂和内加稀释剂混合，湿法制粒、烘干、整粒后，加入外加稀释剂、不溶性脂质骨架基质和润滑剂混匀。

8.根据权利要求7所述的非洛地平缓释制剂组合物，其为缓释片剂，通过包括如下步骤方法制得：将非洛地平和助溶剂溶于润湿剂中，再与亲水凝胶骨架材料、抗氧化剂和内加稀释剂混合，湿法制粒、烘干、整粒后，加入外加稀释剂、不溶性脂质骨架基质和润滑剂混匀，进行压片，任选进行包衣。