CN102920677A - 一种非洛地平缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种非洛地平缓释制剂及其制备方法。所述非洛地平缓释片包含以下成分：活性成分非洛地平、羟丙基甲基纤维素、微粉硅胶、填充剂、抗氧剂、增溶剂和润滑剂。本发明采用干法制粒后压片制得所述非洛地平缓释片，避免了水及有机溶剂的使用，减少了湿热过程及生产能耗，便于生产过程中的质量控制，制得的产品质量好，释放度符合要求，适合规模化工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地涉及一种非洛地平缓释制剂及其制备方法。
背景技术
非洛地平是血管选择性二氢吡啶类钙离子拮抗剂，用于治疗高血压，它通过降低外周血管阻力而降低动脉血压。对小动脉平滑肌有高度的选择性，在治疗剂量范围内对心肌收缩力和心脏传导无直接作用；对静脉平滑肌和肾上腺素能血管张力调节无影响，故不引起体位性低血压。非洛地平对各期高血压都有效，可单独使用，也可与其它抗高血压药合用，如β-受体阻滞剂、利尿剂或血管紧张素转换酶抑制剂合用。即使在有心绞痛和充血性心力衰竭的病人，非洛地平也易被接受。非洛地平还能降低肾血管阻力，增加肾血流量和肾小球滤过率，并有利钠利尿作用。
目前非洛地平有普通片剂和缓释剂型。对于非洛地平普通制剂来说，1日数次才能达到较好的降压效果。非洛地平缓释片由阿斯利康制药有限公司开发，于1996年在中国上市，商品名为波依定。临床研究表明，非洛地平缓释片治疗原发性高血压等疗效显著，具有长效、不良反应发生率及程度明显低于普通制剂等优点，其对各期高血压均有效，可单独使用也可与其它抗高血压药合用。
非洛地平水溶性很差，易导致其口服固体制剂生物利用度低，因此制备其片剂、胶囊剂、颗粒剂和散剂应解决其口服制剂溶出低的问题。故中国专利CN87102758A中公开了一种采用至少与药物量相当的增溶剂来解决溶出低的问题的方法。
中国专利CN101103964A公开一种非洛地平缓释制剂制造方法，将主药成分和粘合剂聚维酮K30溶于乙醇溶液，然后与骨架材料和填充剂混合制粒后压片；中国专利CN1189774A提供一种可用于非洛地平缓释剂的方法，将难溶性药物与亲水性成份泊洛沙姆形成固体分散相的方法；中国专利CN1640400A和CN1931167A分别提供了渗透泵型非洛地平控释片的技术。
目前非洛地平缓释片的制备方法，一般是采用乙醇溶液(60％以上含量)进行湿法制粒的方式。因为非洛地平对水不稳定，故不能采用水来湿法制粒，否则会使降解杂质在有效期内超标。而乙醇作为成本较低，在药物中的残留对人危害较小等原因而成为非洛地平湿法制粒工艺的首选溶剂。通过湿法制粒工艺，可以增加颗粒的可压性及流动性，制出的颗粒易于压片。但此种工艺需要用到有机溶剂，工业上不仅需要防爆，而且生产过程需要制粒-湿整粒-干燥-干整粒-混合-终混-压片等多个步骤。湿法制粒工艺复杂，控制参数多，难度大，生产耗能大。不利于大规模生产，及降低生产成本。
而干法制粒方便快捷，不但生产步骤简单，过程仅为混合-制粒-终混-压片，而且避免了有机溶剂的加入以及干燥过程对稳定性的影响。但干法制粒工艺由于以下原因一直难以运用到非洛地平缓释片的工业生产中来。
作为主要缓释材料的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的不仅用量大而且可压性、流动性均很差，通过干法制粒工艺则较难达到适合压片的流动性及可压性。主要表现为流动性不足无法顺利压片，片重差异大，可压性差导致了硬度很小，片子难以成型。故干法制粒方式在非洛地平缓释片生产过程中的应用受到限制，至今未见使用干法制粒工艺制备非洛地平缓释片的报道。
发明内容
本发明目的是提供一种非洛地平缓释片及其制备方法，该制备工艺采用省时省工的干法制粒制备非洛地平缓释片，所制备的非洛地平缓释片可以有效的控制药物释放，维持平稳的血药浓度，达到理想的治疗效果。
微粉硅胶用于片剂时一般作为助流剂、润滑剂，用量一般为0.1-2％。本发明人意外的发现在非洛地平缓释片的生产过程中，干法制粒工艺中使用大剂量的微粉硅胶不但可以提高片剂的硬度(增加可压性)，而且还可同时达到缓释剂的作用，减慢非洛地平的释放，因此可以减小HPMC这种可压性差的缓释材料的用量。HPMC用量一般在20-50％，本发明中HPMC用量可降至10-30％，特别地可减少用量至12-18％，就可达到满意的缓释效果。并且制剂处方中可加入更多的可压性好的辅料，从而增加该制剂的可压性。
故本发明中使用了大剂量的微粉硅胶在提高片剂的硬度的同时，减小了可压性差的HPMC的用量。最终达到适宜的硬度及让脆碎度符合要求，并且释放度也到达标准规定要求。
本发明提供一种药用组合物，其含有以下成份(以重量计)：
主药非洛地平1.25-3.0％；
其中填充剂选自无水乳糖、一水乳糖、微晶纤维素，其总用量为总组合物的50.0-65.0％，优选55.0-60.0％；
抗氧剂为培丙酯，其用量为总组合物的0.01％-1.0％，优选为0.1-0.5％；
缓释剂包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)和微粉硅胶，其中HPMC的用量为总组合物的12.0-25.0％，优选为12.0-18.0％；微粉硅胶的用量为总组合物的10.0-25.0％，优选16.0-20.0％；
增溶剂为聚乙二醇，其用量为总组合物的2.0-8.0％；
润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯，其用量为总组合物的1.5％-3.5％。
本发明还提供一种所述组合物的制备方法，其包括以下步骤：
a.将非洛地平与增溶剂、抗氧剂、缓释剂和内加填充剂一起混匀，再加入内加用润滑剂混匀；
b.用适宜设备(如滚压制粒机)干法制粒；
c.加入外加的填充剂及外加的润滑剂混匀；
d.压片制得所需产品。
其中，压制得到的片剂还可进一步包衣。
本发明解决了采用干法制粒工业化生产非洛地平缓释制剂中硬度低、可压性差的问题。本发明所制得的产品，其脆碎度、硬度、释放度等指标均符合质量要求，因此本发明的非洛地平缓释制剂及干法制粒制备工艺可用于大规模工业化生产。
本发明的优点在于使用常规干法制粒，避免了有机溶剂的加入，从而减少了湿热过程，生产能耗减少，不需要使用防爆设备安全性高，减少了危险的生产步骤。湿法制粒工艺生产时费工费事，生产过程复杂难于控制。而干法制粒比湿法制粒工艺简单，中间环节少，操作人员少，投入设备少、空间与厂房需求小，设备维护成本低，故其生产成本低。并且干法制粒无废气排放、减少了环境污染。因此，本发明采用干法制粒制备非洛地平缓释制剂，有利于生产过程中的质量控制，同时节约成本，环境更加友好，增强了工人顺应性，适于工业化大生产。
具体实施方式
下列实施例目的在于举例说明本发明，但对本发明的范围或精神并无限制。
实施例1
按下表处方1
| 成分 | 处方量(mg/片) | 比例 | 作用 |
| 非洛地平 | 2.5 | 1.25％ | 主药 |
| 微粉硅胶 | 20.0 | 10.00％ | 缓释剂，助流剂 |
| 培丙酯 | 0.2 | 0.10％ | 抗氧剂 |
| 聚乙二醇 | 10.0 | 5.00％ | 增溶剂 |
| 无水乳糖 | 88.3 | 44.15％ | 填充剂 |
| HPMC K100M CR | 30.0 | 15.00％ | 缓释剂 |
| HPMC K4M CR | 6.0 | 3.00％ | 缓释剂 |
| 山嵛酸甘油酯(内加) | 2.0 | 1.00％ | 润滑剂 |
| 微晶纤维素(外加) | 40.0 | 20.00％ | 填充剂 |
| 山嵛酸甘油酯(外加) | 1.0 | 0.50％ | 润滑剂 |
| 总计 | 200 | 100％ |
制备工艺
1.将非洛地平与除内加润滑剂和外加辅料外的其他辅料混合10min，再加入内加用润滑剂混合3min。
2.用滚压制粒机干法制粒。
3.加入外加的山嵛酸甘油酯及外加的微晶纤维素混合3min。
4.压片制得所需产品。
实施例2(对比实施例)
处方2
| 成分 | 处方量(mg/片) | 比例 | 作用 |
| 非洛地平 | 2.5 | 1.25％ | 主药 |
| 培丙酯 | 0.2 | 0.10％ | 抗氧剂 |
| 聚乙二醇 | 10.0 | 5.00％ | 增溶剂 |
| 无水乳糖 | 88.3 | 44.15％ | 填充剂 |
| HPMC K100M CR | 40.0 | 20.00％ | 缓释剂 |
| HPMC K4M CR | 16.0 | 8.00％ | 缓释剂 |
| 山嵛酸甘油酯(内加) | 2.0 | 1.00％ | 润滑剂 |
| 微晶纤维素(外加) | 40.0 | 20.00％ | 填充剂 |
| 山嵛酸甘油酯(外加) | 1.0 | 0.50％ | 润滑剂 |
| 总计 | 200 | 100％ |
制备工艺
a.将非洛地平与除内加润滑剂和外加辅料外的其他辅料混合10min，再加入内加用润滑剂混合3min。
b.用滚压制粒机中干法制粒。
c.加入外加的山嵛酸甘油酯及外加的微晶纤维素混合3min。
d.压片制得所需产品。
实施例3(对比实施例)
制备工艺
a.将非洛地平与除内加润滑剂和外加辅料外的其他辅料混合10min，再加入内加用润滑剂混合3min。
b.用滚压制粒机中干法制粒。
c.加入外加的山嵛酸甘油酯及外加的微晶纤维素混合3min。
d.压片制得所需产品。
比较实施例1与实施例2和实施例3，结果如下表所示。
从上述3个实施例的结果可看出，实施例1硬度明显大于实施例2和实施例3，且脆碎度已达到中国药典要求，表明此产品有工业化生产的前景。
在压片过程中明显发现处方1，流动性明显好于处方2、处方3，压片过程更加顺利。
实施例1、3使用了相同的HPMC比例。从下表可以看出，处方3的6小时时的释放度远高于处方1，说明了微粉硅胶在本处方条件下有缓释作用。同时实施例3因未加入微粉硅胶而不符合美国药典的要求。
中国药典要求片剂的脆碎度应＜1.0％。而实施例2、3脆碎度均不合格。
将实施例1，2，3制得的片子用国家标准的溶出方法进行测试，结果如下：
释放度对比
| 时间 | 1h | 4h | 7h |
| 实施例1 | 18.4％ | 65.8％ | 90.5％ |
| 实施例2 | 18.9％ | 60.5％ | 86.8％ |
| 实施例3 | 25.5％ | 75.4％ | 96.7％ |
非洛地平缓释片国家标准的释放度要求如下：
1小时：释放量在20％以下；4小时：释放量为40％～70％；7小时：释放量在80％以上。
从上表可以看出实施例1和2的释放度，比较一致且均符合国家标准。其中实施例2因没有使用微粉硅胶，并用了较大量的HPMC导致硬度较低，脆碎度达不到中国药典的要求，而不能真正工业化生产。实施例3溶出过快，不符合国家标准。
综上所述，未使用微粉硅胶的处方要么因大量使用HPMC导致脆碎度过高(实施例2、3)，要么因为HPMC用量不足导致释放过快不能达到缓释的效果(实施例3)。只有加入了微粉硅胶的实施例1才能真正投入实际应用。
通过实施例1和3的对比也能明确的说明微粉硅胶在本处方中的确可以起到缓释的作用。通过实施例1和2的对比可以说明微粉硅胶有增加硬度、降低脆碎度的作用。
实施例4
| 成分 | 处方量(mg/片) | 比例 | 作用 |
| 非洛地平 | 5.0 | 3.00％ | 主药 |
| 微粉硅胶 | 41.3 | 25.00％ | 缓释剂，助流剂 |
| 培丙酯 | 0.8 | 0.50％ | 抗氧剂 |
| 聚乙二醇 | 5.8 | 3.50％ | 增溶剂 |
| 一水乳糖 | 40.4 | 24.50％ | 填充剂 |
| HPMC K100M CR | 16.5 | 10.00％ | 缓释剂 |
| HPMC K4M CR | 3.3 | 2.00％ | 缓释剂 |
| 山嵛酸甘油酯(内加) | 1.7 | 1.00％ | 润滑剂 |
| 微晶纤维素(外加) | 49.5 | 30.00％ | 填充剂 |
| 山嵛酸甘油酯(外加) | 0.8 | 0.50％ | 润滑剂 |
| 总计 | 165.1 | 100％ |
制备工艺
a.将非洛地平与除内加润滑剂和外加辅料外的其他辅料混合10min，再加入内加用润滑剂混合3min。
b.用滚压制粒机中干法制粒。
c.加入外加的山嵛酸甘油酯及外加的微晶纤维素混合3min。
d.压片制得所需产品。
实施例5
制备工艺
a.将非洛地平与除外加的山嵛酸甘油酯外的原辅料混合10min，再加入内加用润滑剂混合3min。
b.用滚压制粒机中干法制粒。
c.加入外加的山嵛酸甘油酯及外加的微晶纤维素混合3min。
d.压片制得所需产品。
实施例6
制备工艺
a.将非洛地平与除内加润滑剂和外加辅料外的其他辅料混合10min，再加入内加用润滑剂混合3min。
b.用滚压制粒机中干法制粒。
c.加入外加的硬脂酸镁及外加的微晶纤维素混合3min。
d.压片制得所需产品。
实施例7
| 成分 | 处方量(mg/片) | 比例 | 作用 |
| 非洛地平 | 2.5 | 1.25％ | 主药 |
| 微粉硅胶 | 32.0 | 16.00％ | 缓释剂，助流剂 |
| 培丙酯 | 2.0 | 1.00％ | 抗氧剂 |
| 聚乙二醇 | 16.0 | 8.00％ | 增溶剂 |
| 无水乳糖 | 64.5 | 32.25％ | 填充剂 |
| HPMC K100M CR | 30.0 | 15.00％ | 缓释剂 |
| HPMC K4M CR | 6.0 | 3.00％ | 缓释剂 |
| 山嵛酸甘油酯(内加) | 3.0 | 1.50％ | 润滑剂 |
| 微晶纤维素(外加) | 40.0 | 20.00％ | 填充剂 |
| 山嵛酸甘油酯(外加) | 4.0 | 2.00％ | 润滑剂 |
| 总计 | 200 | 100％ |
制备工艺
a.将非洛地平与除内加润滑剂和外加辅料外的其他辅料混合10min，再加入内加用润滑剂混合3min。
b.用滚压制粒机中干法制粒。
c.加入外加的山嵛酸甘油酯及外加的微晶纤维素混合3min。
d.压片制得所需产品。
实施例8
| 成分 | 处方量(mg/片) | 比例 | 作用 |
| 非洛地平 | 2.5 | 1.25％ | 主药 |
| 微粉硅胶 | 32.0 | 16.00％ | 缓释剂，助流剂 |
| 培丙酯 | 2.0 | 1.00％ | 抗氧剂 |
| 聚乙二醇 | 16.0 | 8.00％ | 增溶剂 |
| 一水乳糖 | 64.5 | 32.25％ | 填充剂 |
| HPMC K100M CR | 30.0 | 15.00％ | 缓释剂 |
| HPMC K4M CR | 6.0 | 3.00％ | 缓释剂 |
| 山嵛酸甘油酯(内加) | 3.0 | 1.50％ | 润滑剂 |
| 微晶纤维素(外加) | 40.0 | 20.00％ | 填充剂 |
| 山嵛酸甘油酯(外加) | 4.0 | 2.00％ | 润滑剂 |
| 总计 | 200 | 100％ |
制备工艺
a.将非洛地平与除内加润滑剂和外加辅料外的其他辅料混合10min，再加入内加用润滑剂混合3min。
b.用滚压制粒机中干法制粒。
c.加入外加的山嵛酸甘油酯及外加的微晶纤维素混合3min。
d.压片制得所需产品。
Claims (7)
1.一种非洛地平缓释制剂，其包含以下成分：以重量计，含1.25-3.0％的非洛地平，12.0-25.0％的羟丙基甲基纤维素，10.0-25.0％的微粉硅胶，50.0-65.0％的填充剂，0.01-1.0％的抗氧剂，2.0-8.0％的增溶剂，1.5-3.5％的润滑剂。
2.如权利要求1所述的非洛地平缓释制剂，以重量计，所述羟丙基甲基纤维素的用量为12.0-18.0％，微粉硅胶的用量为16.0-20.0％。
3.如权利要求1所述的非洛地平缓释制剂，所述填充剂选自无水乳糖、一水乳糖、微晶纤维素。
4.如权利要求1所述的非洛地平缓释制剂，所述抗氧剂为培丙酯。
5.如权利要求1所述的非洛地平缓释制剂，所述增溶剂为聚乙二醇。
6.如权利要求1所述的非洛地平缓释制剂，所述润滑剂选自山嵛酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁。
7.如权利要求1所述的非洛地平缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)将非洛地平与增溶剂、抗氧剂、缓释剂和内加填充剂混匀，再加入内加润滑剂混匀；
(b)将步骤(a)获得的混合物干法制粒；
(c)将步骤(b)制得的颗粒与外加的填充剂及润滑剂混匀；
(d)将步骤(c)制得的混合物，压片，制得所需产品。
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