CN101836967A - 二氢青蒿素的双层片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及二氢青蒿素的双层片剂及制备方法，本发明包括二氢青蒿素的缓释药物原料和速释药物原料，经先后两次压制成片，在二氢青蒿素缓释片的基础上，增加一层固体分散体制备的速释层，使具有速释片奏效快，缓释制剂疗效持久的特点，可以减少服用次数，有效血药浓度更加平稳，用药更加方便。

Description

二氢青蒿素的双层片及其制备方法

技术领域

本发明涉及二氢青蒿素的双层片剂及制备方法，属于制剂领域。

背景技术

疟疾有四种类型：恶性疟、间日疟、三日疟、卵形疟。尤以恶性疟和间日疟最常见，而恶性疟致死率最高。二氢青蒿素(Dihydroartemisinin，DHA)是青蒿素的一个重要衍生物，根据各种文献报道，它的抗疟疗效比较强，是青蒿素类药物在体内的主要活性代谢产物，可能此类药物都是通过其在体内起抗疟作用。DHA分子式为：C15H24O5，DHA分子量为284，是由青蒿素经四氢硼钠还原而成。具有吸收良好、分布广、排泄和代谢迅速、高效、低毒等优点，其口服生物利用度是青蒿素的10倍以上，抗疟作用是青蒿素的4～8倍。本品对疟原虫无性体有较强的杀灭作用，能迅速控制症状和杀灭疟原虫，临床用于治疗各类疟疾。特别是复燃率明显降低，对其特殊毒性方面，致突变实验阴性和生殖毒性方面的研究结果，均未见其致畸作用。二氢青蒿素的药效不仅胜于青蒿素，通过临床杀虫速度比较，还表明二氢青蒿素片虽为口服给药，但在疗效上却与静脉注射青蒿琥酯相当，优于肌肉注射的蒿甲醚，而在毒性、复燃率及研制成本方面均较低。有报道表明如以二氢青蒿素的生物利用度为100％，从青蒿素和二氢青蒿素的剂量和AUC计算，青蒿素片剂的生物利用度仅为二氢青蒿素片剂的1.62-10.08％。可见作为口服片剂宜用二氢青蒿素。对于二氢青蒿素普通片剂来说，服用次数多，血药浓度不稳定，但制备成缓释片剂后0.5-2h释放较少不利于恶性疟和凶险疟疾的治疗。二氢青蒿素为难溶性化合物，设计的剂型设计应该既能在0.5-2h达到治疗恶性疟和凶险疟的有效剂量，又能维持12h的缓释作用。还要兼顾原料药的溶解度较低的问题，本论文创造性的制备速释层含固体分散体的双层片，成功地解决了上述诸多难题，并且由于成本低廉，对于疟疾高发区同时经济较为不发达提供了大批量消费的可能性。

如孔伶俐等人的二氢青蒿素滴丸剂的制备方法的专利CN101310709A，所制备滴丸生物利用度较高，起效快疗效好，可避开首过效应，但不可避免需要多次使用，本发明一片即可达到每日所需剂量，并且速释层可以达到同样的疗效。江浩舟等人的盐酸阿莫地喹和二氢青蒿素三段拴的专利CN101108160A以及三层片的专利CN101167727A，均为盐酸阿莫地喹和二氢青蒿素的联合用药，虽然也能发挥速效高效的功能，但并没有考虑到病人的耐受性，动物实验和临床实验也并未深入研究。所以由此看来，本发明具有以前专利所没有的优越性，也没有联合用药复杂(要考虑药物相互作用等问题)，在疟疾高发区进行产业化生产具有不错的前景。

双氢青蒿素分子式如下：

技术方案

本发明的目的是，提供一种二氢青蒿素的双层片，即速释层和缓释层，速释层具有疗效快的特点，利于控制恶性疟和胸腺性疟疾，缓释层又具有药效持久和稳定的优势。其中速释层采用固体分散技术，可解决二氢青蒿素的难溶性问题。缓释层药物缓慢释放，血药浓度平稳持久，可减少服药次数。

为达到这一目的，发明者采用如下技术方案：

速释层由固体分散体和崩解剂、填充剂构成，固体分散体使得溶解度较低的二氢青蒿素具有速效的功能。单纯将固体分散体和缓释片二次压制时，可能会影响药物溶出，加入崩解剂后可加速片剂崩解有利于药物及时溶出。

本发明所述的二氢青蒿素双层片的缓释层骨架材料选自羟丙基甲基纤维素、卡波普971P、海藻酸、聚维酮、甲壳胺、环糊精、聚炳烯酸酯、聚炳烯酸、聚乙烯醇，试验发现当选择卡波普971P为骨架材料时，片子中有不明显凝胶形成；而使用海藻酸钠时，开始时片剂呈不规则膨胀，然后逐渐散开成不溶性粉末。骨架材料型号选自羟丙基甲基纤维K100、K4M、K15M和K100M，试验发现羟丙基甲基纤维素K100的缓释片释药速率较快，K4M能很好控制药物释放，而K100M和K15M对药物的缓释作用较为明显。

本发明所述的二氢青蒿素双层片的缓释层中，调整活性物质释放速度的辅料选自聚乙二醇4000、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉的一种或几种，用量为片剂缓释层总重量的5-20％。

本发明所述的二氢青蒿素双层片的缓释层填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉及其衍生物、硫酸钙和硫酸二钙的一种或几种。

本发明所述的二氢青蒿素双层片的速释层包含的固体分散体，包括难溶性药物二氢青蒿素，分散到亲水性载体形成固体分散体。

所述的亲水性材料选自烷基纤维素、经烷基纤维素、轻烷基烷基纤维素、梭烷基纤维素和它们的碱金属、梭烷基烷基纤维素、梭烷基纤维素醋、淀粉、果胶、甲壳质衍生物、多糖、聚丙烯酸和它们的盐、聚甲基丙烯酸和它们的盐、甲基丙烯酸醋共聚物、氨烷基甲基丙烯酸醋共聚物、聚乙烯醇缩乙醛、二乙基氨基醋酸醋、糖型表面活性剂、聚乙烯醇、聚乙烯毗咯烷酮、聚乙烯毗咯烷酮一醋酸乙烯醋共聚物、聚环氧烷、和环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物的一种或几种。

所述的速释层崩解剂选自交联聚乙烯吡硌烷酮，羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、藻酸钠、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠的一种或几种。

根据本发明还包括固体分散体的制备方法：溶剂法、熔融法、喷雾干燥法。

因为给药后前半小时为速释层起作用，发挥速效功能，通过试验，使得半小时累积释放度为15-35％，6h累积释放度为55-75％，确定本发明的原料配比为：

基本原料配比：

缓释层

二氢青蒿素      40-50毫克

羟丙基甲基纤维素73.3-91.7毫克

羧甲基纤维素钠  20-25毫克

乳糖            26.7-33.3毫克

微晶纤维素      20-50毫克

硬脂酸镁        2-2.5毫克

5％PVP醇        适量

速释层：

二氢青蒿素固体分散体    60-120毫克(含10-20毫克二氢青蒿素)

交联聚乙烯基吡硌烷酮    8.7-17.3毫克

乳糖                    18-36毫克

微粉硅胶                0.867-0.173毫克

二氢青蒿素双层片缓释层药物原料的组分和含量可以是

二氢青蒿素          45毫克

羟丙基甲基纤维素    82.5毫克

羧甲基纤维素钠      22.5毫克

乳糖                30毫克

微晶纤维素          45毫克

硬脂酸镁            2.25毫克

二氢青蒿素双层片速释层药物原料的组分和含量可以是

二氢青蒿素固体分散体    90毫克(含15毫克二氢青蒿素)

交联聚乙烯基吡硌烷酮    13毫克

乳糖                    27毫克

微粉硅胶                1.3毫克

附图说明：图1为实施例1-实施例4的二氢青蒿素双层片的在十二烷基硫酸钠中的释放曲线

具体实施方式

1.速释层制备工艺：分别将二氢青蒿素固体分散体、乳糖、交联聚乙烯吡硌烷酮胺本发明所述含量过60目筛混合均匀，为速释层。

2.缓释层药物原料制备工艺：按本发明所述组分及含量将二氢青蒿素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、微晶纤维素按本发明所述含量过60目筛混合均匀。加0.5％聚乙烯吡硌烷酮乙醇溶液适量制软材；过20目尼龙筛制粒；60℃条件下干燥2h；用18目尼龙筛整粒，加1％硬脂酸镁，混合均匀，为缓释层。

将缓释层和速释层分别先后置于给药漏斗中，用单冲压片机压片。

实施例1：

二氢青蒿素双层片剂的速释层制备：

二氢青蒿素固体分散体              120毫克(含20毫克二氢青蒿素)

交联聚乙烯基吡硌烷酮              36毫克

乳糖                              17.3毫克

微粉硅胶                          1.73毫克

分别将二氢青蒿素固体分散体、乳糖、交联聚乙烯吡硌烷酮胺本发明所述含量过60目筛混合均匀，为速释层。

二氢青蒿素双层片剂的缓释层制备：

二氢青蒿素        40毫克

羟丙基甲基纤维素  73.3毫克

羧甲基纤维素钠    20毫克

乳糖              26.7毫克

微晶纤维素        40毫克

硬脂酸镁          2毫克

按本发明所述组分及含量将二氢青蒿素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、微晶纤维素按本发明所述含量过60目筛混合均匀。加0.5％聚乙烯吡硌烷酮乙醇溶液适量制软材；过20目尼龙筛制粒；60℃条件下干燥2h；用18目尼龙筛整粒，加1％硬脂酸镁，混合均匀，为缓释层。

将缓释层和速释层分别先后置于给药漏斗中，用单冲压片机压片。

实施例2：

二氢青蒿素双层片剂的速释层制备：

二氢青蒿素固体分散体    90毫克(含15毫克二氢青蒿素)

交联聚乙烯基吡硌烷酮    27毫克

乳糖                    13毫克

微粉硅胶                1.3毫克

分别将二氢青蒿素固体分散体、乳糖、交联聚乙烯吡硌烷酮胺本发明所述含量过60目筛混合均匀，为速释层。

二氢青蒿素双层片剂的缓释层制备：

二氢青蒿素        45毫克

羟丙基甲基纤维素  22.5毫克

乳糖              30毫克

微晶纤维素        45毫克

硬脂酸镁          2.25毫克

按本发明所述组分及含量将二氢青蒿素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、微晶纤维素按本发明所述含量过60目筛混合均匀。加0.5％聚乙烯吡硌烷酮乙醇溶液适量制软材；过20目尼龙筛制粒；60℃条件下干燥2h；用18目尼龙筛整粒，加1％硬脂酸镁，混合均匀，为缓释层。

将缓释层和速释层分别先后置于给药漏斗中，用单冲压片机压片。

实施例3：

二氢青蒿素双层片剂的速释层制备：

二氢青蒿素固体分散体          104毫克(含12毫克二氢青蒿素)

交联聚乙烯基吡硌烷酮          21.6毫克

乳糖                          13.8毫克

微粉硅胶                      1.394毫克

分别将二氢青蒿素固体分散体、乳糖、交联聚乙烯吡硌烷酮胺本发明所述含量过60目筛混合均匀，为速释层。

二氢青蒿素双层片剂的缓释层制备：

二氢青蒿素    48毫克

羟丙基甲基纤维素88毫克

羧甲基纤维素钠  24毫克

乳糖            32毫克

微晶纤维素      48毫克

硬脂酸镁        2.4毫克

按本发明所述组分及含量将二氢青蒿素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、微晶纤维素按本发明所述含量过60目筛混合均匀。加0.5％聚乙烯吡硌烷酮乙醇溶液适量制软材；过20目尼龙筛制粒；60℃条件下干燥2h；用18目尼龙筛整粒，加1％硬脂酸镁，混合均匀，为缓释层。

将缓释层和速释层分别先后置于给药漏斗中，用单冲压片机压片。

实施例4

二氢青蒿素双层片剂的速释层制备：

二氢青蒿素固体分散体    86.7毫克(含10毫克二氢青蒿素)

交联聚乙烯基吡硌烷酮    18毫克

乳糖                    8.7毫克

微粉硅胶                1.134毫克

分别将二氢青蒿素固体分散体、乳糖、交联聚乙烯吡硌烷酮胺本发明所述含量过60目筛混合均匀，为速释层。

二氢青蒿素双层片剂的缓释层制备：

二氢青蒿素            45毫克

羟丙基甲基纤维素      82.5毫克

羧甲基纤维素钠        22.5毫克

乳糖                  30毫克

微晶纤维素            45毫克

硬脂酸镁              2.25毫克

按本发明所述组分及含量将二氢青蒿素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、微晶纤维素按本发明所述含量过60目筛混合均匀。加0.5％聚乙烯吡硌烷酮乙醇溶液适量制软材；过20目尼龙筛制粒；60℃条件下干燥2h；用18目尼龙筛整粒，加1％硬脂酸镁，混合均匀，为缓释层。

将缓释层和速释层分别先后置于给药漏斗中，用单冲压片机压片。

Claims (10)

1.二氢青蒿素双层片，其特征在于：它包括二氢青蒿素缓释药物原料和速释药物原料，经两次压制成双层片。

2.如权利要求1所述的双层片剂，其特征在于分为两层：速释层和缓释层，速释层含有二氢青蒿素的固体分散体和其他辅料，缓释层含有二氢青蒿素和延长活性物质释放速度辅料，二氢青蒿素主药原料分布在速释和缓释药物原料中的比例为：15和45毫克。

3.如权利要求2所述的双层片剂，其特征在于缓释层延长活性物质释放时间的聚合物选自羟丙基甲基纤维素、卡波普971P和海藻酸钠，用量为片剂缓释层总重量的10-30％。

4.如权利要求3所述的双层片剂，其特征在于缓释层填充剂选自淀粉、乳糖、微晶纤维素。

5.如权利要求4所述的双层片剂，其特征在于缓释层润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁。

6.如权利要求5所述的双层片剂，其特征在于缓释层释放调节剂选自聚乙二醇4000，磷酸氢钙、羧甲基纤维素钠，用量为片剂缓释层总重量的5-20％。

7.如权利要求6所述的双层片剂，其特征在于速释层包含药物原料的固体分散体和崩解剂、填充剂。

8.如权利要求7所述的双层片剂，其特征在于速释层包含的崩解剂选自交联聚乙烯基吡硌烷酮、交联羧甲基纤维素钠，用量为片剂速释层总重量的5-10％。

9.根据权利要求1～8任一项所述的双层片剂，其特征在于填充剂选自乳糖，微晶纤维素，淀粉。

10.根据权利要求1～9任一项所述的双层片剂，其特征在于增溶剂为十二烷基磺酸钠。

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