CN101773537A - 雷公藤有效成分缓释微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种雷公藤有效成分缓释微球及其制备方法。它是由雷公藤总碱和总萜内酯二类有效成分分别加适量赋形剂制成的直径小于2.5mm的微球制剂。本发明采用分散交联方法制备，与现有技术相比，本发明解决了有效成分缓慢释放的问题，可以提高生物利用度，有利于提高疗效降低雷公藤毒副作用。本品具有对治疗风湿类疾病的炎症、疼痛有效。本发明所述制备方法可采用常规工艺设备，生产效率高，产品质量稳定，有效期2年以上，易于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种雷公藤有效成分缓释微球及其制备方法。
背景技术
雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook.f，以下简称TWHF)是卫矛科(Celastraceae)雷公藤属木质藤本植物，是雷公藤(Tripterygium)属植物中的一种。雷公藤作为一种传统中药(Traditional Chinese Medicine，TCM)在中国有几千年的应用历史。雷公藤提取物在治疗风湿性关节炎患者身上都显示出了良好的临床疗效。中国的两组临床实验表明雷公藤提取物在移植手术患者身上有着良好的发展前景。其中有些生物碱单体具有明显的抗免疫抑制、抗肿瘤作用和较小的毒性。
雷公藤毒性因剂型不同产生的毒副反应有较大差别。对消化系统的毒副反应较常见，主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘、食欲不振等，少数可致伪膜性肠炎，严重者可致消化道出血；男性可致精子活力下降或少精、无精，对于女性可引起月经紊乱、闭经；对泌尿系统的毒副作用主要表现在急性肾功能衰竭、服药后迅速出现或逐渐发生的少尿、浮肿、血尿、蛋白尿、管型尿及腰痛等。雷公藤多苷的毒理学实验研究表明：女性红斑狼疮患者长期应用雷公藤，有致系统性骨质疏松的副作用，使其腰椎骨密度显著下降，该作用随用药时间的延长而加重。机制推测与其抑制性腺致卵巢功能不足雌激素水平下降、影响体内钙平衡有关。
雷公藤早期的应用剂型为汤剂，其后出现了合剂、冲剂、糖浆剂、胶囊剂、丸剂、片剂等剂型。七八十年代，上市了雷公藤多苷片和雷公藤片，较早期的剂型副作用明显减小，临床上应用也较多。九十年代以后，雷公藤制剂研究迅猛发展，出现了雷公藤总萜片、雷公藤微囊片、雷公藤双层片、滴丸、纳米制剂等，新制剂增加了生物利用度，减少了毒副反应。雷公藤的活性成分也是毒性成分，限制了药物临床上的应用，因此，设计一种新制剂来有效的降低活性成分带来的毒副作用，可以扩大药物的应用范围。壳聚糖-海藻酸钠微球能够有效的控制药物的释放，海藻酸钠与氯化钙发生反应生成圆形海藻酸钙骨架，同时将药物包裹其中；另外，海藻酸钠还可以与壳聚糖的醋酸盐形成聚离子复合物填塞骨架网眼，使药物释放受到阻碍。
发明内容
针对上述情况，本发明所要解决的技术问题是：提供一种雷公藤有效成分缓释微球及其制备方法。以其为有效成分制成的相应药物制剂，除经试验已证明在某些药理活性作用的方面可优于目前市售制剂外，至少还可以为医生和/或病员在用药的品种和/或病人适用上提供更大更有价值的选择范围。
雷公藤提取物中的有效成分分为雷公藤总碱和雷公藤总萜内酯两大类。试验在原方基础上，将雷公藤进行了提取精制，通过大鼠外翻肠囊吸收实验的考察，表明雷公藤两种有效成分在全肠道吸收，采用滴制法制备交联物质微球，通过调整交联物质浓度，盐浓度与药物的比例变化制成雷公藤有效成分缓释微球，期望其在体内缓慢释放，降低雷公藤毒副作用，减少服药量和服药次数，提高口服生物利用度。
本发明所述的微丸可以通过如下方法制备：先以雷公藤粗提物为原料进行提取和精制得到雷公藤二类有效成分即雷公藤总碱和雷公藤总萜内酯，再将二类有效成分分别进行制备交联物质微球。经反复的试验表明，在采用上述制备方法时，调整和/或改变反应所用的辅料的种类和量，对所需制剂的形成有显著影响。
本发明涉及一种雷公藤多苷(雷公藤总碱或雷公藤总萜内酯)有效成分缓释微球制剂，其重量百分数比(％)如下，各组分经分散交联法制成：
雷公藤总碱或雷公藤总萜内酯 10-30
分散交联物质 10-40
交联剂 10-30
交联物质 10-40
分散介质 30-60
稳定剂 0-10
其中所述微球平均粒径为1-50mm。
所述分散交联物质和交联物质选自天然，合成或半合成的高分子材料，其中所述的高分子材料包括明胶，阿拉伯胶，海藻酯盐，壳聚糖，羧甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙甲基纤维素，聚乳酸，乙交酯丙交酯共聚物，优选海藻酸钠；交联物质优选壳聚糖。
所述交联剂选自氯化钙，氯化铝，戊二醛、1，6一己二异氰酸酷或苯四甲酸，优选氯化钙。
所述稳定剂选自卵磷脂，大豆磷脂，tween20，tween40，tween80，优选tween80。
所述分散介质选自蒸馏水，磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、生理盐水。
本发明还提供了雷公藤总碱和雷公藤总萜内酯缓释微球的制备方法：
a)称取雷公藤总碱或雷公藤总萜内酯溶解于交联物质的分散介质中，磁力搅拌混合使成均匀体系，制备交联剂分散液；
b)将脱气后的分散交联物质的分散介质通过内径约为0.8mm的硅胶管通过恒流泵以衡速度滴入交联剂溶液中，持续搅拌，抽滤；
c)收集小球转移至交联物溶液中继续交联，抽滤，收集小球，水洗后干燥12h即得微球。
本发明所述的雷公藤总碱和雷公藤总萜内酯缓释微球可进一步制成片剂，混悬剂，胶囊剂，口服制剂，注射剂。
本发明的优点是：药理活性作用的治疗关节炎疾病方面，可优于目前的雷公藤市售制剂，药物的稳定性好，可为医生和患者在用药的品种上或病人的适用上提供更大更有价值的选择范围。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
雷公藤有效成分缓释微球的制备
称取雷公藤有效成分(过120目筛)溶解于海藻酸钠水溶液中，磁力搅拌混合使成均匀体系。将脱气后的均匀液体通过内径约为0.8mm的硅胶管通过恒流泵以60d/min的速度滴入CaCl2溶液中，持续搅拌30min，抽滤，收集小球转移至壳聚糖溶液中继续交联2h，抽滤，收集小球，水洗后于40℃干燥12h即得微球。
采用溶出仪测定本发明所述的雷公藤总碱或雷公藤总萜内酯体外释放。浆法，温度37℃，转速10转/分。释放介质为水，体积500mL。在设定时间取样并测定浓度，计算相应的释放度。
从24小时的释放度结果可看出，各实施例均具有明显缓释的作用。
因为本发明选择了合理的制备工艺，所以本发明的微球具有以下优点：①制备工艺简单易控；②延长了药物的释放时间，起到缓释作用；③药物分散性好，吸收迅速，可提高生物利用度；④易于制备和保存，适于工业化大生产；⑤所用各种成分均为生物相容性好、安全且易于购买的辅料，通过处方中各组成比例的调整，可在一定范围内控制微球粒径的大小；⑥减小给药剂量，降低药物毒副作用，更好地发挥药效。
实施例1
| 组分 | 重量份数(％) |
| 雷公藤总碱/总萜内酯 | 10 |
| 海藻酸钠浓度 | 2 |
| CaCl2浓度 | 2 |
| 壳聚糖浓度 | 1.5 |
| 磷酸盐缓冲液(pH7.4) | 85 |
称取雷公藤有效成分(过120目筛)溶解于海藻酸钠水溶液中，磁力搅拌混合使成均匀体系。将脱气后的均匀液体通过内径约为0.8mm的硅胶管通过恒流泵以60d/min的速度滴入CaCl2溶液中，持续搅拌30min，抽滤，收集小球转移至壳聚糖溶液中继续交联2h，抽滤，收集小球，水洗后于40℃干燥12h即得微球。
实施例2
| 组分 | 重量份数(％) |
| 雷公藤总碱/总萜内酯 | 20 |
| 海藻酸钠浓度 | 10 |
| 组分 | 重量份数(％) |
| AlCl3浓度 | 15 |
| 阿拉伯胶浓度 | 3 |
| 磷酸盐缓冲液(pH7.4) | 70 |
称取雷公藤有效成分(过120目筛)溶解于海藻酸钠水溶液中，磁力搅拌混合使成均匀体系。将脱气后的均匀液体通过内径约为0.8mm的硅胶管通过恒流泵以50d/min的速度滴入AlCl3溶液中，持续搅拌40min，抽滤，收集小球转移至阿拉伯胶溶液中继续交联4h，抽滤，收集小球，水洗后于40℃干燥12h即得微球。
实施例3
| 组分 | 重量份数(％) |
| 雷公藤总碱/总萜内酯 | 10 |
| 海藻酸钠浓度 | 20 |
| AlCl3浓度 | 10 |
| 阿拉伯胶浓度 | 3 |
| 磷酸盐缓冲液(pH7.4) | 70 |
称取雷公藤有效成分(过120目筛)溶解于海藻酸钠水溶液中，磁力搅拌混合使成均匀体系。将脱气后的均匀液体通过内径约为0.8mm的硅胶管通过恒流泵以50d/min的速度滴入AlCl3溶液中，持续搅拌40min，抽滤，收集小球转移至阿拉伯胶溶液中继续交联4h，抽滤，收集小球，水洗后于40℃干燥12h即得微球。
实施例4
| 组分 | 重量份数(％) |
| 雷公藤总碱/总萜内酯 | 30 |
| 壳聚糖 | 10 |
| Tween80 | 15 |
| 戊二醛 | 5 |
| 组分 | 重量份数(％) |
| 蒸馏水 | 70 |
称取雷公藤有效成分(过120目筛)溶解于海藻酸钠水溶液中，磁力搅拌混合使成均匀体系。将脱气后的均匀液体通过内径约为0.8mm的硅胶管通过恒流泵以50d/min的速度滴入AlCl3溶液中，持续搅拌40min，抽滤，收集小球转移至阿拉伯胶溶液中继续交联4h，抽滤，收集小球，水洗后于40℃干燥12h即得微球。
实施例5
| 组分 | 重量份数(％) |
| 雷公藤总碱/总萜内酯 | 10 |
| 壳聚糖 | 20 |
| Tween80 | 5 |
| 戊二醛 | 5 |
| 蒸馏水 | 60 |
称取雷公藤有效成分(过120目筛)溶解于海壳聚糠水溶液中，磁力搅拌混合使成均匀体系。将脱气后的均匀液体通过内径约为0.8mm的硅胶管通过恒流泵以50d/min的速度滴入Tween80溶液中，持续搅拌40min，抽滤，收集小球转移至戊二醛溶液中继续交联4h，抽滤，收集小球，水洗后于40℃干燥12h即得微球。
实施例6
Wistar大鼠六只，随机分为两组，每组三只，对照组为市售雷公藤多苷片，制剂组为实验室自制雷公藤多苷缓释微球。按雷公藤甲素计算，给予200μg/kg的剂量。给药前禁食12h，给药前后及取血过程中均不禁水。
受试制剂血药浓度测定结果
参比制剂测定结果
药动学参数
根据药物代谢动力学拟合出的血药浓度—时间曲线下面积AUCO-t的数据及给药剂量，求算雷公藤多苷提取物壳聚糖海藻酸钠缓释微球与相同给药剂量的雷公藤多苷片的相对生物利用度Fr，计算公式如下：
Fr＝AUC0-t(T)×DR/AUC0-t(R)×DT×100％(R雷公藤多苷片，T代表雷公藤多苷提取物壳聚糖海藻酸钠缓释微球)
Fr＝3341.375/2041.624＝1.64结果表明雷公藤多苷提取物壳聚糖海藻酸钠缓释微球的生物利用度比雷公藤多苷片高。
Claims (10)
1.一种雷公藤有效成分缓释微球，其特征在于，其由包括下述重量百分比(％)的各组分经分散交联法制成：
雷公藤总碱或雷公藤总萜内酯 10-30
分散交联物质 10-40
交联剂 10-30
交联物质 10-40
分散介质 30-60
稳定剂 0-10
其中所述微球平均粒径为1-50mm。
2.根据权利要求1所述的雷公藤有效成分缓释微球，其特征在于，所述分散交联物质和交联物质选自天然，合成或半合成的高分子材料，其中所述的高分子材料包括明胶，阿拉伯胶，海藻酯盐，壳聚糖，羧甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙甲基纤维素，聚乳酸，乙交酯丙交酯共聚物。
3.根据权利要求1所述的雷公藤有效成分缓释微球，其特征在于，所述分散交联物质优选海藻酸钠，交联物质优选壳聚糖。
4.根据权利要求1所述的雷公藤有效成分缓释微球，其特征在于，所述交联剂选自氯化钙，氯化铝，戊二醛、1，6一己二异氰酸酷或苯四甲酸。
5.根据权利要求1所述的雷公藤有效成分缓释微球，其特征在于，所述交联剂优选氯化钙。
6.根据权利要求1所述的雷公藤有效成分缓释微球，其特征在于，所述稳定剂选自卵磷脂，大豆磷脂，tween20，tween40，tween80。
7.根据权利要求1所述的雷公藤有效成分缓释微球，其特征在于，所述分散介质选自蒸馏水，磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、生理盐水。
8.根据权利要求1所述的雷公藤有效成分缓释微球，其特征在于，所述的缓释微球可进一步制成片剂，混悬剂，颗粒剂，胶囊剂，注射剂。
9.一种如权利要求1所述的雷公藤有效成分缓释微球的制备方法，其特征在于，其通过如下方法制备：
a)称取雷公藤总碱或雷公藤总萜内酯溶解于分散交联物的分散介质中，磁力搅拌混合使成均匀体系，制备交联剂分散液；
b)将脱气后的分散交联物的分散介质通过内径约为0.8mm的硅胶管通过恒流泵以衡速度滴入交联剂溶液中，持续搅拌，抽滤；
c)收集小球转移至交联物溶液中继续交联，抽滤，收集小球，水洗后干燥12h即得微球。
10.根据权利要求9所述的雷公藤有效成分缓释微球的制备方法，其特征在于，所述的雷公藤有效成分通过如下方法制备：称取雷公藤多苷粉置于圆底烧瓶中，加1％-20％酸水液，50-80℃水浴回流水解，过滤，NaOH调节水解酸水液PH值9-10，5-25倍碱化液置4℃冰箱中过夜沉淀，过滤出沉淀，置烘箱中40-90℃干燥，干燥后粉末溶解于丙酮-甲醇1∶1中，制成热饱和溶液，置冰箱中放沉10-24h，过滤，沉淀20-105℃烘干至恒重，即得雷公藤总碱；称取雷公藤多苷粉置于圆底烧瓶中，加10-30％酸水10-30倍量，水浴回流水解，过滤，滤渣无水乙醇溶解，层析硅胶拌样，比例1∶10上硅胶层析柱，该柱事先用石油醚-乙酸乙酯平衡，柱上样品用石油醚-乙酸乙酯200∶1，(v/v)，洗脱，收集Kedde反应阳性组分，吹干溶剂，真空干燥后得精致雷公藤总萜内酯。
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