CN106620711A - 一种含有白藜芦醇的组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有白藜芦醇的组合物及其制备方法。组合物包括100重量份的白藜芦醇和20-500重量份的药学上可接受的水溶性无定形载体，无定形载体选自聚乙烯吡咯烷酮K29/32、羧甲基壳聚糖或其组合制备方法为：将100重量份的白藜芦醇加入无水乙醇中溶解；加入将20-500重量份的水溶性无定形载体；除掉乙醇；粉碎过筛；压制成片剂或制备成胶囊。本发明的组合物可显著提高白藜芦醇固体制剂的稳定性，同时维持良好的溶出度。

Description

一种含有白藜芦醇的组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药保健技术领域，具体涉及一种含有白藜芦醇的组合物及其制备方法。

背景技术

白藜芦醇广泛存在于自然界植物中。一般从虎杖(Polycum.p.)和葡萄中提取分离，也可以通过合成的方法得到。这在以往的文献和专利中已得到详细描述。白藜芦醇具有广泛的生理作用，是一种抗氧化剂，具有调节血脂、抗血栓、抗癌等功效，目前已成为医学药学研究热点，并大量应用于保健食品及药品中。

白藜芦醇主要含有二苯乙烯母核结构，包括顺式和反式同分异构体，通常难溶于水或者微溶于水，生物利用度低，且不够稳定，影响了其推广使用。因此，研发一项新技术克服白藜芦醇的上述不足是该领域科研人员亟待解决的课题之一。

近几年来，人们广泛使用药物制剂技术来提高药物的生物利用度，其中固体分散体技术将药物以分子、无定形或微晶状态高度均匀分散在载体中，以提高药物表观溶解度，进而提高其生物利用度。自1961年固体分散技术首次用于提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度以来，诸多研究者对固体分散体进行了广泛深入的研究，进一步证明将难溶性药物制成固体分散体是提高其溶解度和溶出速率的最具应用潜力的方法之一。因此本研究组利用这一技术制备了多种白藜芦醇固体分散体，提高了白藜芦醇的表观溶解度。但是，白藜芦醇固体分散体长期贮存后会出现硬度增加、晶体析出或结晶粗化，导致药物累积溶出度下降，生物利用度降低。这是因为固体分散体中的药物主要以分子、无定形态或微晶等一种或者多种形态存在，从热力学角度来看，这些体系处于不稳定状态，有转化为稳定结晶态的趋势。

无定形药物在载体材料中各种各样的稳定性机制在文献中已经有讨论。有研究者认为载体可以提高固体分散体的玻璃转化温度(T_g)；还有一些研究讨论了药物和载体间特殊相互作用在延缓药物重结晶中的潜在作用。由此可以看出载体的选择至关重要。针对白藜芦醇的理化性质，我们需要选择既能对白藜芦醇增溶，又能维持制剂稳定性的载体。聚乙烯吡咯烷酮K29/32和羧甲基壳聚糖是一种无定形的水溶性聚合物，属于高分子表面活性剂。因此，对药物有润湿性，可作为增溶剂。二者具有较高的T_g，可提高固体分散体的T_g，降低药物分子的迁移速率，进而可提高无定形药物的稳定性，而且，二者分子结构中含有多个羰基、羟基或氨基，理论上可以和白藜芦醇形成氢键，从原理上可以提高药物和载体的相容性，维持制剂稳定性。

发明内容

本发明目的在于提供一种工艺简单、质量稳定、水溶性好的白藜芦醇组合物及其制备方法。

上述组合物包括：

100重量份的白藜芦醇和20-500重量份的药学上所接受的水溶性无定形载体；

上述水溶性无定形载体为聚乙烯吡咯烷酮K29/32、羧甲基壳聚糖或其组合；

所述水溶性无定形载体的含量为30-300重量份。

优选组分，组合物包括：

100重量份的白藜芦醇；

80重量份的聚乙烯吡咯烷酮K29/32；

820重量份的预胶化淀粉；1200重量份的微晶纤维素；

4重量份的硬脂酸镁。

优选组分，组合物包括：

100重量份的白藜芦醇；

100重量份的聚乙烯吡咯烷酮K29/32；

150羧甲基壳聚糖；

50重量份的交联聚维酮；

1800重量份的微晶纤维素；

5重量份的硬脂酸镁。

上述述白藜芦醇组合物的制备方法按如下步骤进行：

(1)将100重量份的白藜芦醇加入无水乙醇中充分溶解；

(2)将20-500重量份的水溶性无定形载体加入到步骤(1)已经充分溶解的白藜芦醇无水乙醇溶液中；

(3)将(2)所得混合物40-50℃旋转蒸发除掉乙醇，真空干燥除去残留乙醇；

(4)将步骤(3)得到的混合物粉碎过40-100目筛；

(5)将步骤(4)得到的混合物压制成片剂或制备成胶囊；或将步骤(4)得到的混合物中加入500-8000份的药学上可接受的添加剂后压制成片剂或制备成胶囊。

所述步骤(1)中白藜芦醇与无水乙醇的体积比例为：1:5-1:10。

在步骤(5)中所述，的药学上可接受的添加剂为药学上可接受的填充剂、药学上可接受的崩解剂、药学上可接受的粘合剂或药学上可接受的润滑剂中的一种或二种以上。

本发明的组合物可显著提高白藜芦醇的表观溶解度，并且维持白藜芦醇固体制剂的稳定性，使其具有更好的临床治疗和安全性。

各组分的药物特性如下：

白藜芦醇：无色针状结晶，难溶于水，易溶于乙醇，丙酮等有机溶剂。熔点253-255℃，261℃即升华。具有调节血脂、抗血栓、抗癌等功效，广泛用于医药及保健品领域。

聚乙烯吡咯烷酮K29/32：具有吸湿性的易流动白色或近乎白色的粉末。有微臭。易溶于水及大部分有机溶剂，有胶体保护作用、成膜性、粘结性、吸湿性、增溶或凝聚作用。医药级聚维酮为国际倡导的三大药用新辅料之一，可用做片剂、颗粒剂的粘结剂、注射剂的助溶剂、胶囊的助流剂。

羧甲基壳聚糖：白色或浅黄色粉末或颗粒，无毒，是一种水溶性壳聚糖衍生物，有许多特性，如抗菌性强，降脂，降血糖，抗肿瘤等，是一种两性聚电解质等。在医药、保健等方面有多种应用，也是近年来研究得较多的壳聚糖衍生物之一。

乙醇：在常温、常压下是一种易燃、易挥发的无色透明液体，能与水、氯仿、乙醚、甲醇、丙酮和其他多数有机溶剂混溶。常用乙醇作为反映的溶剂，使参加反应的有机物和无机物均能溶解，增大接触面积，提高反应速率。

本发明优势在于：1、处方合理：羧甲基壳聚糖和白藜芦醇间存在氢键相互作用；2、工艺简单、绿色、无残留；3、增溶效果明显；4、防止药物重结晶，提高制剂稳定性。

附图说明

图1白藜芦醇,羧甲壳聚糖及实施例1固体分散体的红外光谱图；

CMCS:羧甲壳聚糖；Res:白藜芦醇；SD：固体分散体。

图2白藜芦醇和实施例1固体分散体的溶出曲线；Res:白藜芦醇。

图3白藜芦醇和实施例1的X射线衍射图；Res:白藜芦醇。

具体实施方式

以下结合较佳实施例，对依据本发明提供的具体实施方式详述如下:

实施例1

按如下步骤制备一种白藜芦醇固体分散体：

(1)按重量份数称取白藜芦醇1g、羧甲基壳聚糖9g、乙醇25g；

(2)将1g白藜芦醇加入到25g无水乙醇中充分溶解；

(3)将9g羧甲基壳聚糖加入到步骤(2)已经溶解的白藜芦醇无水乙醇溶液中；

(4)将(3)所得混合物40℃旋转蒸发掉乙醇；

(5)真空干燥除去残留乙醇；

(6)将真空干燥后粉碎所得的颗粒物使用80目的筛子进行分级操作，收集颗粒尺寸<180μm的颗粒，即得白藜芦醇固体分散体。

实施例2

溶解度实验：

根据《中华人民共和国药典》二部(2010年版)“凡例”中第XIV页“溶解度试验法”依法测定。将白藜芦醇原料药1g和本发明实施例1产物10g(约相当于原料药1g)，研成细粉(过80目筛)，分别置于25℃、30mL、100mL、1000mL、10000mL的去离子水中，每隔5分钟强力振摇30s；观察30min内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。结果见表1。

表1 白藜芦醇和实施例1的溶解度实验结果

根据《中华人民共和国药典》二部(2010年版)“凡例”中第XIV页“溶解度”的判断标准。由表1可知，白藜芦醇在10000mL水中仍有固体颗粒，判定为不溶于水；而白藜芦醇固体分散体在100mL水中无可见固体颗粒，判断为微溶于水，白藜芦醇与实施例1相比，溶解度显著提高。

实施例3

相互作用表征：

本发明实施例1产物采用溴化钾压片，进行红外光谱分析。结果见图1。由图1可见，实施例1产物红外光谱图呈现白藜芦醇与羧甲壳聚糖的叠加峰形特征,实施例1产物的-OH峰位3260cm^-1，-C＝O峰位1589cm^-1，白藜芦醇的-OH峰位3330cm^-1，-C＝O峰位1602cm^-1，羧甲壳聚糖的-OH峰位3450cm^-1，-C＝O峰位1650cm^-1，由此可以看出实施例1产物的-OH峰位和-C＝O峰位都向低波数位移，且实施例1产物的-OH峰位展宽，说明形成了白藜芦醇和羧甲壳聚糖之间发生了相互作用(形成氢键)，使吸收峰向低波数位移，-OH峰位展宽。

实施例4

溶出度测定：

根据《中华人民共和国药典》一部(2010版)附录XC“溶出度测定法”第二法“桨法”依法对实施例1所得固体分散体进行测定。测定前，对仪器装置进行必要的调试，使转篮底部距溶出杯的内底部25mm±2mm。以pH＝1.2的盐酸溶液作为溶出介质，分别量取250mL，置各溶出杯内，待溶出温度恒定在37±0.5℃，设定转速为100r·min^-1，称取6份实施例1所得固体分散体(每份相当于含原料药白藜芦醇5mg)，分别投入6个溶出杯中，分别于取样时间5,10,15,20，30,45,60min吸取溶液5mL,同时补充等量溶出介质，立即用0.22μm的微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；HPLC进样20μL，带入标准曲线方程，计算出每份中白藜芦醇的溶出量,并绘制累积溶出度曲线。结果见图2。

结果表明，白藜芦醇溶出速率较慢，60min时累积溶出百分率仅33.43％。与原料药相比，60min时实施例1固体分散体中白藜芦醇的累积溶出百分率为92.81％。制备的固体分散体能显著加快白藜芦醇在溶出介质中的溶出速率。本次实验结果经过统计分析，实施例1与白藜芦醇原料药在溶出度方面相比，前者是后者的3倍左右，差异极显著(P<0.01)。

实施例5

无定形的证实：

为了观察在实施例1中获得的固体制剂是无定形状态，取实施例1固体制剂，在温度40℃，湿度75％的加速条件下，分别于0、60、90d通过粉末X射线衍射法测量其存在状态。测试条件Cu靶(50kV，100mV)；波长，扫描范围5-60°；扫描速度4°·min^-1，结果见图3。

从图3中明显看出，药物在载体中以无定形分散。本发明的制剂在加速实验的条件下3个月仍能保持良好的无定形状态，因此具有很好的稳定性。

实施例6：

按如下步骤制备一种白藜芦醇固体分散体：

(1)按重量份数称取白藜芦醇1g、羧甲基壳聚糖10g、乙醇20g；

(2)将1g白藜芦醇加入到20g无水乙醇中充分溶解；

(3)将10g羧甲基壳聚糖加入到步骤(2)已经溶解的白藜芦醇无水乙醇溶液中，搅拌至溶解；

(4)将(3)所得混合物40℃旋转蒸发掉乙醇；

(5)真空干燥除去残留乙醇；

(6)将真空干燥后粉碎所得的颗粒物使用80目的筛子进行分级操作，收集颗粒尺寸<180μm的颗粒，即得白藜芦醇固体分散体。

实施例7：

按如下步骤制备一种白藜芦醇固体分散体：

(1)按重量份数称取白藜芦醇1g、羧甲基壳聚糖15g、乙醇30g；

(2)将1g白藜芦醇加入到20g无水乙醇中充分溶解；

(3)将10g羧甲基壳聚糖加入到步骤(2)已经溶解的白藜芦醇无水乙醇溶液中，搅拌至溶解；

(4)将(3)所得混合物40℃旋转蒸发掉乙醇；

(5)真空干燥除去残留乙醇；

(6)将真空干燥后粉碎所得的颗粒物使用80目的筛子进行分级操作，收集颗粒尺寸<180μm的颗粒，即得白藜芦醇固体分散体。

Claims (7)

1.一种含有白藜芦醇的组合物，其特征在于：组合物包括：

100重量份的白藜芦醇和20-500重量份的药学上所接受的水溶性无定形载体；

上述水溶性无定形载体为聚乙烯吡咯烷酮K29/32、羧甲基壳聚糖或其组合。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述水溶性无定形载体的含量为30-300重量份。

3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：组合物包括：

100重量份的白藜芦醇；

80重量份的聚乙烯吡咯烷酮K29/32；

820重量份的预胶化淀粉；1200重量份的微晶纤维素；

4重量份的硬脂酸镁。

4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：组合物包括：

100重量份的白藜芦醇；

100重量份的聚乙烯吡咯烷酮K29/32；

150羧甲基壳聚糖；

50重量份的交联聚维酮；

1800重量份的微晶纤维素；

5重量份的硬脂酸镁。

5.一种权利要求1-4所述的含有白藜芦醇的组合物的制备方法，其特征在于：按如下步骤进行：

(1)将100重量份的白藜芦醇加入无水乙醇中充分溶解；

(2)将20-500重量份的水溶性无定形载体加入到步骤(1)已经充分溶解的白藜芦醇无水乙醇溶液中；

(3)将(2)所得混合物40-50℃旋转蒸发除掉乙醇，真空干燥除去残留乙醇；

(4)将步骤(3)得到的混合物粉碎过40-100目筛；

(5)将步骤(4)得到的混合物压制成片剂或制备成胶囊；或将步骤(4)得到的混合物中加入500-8000份的药学上可接受的添加剂后压制成片剂或制备成胶囊。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中白藜芦醇与无水乙醇的体积比例为：1:5-1:10。

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：在步骤(5)中所述，的药学上可接受的添加剂为药学上可接受的填充剂、药学上可接受的崩解剂、药学上可接受的粘合剂或药学上可接受的润滑剂中的一种或二种以上。