CN101687003B - 一种作为泻药使用的新型药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物组合物，特别适用于作为泻药并且包含了有效药物剂量的(A)番泻叶果实干提取物和(B)车前子种子的组合物。所述组合物可通过流化床造粒工艺有利地获得，并且不含瓜尔豆胶，无尘，易溶于水，味道佳，易于被维生素、矿物质，微量元素等所补充。

Description

一种作为泻药使用的新型药物组合物

技术领域

本发明涉及一种新型组合物，特别地涉及用作泻药(也可称为“导泻药”或者“催泻药”)的药物组合物，及其制备方法，以及这种组合物作为泻药(即导泻药或者催泻药)的应用。

背景技术

泻药(也可称为“导泻药”或者“催泻药”)以非常多样的形式存在，其中包括大量草本植物的导泻药。

因此，例如，车前子(卵叶车前子，也可称作印度车前草、印度欧车前、洋车前草、卵叶车前或者洋车前子)和/或它的种皮(车前子种皮、卵叶车前子种皮plantaginis ovatae seminis integumentum)作为调节肠活力的药剂，其用途众所周知。车前子具有相当好的的膨胀性并能够产生一种物理膨胀刺激肠壁上的敏感的受体。在一种已知的方法中(参照德国专利DE1103520)，细磨种子，加水做成粘糊状并且干燥成长条薄片形式，粉碎，最后包衣。

番泻叶植物(番泻叶植物，尖叶番泻树和狭叶番泻树)的作用，特别是它的果实(番泻果实，也同义称为番泻实)(例如尖叶番泻树果实＝番泻植物果实和/或狭叶山扁豆果实＝番泻植物果实)和它们的果实壳以及它们的叶子的作用(番泻叶)，已知均可作为草本植物的导泻药。

结合上述两种作用机理的泻药是已知的，例如泻药中车前子的物理效果通过番泻苷(番泻叶果实的组分)的药理上的刺激作用得到支持，从而达到一种更好的整体效果。

因此，磨碎的车前子和番泻叶果实的混合物作为一种简单的混合物，其中一起出现的成分先前已经被公开了。然而，这些混合物在水里的流动性和悬浮性无法优化调整，而这对于口服给药是必要的。而且从这些混合物到准备给药的粉剂的加工过程是不可能的或者不是直接可能的。

为了纠正上述缺点，DE3001357C2提出了一种以导泻药颗粒的形式存在的泻药，其基于番泻叶果实、车前子和其中适当的具有一种渐增的缓释效果的车前子种皮，其中番泻叶微颗粒被车前子，尤其是车前子的粘性物质包膜或包裹。其中所描述的组合物是一种有效的泻药。然而，因为组合物是以粒度约为1mm到3mm的颗粒形式存在，即具有不对称聚合的粉末微粒，所以必须用大量的水来服用。否则不恰当的口服进药或给药就存在风险，例如在口服进药或给药时用了太少量的水，可能形成颗粒涨大的肿块，在最糟的情况下，可能导致食道或甚至胃肠道的堵塞。

基于车前草或者印度车前草(欧车前)或者它们的组分的泻药和市售的泻药往往没有足够的导泻效果，在水中混悬之后，因为车前子快速启动的膨胀效果，不能维持太长时间的可饮用性，以致它们必须在配成水混悬液后立即服用。这是因为，在水中混悬后，仅在几分钟之后这些产品就会形成一种凝胶，并且在表面形成一种浓的不可饮用的结块。另外，大多数产品具有快速的至少两层的相分离，不能保证活性成分在搅拌的产品中的均匀分布。这些产品也必须用大量的水服用，否则可能存在形成膨胀结块的风险，在最糟的情况下，可能导致食道或甚至胃肠道的堵塞。这些产品的进一步的缺点是无味和出现人造味。

另外，从该申请衍生的DE10346083A1，以及属于同一家族专利的相对应的文件，WO 2005/027948A1和US 2005/0053676A1，描述了一种基于一种粉末状组合物的泻药，其中除了包含车前子(卵叶车前子)和/或车前子种皮以及至少一种具有导泻效果的含蒽化合物，特别是含有至少一种番泻苷，优选是包含蒽或番泻苷的植物组分/部分，也包含了至少一种聚半乳甘露聚糖基的多糖或它的衍生物，尤其是半乳甘露聚糖(瓜尔胶)。后者首先作为粉末状组合物在水混悬液中以(共)稳定剂形式存在，其次具有协作作用，尤其是因为它的膨胀能力，通过促进它们的导泻效果来协同作用组合物中的其它的成分，另外增强了该发明的组合物的可加工性，使其成为能直接分散在水中的细微粒粉末。然而为了达到所需属性，在上述组合物中一个额外的组分是必要的，即聚半乳甘露聚糖基的多糖或它的衍生物。在某些情况中也可能采用相对高的剂量。此外，上述组合物本身是一种高粉尘含量的粉末。

同样从该申请衍生的US4511561A，描述了一种以颗粒形式存在的泻药，它除了车前子(卵叶车前子)和/或车前子种皮以及番泻果外，也包含了黄蓍胶。

因此，本发明所处理的问题是提供一种用作泻药的组合物，其至少基本上避免了上述缺点。

本发明进一步提供一种组合物，其能用作泻药，并且在一方面它显示出良好的导泻效果，但是同时，也使它易于给药和可能没有并发症，特别是没有先前所述的问题和风险。

申请人惊讶地发现先前所述问题能被解决，通过首先以番泻叶果实干提取物的形式提供番泻叶果实组分，其次省却掺入车前子种皮，采用唯一的车前子本身的方式。

发明内容

因此本发明涉及依据本发明的第一个方面的一种药物组合物，其特别适于用作催泻药(导泻药)，其中所述组合物包括以组合存在的并且在各种情况下包含有效药用剂量的

(A)番泻叶果实干提取物；

(B)车前子(卵叶车前子)。

本发明的药物组合物，通过和现有技术中采用干的和粉碎的番泻叶果实本身的组合物的比较显示了，使用番泻叶果实干提取物的结果为，由于在番泻叶果实干提取物中活性成分浓度增加(即水合蒽酚衍生物，尤其是番泻苷的浓度)，相同剂量下得到一种改善的药理学和药物活性。

与现有技术相比，由于给药的摄入量减少，这就至少基本上预先排除了形成膨胀聚合的风险，及其在最糟的情况下，甚至在不恰当的使用时(尤其在给药时用的水量太少或甚至没有液体量时)可能导致食道或甚至胃肠道的堵塞。

另外，本发明的药物组合物，即使不存在额外的(共)稳定剂，也能稳定地悬浮或分散或溶解在水中，并且本发明的组合物的水混悬液保持稳定，因此在一段漫长的时间之后仍保持可饮用性，即混悬液没有导致过早的相分离，也没有导致它过早形成一种凝胶。作为省却车前子种皮的一个结果，额外地改善了可悬浮性或分散性，并且额外地减少了形成聚合团块的问题和/或风险。

为了获得一个良好的活性成分浓度，依据本发明采用的番泻叶果实干提取物一般包含一定含量的水合蒽酚衍生物，以番泻叶果实干提取物来计算，特别是以番泻苷B来计算，水合蒽酚衍生物含量至少为3wt％，优选至少为5wt％，再优选至少为7wt％，更优选至少为8wt％。然而，不管怎样，在个别的情况中或在本申请的基础上偏离上述水合蒽酚衍生物尤其是番泻苷的含量，这都没有脱离本发明的范围。

全部上述的和在下文任何情况下的重量数据，都是基于本发明的完整的组合物的干重，除非相反的情况明确注释。

依据本发明采用的番泻叶果实干提取物一般包含一定含量的基于番泻叶果实干提取物的水合蒽酚衍生物，尤其番泻苷，特别地以番泻苷B来计算，这一范围是3-30wt％，特别地范围至少是5-25wt％，优选范围至少是7-20wt％，更优选范围至少是8-15wt％，非常优选范围至少是8-12wt％。

所采用的番泻叶果实干提取物的药物与提取物的比值能在相对宽的范围内变化：一般地，依据本发明采用的番泻叶果实干提取物具有的一个药物/提取物比值为至少2∶1，特别地至少为2.5∶1，优选至少为3∶1。所采用的番泻叶果实干提取物的药物/提取物比值范围通常在2∶1到10∶1，特别地范围为2.5∶1到8∶1，优选范围为3∶1到6∶1。然而，不管怎样，在个别的情况中或在本申请的基础上偏离上述数值，这都没有脱离本发明的范围。

当选用基于尖叶番泻树植物和/或狭叶山扁豆植物的番泻叶果实干提取物，能达到特别好的结果，采用两种上述番泻叶植物的任何混合比率的混合物也是可能的。依据本发明采用的番泻叶果实干提取物一般通过提取尖叶番泻树植物和/或狭叶山扁豆植物来获得。关于提取方法的细节这一点而言会给出，所以目前对这一点的陈述是不必要的。

依据本发明采用的番泻叶果实干提取物有利地设计成在水中可溶解。这方便给药，因为番泻叶果实干提取物可用水搅拌成为溶液并保持稳定。

依据本发明采用的番泻叶果实干提取物通常包含不同的基于水合蒽酚衍生物，特别是番泻苷的蒽化合物的混合物。

这些水合蒽酚衍生物，特别是番泻苷，通常从通式(I)的下列化合物族中选出来：

在通式(I)中

取代基R¹是氢基或-CO-CO₂H基团，

取代基R²是-CO₂H或-CH₂OH基团，但是前提条件是当R¹是-CO-CO₂H基团时R²是-CO₂H基团，

符号″*″定义的在蒽酮9位和9’位的碳原子代表了手性中心，

以及其混合物和/或其立体异构体，特别是对映异构体和/或非对映异构体和/或上述化合物的衍生物。

依据本发明的一个优选的实施例，水合蒽酚衍生物，特别是番泻苷，选自通式(I)的下列化合物和它们的混合物的组中。

为了达到一个良好的药物或药理效果，基于组合物，对本发明的药物组合物有利的是包含番泻叶果实干提取物的量至少为1wt％，特别地至少为2wt％，优选至少为3wt％，更优选至少为4wt％，非常优选至少为5wt％。基于组合物的重量，本发明的药物组合物通常包含番泻叶果实干提取物的量是1-15wt％，特别地为2-10wt％，优选为3-8wt％，更优选为4-7wt％，非常优选为4.5-6.5wt％。然而，不管怎样，即使在个别的情况中或在本申请的基础上偏离上述含量，这都没有脱离本发明的范围。

本发明的药物组合物通常具有一个水合蒽酚衍生物，特别是番泻苷的总含量，其至少为0.1wt％，特别地至少为0.2wt％，优选至少为0.3wt％，更优选至少为0.4wt％，非常优选至少为0.5wt％，基于组合物的重量和特别以番泻苷B来计算。在本发明的组合物中的水合蒽酚衍生物，特别是番泻苷的总含量，基于组合物的重量和特别以番泻苷B来计算，一般是0.1-2wt％，特别地为0.2-1wt％，优选为0.3-0.8wt％，更优选为0.4-0.7wt％。然而，虽然可能是必需的或有利的在个别的情况中或在本申请的基础上偏离上述含量，但这都没有脱离本发明的范围。

在本发明的组合物中的有关的车前子成分，为了达到一个良好的活性，它的含量应该是，基于组合物的重量，至少为20wt％，特别地至少为30wt％，优选至少为40wt％，更优选至少为50wt％，非常优选至少为60wt％。在本发明的组合物中的车前子含量范围一般是，20-90wt％，优选范围是30-90wt％，再优选范围是40-85wt％，更优选范围是50-80wt％，非常优选范围至少是65-75wt％。然而，也可能需要在个别的情况中或在本申请的基础上去偏离上述含量，这都没有脱离本发明的范围。

本发明的药物组合物有利地是以颗粒形式存在。伴随其有许多优点。在一些方面颗粒形式易于给药：首先，易于得到药量(例如颗粒剂形式使茶匙剂量成为可能)，其次颗粒形式一方面增加了组合物的储藏稳定性，另一方面对于相关的给药，增加了在水中的混悬能力或溶解能力(即更精确的说明是车前子组分成为混悬液，同时其它的组分，尤其番泻叶果实干提取物和，其中合适的，进一步的成分例如，颗粒成型剂，形成溶液)。以这种方式去增加准备好的混悬液或溶液的稳定性也是可能的。另外，颗粒形式确保了本发明的组合物是无尘的，这尤其有助于易用性和使风险最小化(例如在不恰当的使用时被吸入)。

技术人员没有预料到本发明的组合物事实上能被加工成颗粒，因为相关的试图用番泻叶果实粉碎组分和车前子组分加工会导致聚合和过早的膨胀。只有通过使用番泻叶果实干提取物，才可能将本发明的组合物转化到颗粒形式，这是不能预先料到的。

如果依据本发明的药物组合物是颗粒的形式，它一般包含了额外的(C)至少一种颗粒成型剂。这种颗粒成型剂-也称作造粒助剂，粒化物质等-适用一定程度作为基质物质或者在某种程度上作为“粘合剂”，用于使成分颗粒化。关于这点的细节会在接下去的对本发明的生产方法进行描述的框架中给出，所以在这一点进一步的说明不是必需的。

在本发明的药物组合物中采用的颗粒成型剂的量能在宽的限制范围内变化。在颗粒的这种情况下，依据本发明的药物组合物一般包含颗粒成型剂的量在3-30wt％，特别地为4-25wt％，优选为5-20wt％，更优选为6-15wt％，非常优选为7-10wt％，基于组合物的重量。然而，它可能是必需地或有利地在个别的情况中或在本申请的基础上去偏离上述数据，这都没有脱离本发明的范围。

技术人员已知适于此目的的颗粒成型剂。例如，依据本发明的所采用的颗粒成型剂可以从包含淀粉衍生物(例如淀粉降解产物，特别是糊精和麦芽糖糊精，优选麦芽糖糊精)，纤维素和纤维素衍生物(例如乙基纤维素)，聚(甲基)丙烯酸和聚(甲基)丙烯酸盐(例如Eudragits

或者卡波姆，比如，Carbopol

)，明胶，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚烯基二醇(例如聚乙二醇，比如，Movicol

)，右旋葡萄糖(D-葡萄糖)，乳糖，麦芽糖和代糖(例如果糖和糖醇，比如，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖醇(D-葡糖醇)，异麦芽糖醇(异麦芽)，麦芽糖醇和乳糖醇)，和它们的混合物所组成的组中选择。

更优选的颗粒成型剂是淀粉衍生物，特别是淀粉降解产物如，特别是，糊精和麦芽糖糊精，更优选麦芽糖糊精。关于糊精和麦芽糖糊精进一步的详细资料，尤其要参考

Chemie-Lexikon，第10版，格奥尔格蒂梅出版社斯图加特/纽约，1997年，第2卷，第928页，词条：“糊精”，和1998年，第4卷，第2513页，词条：“麦芽糖糊精”，和

LexikonLebensmittelchemie，格奥尔格蒂梅出版社，斯图加特/纽约，1995年，9版，213页，词条：“糊精”和第518页，词条：“麦芽糖糊精”，和每种情况中的参考文献，其各自的内容将作为本专利申请所参考的一部分。

依据本发明的所采用的颗粒成型剂应该是有利地为水溶的或至少水分散的，优选水溶的，一方面为了能作为溶液喷雾颗粒化，另一方面是为了在用水口服给药时能溶解在饮用的液体中。

麦芽糖糊精已经被证明是特别适合的颗粒成型剂。麦芽糖糊精适合作为特别稳定的基质物质，用于建立起颗粒和保证单独成分间良好的粘合性或粘结性，以及适合在制备或给药时额外加入，因为它们特别确保了一种在相应的饮用液体中特别好的和快速的溶解性或悬浮性，尤其同样适合在冷却的状态中。

上述概要中和下面将要在本发明的制备方法的框架中描述的，在本发明组合物是颗粒的情况下，颗粒有利地通过流化床造粒来获得。

除了上述活性成分和其它成分，本发明的组合物可以额外包含至少一种另外的添加剂，至少一种另外的成分和/或一种另外的添加物质。后者可以选自着色剂如天然的或类型相同的着色剂、调味剂、香味增强剂和芳化剂、甜味剂、酸化剂、防腐剂、稳定剂和共稳定剂、电解质、矿物和矿物质、维生素、填充剂、助流剂和操作助剂，和前面所述化合物的混合物所组成的组中。

依据本发明的药物组合物，尤其是以颗粒的形式存在，有利的是具有一个确定的粒度和/或确定的粒度分布。粒度大小能通过已知的方法测定，例如通过筛分分析，粒度分析，光衍射，显微镜检查等。下列粒度数据和粒度分布数据尤其涉及根据筛分分析来取值，根据欧洲药典，第5版，2005年主要卷，第298页，第2.9.12节“筛分分析”(国际标准书号3-7692-3638-6)。

依据本发明的药物组合物，尤其是以颗粒的形式存在的，一般至少基本上是无尘的。这不仅在制备技术上具有优势，而且在相关应用时也具有优势，因为在本发明的组合物搅拌进入饮用液体时没有发生聚合，此外，甚至在不恰当的给药时也排除了被吸入的情况，并且在储存状态中，车前子没有发生过早的膨胀。

一般，依据本发明的药物组合物，尤其是以颗粒的形式，平均粒度范围在50-400μm，特别地为50-300μm，优选为75-275μm。一方面，这能够使制备没有问题产生，另一方面，这导致了良好的储存稳定性和良好的进入给药液体的搅拌能力。

在一个优选的实施例中，依据本发明的药物组合物(尤其是以颗粒的形式)的主要质量分数是，优选超过55wt％，特别地超过60wt％，更优选超过65wt％，特别优选超过70wt％，非常优选超过75wt％，基于组合物中具有粒度在50-1000μm范围内的微粒，特别地，优选具有一个粒度的最大分布在65-500μm范围，更优选为125-450μm。

依据本发明的非常优选的一个实施例，依据本发明的药物组合物，尤其是以颗粒形式存在的，具有下列的粒度分布：

组合物中小于2000μm的微粒，超过99wt％，优选超过100wt％；和/或

组合物中小于1000μm的微粒，超过94wt％，特别地超过95wt％，优选超过96wt％；和/或

组合物中小于500μm的微粒，超过50wt％，特别地超过55wt％，优选超过60wt％，更优选超过65wt％，非常优选超过70wt％；和/或

组合物中小于63μm的微粒，小于10wt％，特别地小于5wt％，优选小于4wt％，更优选小于3wt％，非常优选小于1wt％；

其中所有上述任何重量数据都是基于整个组合物的干重量。

依据本发明的非常优选的一个实施例，依据本发明的药物组合物，尤其是以颗粒形式存在的，具有下列的粒度分布(根据筛分分析的筛谱)：

粒度＞2000μm：小于1wt％，特别地小于0wt％；

2000μm≤粒度＞1000μm：0.5-10wt％，特别地1-10wt％，优选1-6wt％；

1000μm≤粒度＞500μm：15-45wt％，特别地20-40wt％，优选25-40wt％；

500μm≤粒度＞250μm：35-60wt％，特别地40-55wt％，优选40-50wt％；

250μm≤粒度＞125μm：5-30wt％，特别地10-25wt％，优选10-20wt％；

125μm≤粒度＞63μm：0.5-5wt％，特别地0.5-4wt％，优选1-3wt％；

63μm≤粒度＞45μm：0-3wt％，特别地0-1wt％，优选0wt％；

其中所有上述任何重量数据都是基于整个组合物的干重量，并且有个条件是总的百分比重量数据是100wt％(即不同粒度范围的微粒的重量分数以这种方式加在一起的总和是100wt％)。

此外，依据本发明的药物组合物有利的是具有一个容重范围是250-650g/L，特别地范围是300-600g/L，优选范围是350-550g/L，更优选范围是400-500g/L。这使得本发明的药物组合物，尤其是以颗粒形式存在的药物组合物，有可能得到令人满意的剂量，特别是通过茶匙得到。

因此，在本发明的背景下，提供了一种药物组合物，尤其是以颗粒形式存在的药物组合物，其以有效的方式避免或至少减少了开头提到的现有技术的缺点。

与现有技术比较，对于相同的剂量数，使用番泻叶果实干提取物可达到一个显著更高的水合蒽酚衍生物含量，尤其是番泻苷含量，形成了一个优势：用比现有技术更小的给药量就能达到一个相似的效果，这不仅满足了生理学观点，而且也减小了不恰当使用造成危害的风险(例如，没有用太少量液体而发生聚合的风险等等)。使用番泻叶果实干提取物在制备技术和使用过程中也有大量优势：使用番泻叶果实干提取物显著易于整个组合物的制备；对比干的粉碎的番泻叶果实，番泻叶果实干提取物尤其能更好地制粒和更稳定地储存。使用番泻叶果实干提取物的进一步优势，尤其在本发明的组合物以颗粒形式存在的背景下，是改善了口服使用的溶解性和悬浮性；特别是，药物组合物能转化为一种稳定的混悬液或溶液，其浓度在几个小时后基本上没有改变并因此可保持备用几个小时。因此，根据本发明采用的番泻叶果实干提取物是水溶性的。由于本发明的组合物是无尘的，这带来制备技术和相关使用方面的优势。

结果是在本发明的背景下可能提供一种药物组合物，其相对于现有技术有显著的改善。

依据本发明的第二个方面，本发明涉及一种上述的根据本发明的药物组合物的制备方法。在本发明的制备方法中，先前确定的本发明的组合物的活性和/或其它成分，特别是(A)番泻叶果实干提取物和(B)车前子(卵叶车前子)和在(C)至少一种先前确定的颗粒成型剂的存在下，其中合适的，先前已经定义的组合物的进一步组分，在先前的粒度调节之后其中合适的，特别地是通过粉碎的方式获得，受限于一种造粒方法，优选在一个流化床方法中。关于个体的活性和/或其它成分的成比例的数量和浓度，对照参考文献关于本发明的组合物的先前的说明，相应的应用在涉及本发明的制备方法上，所以不必要的重复是多余的。造粒一般额外地在粒化液体通常是水中进行；如技术人员所熟知的，粒化液体是以特别的喷雾速率来引进的，这在下面将会描述。

对于此的步骤通常是这样的，首先准备一种本发明的组合物的活性和其它成分的粉末状混合物，有利于的是调节粒度来使之适合于之后的造粒。有利的是，最初的粉末状混合物的粒度调节到低于200μm，优选低于150μm。然后，粉末状混合物造粒，优选通过流化床造粒，流化通常具有一约200-300m³/h的进口空气流速，尤其是依靠机器的入口空气流速，在达到一个合适的入口空气温度以后，在这湿度中开始喷雾，特别是水或水蒸气。对于所有本发明的组合物的活性和/或其它成分将其以粉末形式引入到最初的的混合物原则上是可能的。可选的-依据本发明的优选-仅仅将部分活性和其它成分，通常至少番泻叶果实干提取物和粉碎的车前子，以粉末形式引入到最初的混合物中，但是为了溶解其它组分或成分，尤其这些在粒化液体溶解在水中，并仅在造粒过程中，将它们与其它组分相结合以形成相关颗粒。

因此，为了进行一种有效的造粒，造粒是在存在至少一种先前确定的颗粒成型剂下进行的，即通常颗粒成型剂已经以粉末形式存在于最初的混合物中，或是-依据本发明的优选的一个方式-溶解在粒化液体中而引入。

造粒通常发生在合适的喷雾速率(mL/min)条件下，比如，具有平均设定的喷雾速率10-100mL/min的粒化液体，和/或超过一个造粒时间总计30-300分钟和/或在一个造粒温度范围30-150℃，特别地30-100℃(例如依靠机器的温度，从中有适当的不同，优选更高)。

通过调节或控制先前所述造粒条件，和通过对初始粒子的粒度分析，能够以一个有效的方式有意地控制最终产品或颗粒的粒度或粒度分布，并调节到上述令人满意的粒度分析。

对于造粒方法的进一步的细节，尤其是流化床方法，通常能够参考综合的专门文献，比如

Chemie-Lexikon，格奥尔格蒂梅出版社斯图加特/纽约，第10版。例如词条：“粒化”，“Prillen”和“流化床工艺”，和其中所引用的的文献。

完全令人惊讶的是本发明的组合物能以上述方式转化为颗粒，因为原则上预期车前子会聚合和过早膨胀。然而，令人惊讶的是，在上述造粒条件下这些现象没有发生，并且以有效的方式产生颗粒。

图6以图解概述流程图的形式示出了上述典型的实施例中的本发明的方法，它也将在下面的示范性实施例中呈现。

依据本发明得采用番泻叶果实干提取物的生产-也可称为番泻荚干提取物-一般通过适当地转移粉碎的来自尖叶番泻树果实和/或狭叶山扁豆果实(可任选单一或以任何比率混合)的番泻荚或番泻叶果实进入填充了冷水的过滤器，以串联连接并向上过滤。接着在一个稀释的提取物容器中收集滤液，然后短暂加热。沉淀的固体移入分离器中。稀释的提取物通过一个真空降膜式蒸发器来浓缩。然后浓缩的提取物在一个超高温灭菌系统中超高温灭菌。接着喷雾溶液与二氧化碳混合并在一个喷雾塔中干燥。喷雾产品在混合器中混合，特别是在一个沿轨道运行的螺杆捏合机中，并且，其中合适的是在中间储藏器后，被传递去进行之后的本发明的组合物的制备。依据本发明采用的番泻叶果实干提取物能溶解在水中。在图5中描述中制备番泻叶果实干提取物的过程的概要图解。

对于进一步的本发明的制备方法的细节，参照示范性实施例。

如上所述，依据本发明的组合物是特别适合用作泻药(导泻药、催泻药)。

依据本发明的第三个方面，本发明因此涉及上述药物组合物作为泻药(导泻药、催泻药)的用途和上述依据本发明的药物组合物的用于制备促进和/或有助于和/或调节肠排泄和/或肠活力的药剂或药物组合物的用途。

依据本发明的用途的背景下，本发明的药物组合物特别是能用于预防或根治疾病，在这些疾病中容易排便时伴随稀粪便，尤其用于痔疮疾病，和以下紧接直肠外科手术和在腹腔外科手术之前和之后的情况，和用于便秘，或用于促进通过肠和排便，尤其用于减轻引起便秘的药剂治疗的副作用。

依据本发明的用途的背景下，本发明的药物组合物是口服的，优选作为水混悬液或溶液，尤其是在单剂量为1-5g，特别地为2-4g，优选为2.5-3.5g。通常本发明的组合物的每日剂量的总计范围是1-50g，优选范围是1-20g，特别优选范围是3-10g。作为提供以番泻叶果实干提取物的形式的番泻苷的结果，在本发明的组合物的背景下，同现有技术采用干和粉末状番泻叶果实的组合物的比较，通常到高达50％或甚至更多，单剂量和每日剂量均能够显著减少。

为了简化给药的目的，本发明的组合物能以小包装单位提供(比如小袋装)合适的单剂量(比如小袋装1-5g)。因为本发明的组合物，特别是以颗粒形式存在的，很容易计量，然而，本发明的组合物也能在大容器中提供(比如，装有40-1000g的罐子)，因为本发明的组合物能够易于使用茶匙来按剂量给药。

依据本发明的第四个方面，本发明进一步涉及一种用于治疗人体的方法，尤其是用于预防或根治疾病的目的和上述类型的情形，其中在本发明方法的背景下，将上述依据本发明的组合物的药物或药理有效量给药，优选口服，特别是以水混悬液或溶液的形式。

对于依据本发明的用途和依据本发明的治疗方法的进一步细节，为了避免不必要的重复，可以参考关于本发明的药物组合物的上述说明，这相应地应用到依据本发明的用途和依据本发明的治疗方法。

在本领域技术人员阅读说明书后，对本发明的直接明显的和可达到的进一步的完善、修改和变更，都没有脱离本发明的范围。

下文以示范性实施例的方法来描述本发明，然而不应以任何方式理解为对本发明的限制。

具体实施方式

用作泻药的本发明的药物组合物的制备方法

选择下列重量来制备本发明的一种组合物：

番泻叶果实干提取物(10％)506.67g

车前子(最大粒度：140μm)7000g

着色剂76g

芳化剂400g

甜味剂28g

颗粒成型剂(麦芽糖糊精)836g

酸化剂(无水柠檬酸)1153g

水(粒化液体)4kg

车前子、番泻叶果实干提取物和芳化剂一起形成粉末状混合物。其它原料溶解在水中；溶液是清澈的，随后用作造粒液体。

接着进行一种流化床造粒。为了这个目的，粉末状混合物转到造粒固定床中。200-300m³/h用于流化作用。当入口空气温度达到70℃时，开始喷雾。在该过程中入口空气温度上升到85℃。在中间时刻产品温度高达60℃，平均40-50℃。以平均调整喷雾速率46mL/min进行造粒，相当于实际上喷雾速率为29.7g造粒液体/分钟。总时间为145分钟。由此产生的颗粒干燥约1小时直到干燥损失小于5％。产品的最高温度是60℃。产量是8kg。

由此产生的颗粒的粒度分布在图1中示出。

重复先前描述的制备模式去制备三种另外的在不同造粒条件下的本发明的组合物。所产生的颗粒的相应的粒度分布在图2-4中示出。

以相应的方式生产具有不同口味的本发明组合物(比如，苹果味和樱桃味)。

依据本发明采用的番泻叶干提取物采用下列步骤生产：合适的粉碎的番泻叶果实放入过滤器；过滤器中用冷水填充，以串联连接和向上过滤。接着将滤液收集在一个稀释的提取物容器中，然后通过短暂的加热。沉淀的固体移入分离器中。稀释的提取物通过一个真空降膜式蒸发器来浓缩。随后，浓缩后的提取物在一个超高温灭菌系统中超高温灭菌。为了控制质量，取样品检测干物质含量。接下来是在喷雾塔中喷雾干燥，同时将二氧化碳添加到喷雾溶液中。最后，喷雾产品在沿轨道运行的螺杆捏合机中混合，将混合物称重并放入临时的包装中直到用于本发明的制备方法中。这种方法生产的番泻叶果实干提取物的每升重量范围是100-300g/L，容重范围是200-400g/L。最初采用的番泻叶果实混合物是50∶50的尖叶番泻树果实和狭山叶扁豆果实的混合物。由此产生的番泻叶果实干提取物具有10％的水合蒽酚衍生物含量(以番泻苷B计算和基于番泻叶果实干提取物)。

用于口服的水混悬液的制备方法

如上述生产的本发明的一种组合物，和两种现有技术的对照产品，被转化为水混悬液。为了这个目的，每种情况都用5g组合物搅拌进入约200mL的自来水部分中。

第一个对比组合物是粉末状的基于印度车前草种皮(欧车前)商品，其额外地包含更多的成分(尤其是天然和合成的着色剂、调味剂、芳化剂和甜味剂、柠檬、氧化铁和钙)，但是没有番泻苷。

第二个对比组合物是由细微粒粉末(平均直径在125-250μm范围内的微粒的重量超过70％)形成的粉末状组合物，其包含52wt％车前子，2.2wt％车前子种皮，12.3wt％狭山叶扁豆果实和尖叶番泻树果实(混合比率＝1∶1)，相当于约0.3wt％番泻苷，8.3wt％瓜尔胶，0.07wt％细微粒二氧化硅，0.03wt％麦芽糖糊精和25.1wt％更多的成分(即天然芳化剂，着色剂，调味剂和甜味剂)。

在三种组合物混悬在水中之后，只有本发明的组合物和第二种对比组合物(对应申请人自己的DE10346083A1)，仍然保持稳定超过一刻钟，然而第一种对比组合物的对比混悬液在几分钟后显示了相分离并且，在一刻钟后，在表面形成了凝胶和一个浓厚的，不能饮用的聚合团块；此外，第一种对比组合物也显示了无味和人工表象的缺点。

再过3小时之后，然而，依据DE10346083A1的第二种对比组合物的水混悬液也显示了相分离，然而本发明的组合物的水混悬液再过几个小时仍然没有显示相分离而且保持阶段稳定和可饮用性。

此外，上述三种组合物的导泻效果有显著的不同。然而第一种基于印度车前草种皮(欧车前)的对比组合物只显示一种中度的导泻效果，这在便秘重症患者中并不总是足够的，第二种对比组合物显示了显著地更好的导泻效果，因为一方面车前子/车前子种皮由于膨胀产生的物理效果，和另一方面生理上番泻苷的刺激作用的联合，尽管用茶匙的准确剂量是不可能的，这归因于粉末形式的混合物，并且另一方面当不恰当的给药时的危害风险(比如聚合)不能被排除。只有本发明的组合物是可以用茶匙来计量，因为颗粒形式，甚至在不恰当使用时过早的聚合至少基本上被排除了；此外，使用番泻叶果实干提取物的结果，番泻苷浓度增加到一个程度，服用需要显著地更小的剂量(尤其是大约一半)来达到一个对比的导泻效果，因此进一步减小了甚至当不恰当使用时的风险。

因此，在本发明的背景下是可能提供一种有效的药物组合物用作泻药的，这有效的避免了在开头描述的现有技术的缺点。

Claims (6)

1.一种用作泻药的药物组合物，其特征在于，组合物是以颗粒形式存在的，所述组合物包括以组合存在的并且在各种情况下包含有效药用剂量的：

(A)基于组合物的重量，1-15wt％的番泻叶果实干提取物，其中以番泻苷B来计算并基于番泻叶果实干提取物，所述番泻叶果实干提取物包含3-30wt％的番泻苷；和

(B)基于组合物的重量，20-90wt％的车前子；

(C)基于组合物的重量，3-30wt％的至少一种颗粒成型剂，所述颗粒成型剂是水溶的或水分散的，并且，所述颗粒成型剂选自由糊精和麦芽糖糊精、纤维素和乙基纤维素、聚(甲基)丙烯酸和聚(甲基)丙烯酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚烯基二醇、右旋葡萄糖、乳糖、麦芽糖、果糖、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、异麦芽糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、以及它们的混合物所组成的组中；

其中，组合物具有一个确定的粒度和确定的粒度分布，

其中，组合物中小于2000μm的微粒，超过99wt％，组合物中小于1000μm的微粒，超过94wt％，其中所有上述任何重量数据都是基于整个组合物的干重量。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，以番泻苷B来计算并基于番泻叶果实干提取物，番泻叶果实干提取物包含的番泻苷的含量范围是5-25wt％。

3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，番泻叶果实干提取物的药物/提取物的比值范围在2∶1到10∶1。

4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，组合物中包含的总的番泻苷的总含量是0.1-2wt％。

5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，颗粒具有一个50-400μm范围的平均粒度。

6.一种包含了权利要求1-5所述的组合物的泻药或导泻药。

Images