JP5327682B2

JP5327682B2 - 緩下剤として使用される医薬組成物

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Publication number: JP5327682B2
Application number: JP2010504476A
Authority: JP
Inventors: モリックヴォルフガング; プレナーラルス−ノルベルト; フーベルトミヒャエル; エヌ．ゲブハルトクルト; ベームヴォルフ
Original assignee: マダウスゲーエムベーハー
Priority date: 2007-05-02
Filing date: 2008-03-18
Publication date: 2013-10-30
Anticipated expiration: 2028-03-18
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Description

本願発明は、新規の組成物、特に緩下剤（「瀉下剤」又は「下剤」と同義語的に参照される）として使用される医薬組成物、その製造方法、及び緩下剤（例えば瀉下剤又は下剤）としてのこの組成物の使用に関する。

緩下剤―「瀉下剤」又は「下剤」として同義語的に参照される−は、多くの生薬瀉下剤を含むいろいろな形で存在する。

このように、腸の活動を調整するために使用される薬剤について、例えば車前子（Plantaginis ovatae semen又はsemen plantaginis ovatae、又は同義語的に、インドサイリウム、ブロンドサイリウム、ispaghula又はsemen ispaghulae）及び／若しくはその種子殻皮（車前子殻皮、plantaginis ovatae seminis integumentum）を使用することは公知である。車前子は著しい膨張能力を有し、腸壁の感受性受容体に物理的な膨張刺激を与える。公知の方法（例えば、特許文献１）において、該種子は微細にすり潰され、水で粘性のペースト状にされ、線維状に乾燥され、粉砕され、最終的にコートされる。

センナ（センナ、カシアセンナＬ．及びカシアアングスチフォリアヴァール）、特にその果実（センナサヤと同義語的に参照されるフルクタスセンナエ）（例えば、アレキクサンドリアセンナ果実＝sennae fructus acutifoliae及び／若しくはチンネベリーセンナ果実＝sennae fructus angustifoliae）及びそれらの果実殻皮の効果は、それらの葉（folia sennae）と同様に、生薬緩下剤として、同様に公知である。

上述した２つの作用原理を結合する緩下剤は、すでに公知である。例えば車前子の物理的効果が、より良い全体的効果を達成するために、センノサイド、センナ果実の組成物の薬理学的刺激作用によって補助される。

このように、それぞれに組成物が存在する簡単な混合物としての粉末車前子及びセンナ果実の混合物が開示されている。水における流動性と懸濁性は、そのような混合物で最適に調整されるが、これは経口投与が望まれる。投与の準備のために、これらの混合物を粉末に加工することは、それ以上の不可能であるか、直接的に不可能である。

上述した不具合を除くために、特許文献２は、センナ果実、車前子及び必要に応じてゆっくりと上昇する効果を有する車前子殻皮に基づく瀉下薬粒状の形式の緩下剤を提案し、そこでセンナ粒子が、車前子、特に車前子の特別にゴム状に形成された物質によって包まれ又は覆われる。そこに記載された組成物は、効果的な緩下剤である。そのほかに、不適切な経口摂取又は投与、例えばあまりに少量の水による経口摂取又は投与によるリスク、粒に膨張した塊が形成され、最悪の場合には、食道の閉塞、又は胃腸管の閉塞を生じるというリスクが存在する。

オオバコ又はインドオオバコ（サイリウム）又はそれらの組成物に基づいて製造され市販されている緩下剤は、十分な瀉下効果を有せず、水に懸濁した後、オオバコの膨張効果の急激な始まりによって、長時間の飲用に適していないので、それらは水に懸濁した後すぐに摂取しなければならない。これは、水に懸濁した後、これらの生成物が、数分の後にゲルを形成し、且つその表面に厚い飲用できない塊を作るからである。さらに、ほとんどの生成物には、攪拌された生成物において、活性含有物が均一に分散しないような急激な少なくとも２層分離が存在する。これらの生成物は、膨張した塊を形成する可能性があるというリスク、最悪の場合には、食道の閉塞又は胃腸管の閉塞を生じることから、いっぱいの水で摂取しなければならない。これらの生成物は、味が悪いこと及び人工的な見かけをしていることなどの不利益点を有する。

さらに、出願人による特許文献３、同一特許群に属する特許文献４及び特許文献５は、車前子（Plantaginis ovatae semen）及び／若しくは車前子殻皮及び瀉下効果を有する少なくとも１つのアンスラノイド組成物、特に少なくとも１つのセンノサイド、好ましくはアンスラノイド−又はセンノサイド含有植物含有物／部分の他に、少なくとも１つのポリガラクトマンナンベースの多糖類又はその誘導体、特にguaran（guar gum）からなる粉末状の組成物に基づく緩下剤を記載する。後者は、先ず粉末組成物の水性懸濁において（ＣＯ）スタビライザーとして作用し、次にその膨張能力によって、その瀉下効果を補助することによってその組成物の他の含有物と相互依存的に協働し、水に直接的に分散可能な微細粒子粉末に、この発明の組成物の加工性を容易にする。しかしながら、付加的含有物、いわゆるポリガラクトマンナンベースの多糖類又はその誘導体が、所望の特性を達成するために上述した組成物において必要とされる。場合によって、相対的に高い投薬量を使用することが可能である。さらに、粉末というその性質による上記組成物は、高いダスト量が付随する。

同様に本出願人による特許文献６は、車前子（Plantaginis ovatae semen）及び／若しくは車前子殻皮及びセンナ果実を除いて、ガムトラガントからなる粒状の緩下剤を記載する。

ドイツ特許１１０３５２０ＤＥ３００１３５７Ｃ２ＤＥ１０３４６０８３Ａ１ＷＯ２００５／０２７９４８Ａ１ＵＳ２００５／００５３６７６Ａ１ＵＳ４５１１５６１Ａ

このように、本願発明が取り組む課題は、少なくとも上述した不利益点を実質的に避ける緩下剤として使用される組成物を提供することにある。

本願発明のさらなる課題は、一方で良好な緩下剤効果を示し、先に述べた問題点及びリスクのない、投薬が簡単であり、且つ複雑化をなくした緩下剤として使用可能な組成物を提供することにある。

また、出願人は、上述した問題が、先ずはセンナ果実乾燥エキスの形のセンナ果実の含有物を提供し、次に車前子殻皮の取り込みで調合し、車前子自体を排他的に使用することによって、解決されることを見出した。

このように、本願発明の第１の様相によれば、本願発明は、下剤（緩下剤）として使用されるのに適した医薬組成物であって、
該医薬組成物が、
（Ａ）センナ果実乾燥エキス；
（Ｂ）車前子（Plantaginis ovatae semen）
を薬剤的に効果的な量において配合した医薬組成物に関する。

本願発明の医薬組成物は、乾燥され細かく粉砕されたセンナ果実エキス自体を使用した従来の組成物と比較すると、センナ果実乾燥エキスを使用した結果、増加したセンナ果実乾燥エキスの活性含有物濃度（例えば、ヒドロキシアントラセン誘導体、特にセンノサイドの濃度）によって、同じ投薬量において、改善された薬理学的な且つ医薬品的作用を示す。

従来技術と比較して少ない摂取量の投与の結果として、最悪の場合、不適切の使用（特に非常に少ない水の量又は水なしに投与された場合）、食道又は消化管の閉塞を生じる膨張した塊の形成のリスクは、少なくとも実施的に排除される。

さらに、付加的な（ＣＯ）スタビライザーのない本願発明の医薬組成物は、安定した懸濁性又は分散性又は水への溶解性を有し、且つ、本願発明の組成物は、長時間にわたって安定し且つ飲用可能なままである。言い換えると、懸濁は、早期の層分離だけでなく、早期にゲルを形成しない。車前子殻皮と調合した結果として、懸濁性又は分散性は、さらに改善され、塊形成の問題点及び／若しくはリスクが、さらに減少される。

良好な活性含有物濃度を得るために、本願発明に使用されるセンナ果実乾燥エキスは、センノサイドＢとして計算した場合に、少なくとも３重量％、特に少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも７重量％、特に好ましくは少なくとも８重量％の通常センナ果実乾燥エキスに基づくヒドロキシアントラセン誘導体の含有量を有する。しかしながら、それぞれの場合において又は応用に基づいて、本願発明の範囲から離れることなしに、ヒドロキシアントラセン誘導体の上述した含有量を逸脱することも必要である。

上記又は下記に示される重量データのすべては、それぞれの場合において、反対の内容が明確に記されない場合、本願発明の完全な組成物の乾燥重量に基づくものである。

本願発明に使用されるセンナ果実乾燥エキスは、３重量％〜３０重量％の範囲内、特に５重量％〜２５重量％の範囲内、好ましくは８重量％〜１５重量％の範囲内、より好ましくは８重量％〜１２重量％の範囲内のセンノサイドＢとして換算したセンナ果実乾燥エキスに基づいたヒドロキシアントラセン誘導体の含有量を有する。

使用されるセンナ果実乾燥エキスの薬剤／エキス比率は、相対的に広い範囲内を変化可能である。通常、本願発明に使用されるセンナ果実乾燥エキスは、少なくとも２：１、特に少なくとも２．５：１、好ましくは少なくとも３：１の薬剤／エキス比率を有する。しかしながら、それぞれの場合において又は応用に基づいて、本願発明の範囲から離れることなしに、ヒドロキシアントラセン誘導体の上述した含有量を逸脱することも必要である。

前記センナ果実乾燥エキスが、薬用植物アレキサンドリアセンナ及び／若しくはチンネベリーセンナの果実に基づくものであり、所定の混合比で上記２つのセンナの混合物を使用することも可能である。本願発明に使用されるセンナ果実乾燥エキスは、薬用植物アレキサンドリアセンナ及び／若しくはチンネベリーセンナの果実から抽出されることによって得られるものである。これに関する抽出方法については、不必要であるため、特に詳細に説明しない。

本願発明に使用されるセンナ果実乾燥エキスは、水溶性であることが望ましい。これは、センナ果実乾燥エキスが攪拌された水に溶解し、その状態で安定するもので、投与を簡単にすることができるものである。

本願発明に使用されるセンナ果実乾燥エキスは、ヒドロキシアントラセン誘導体、特にセンノサイドに基づいた複数の異なるアントラノイド組成物の混合物からなる。

これらのヒドロキシアントラセン誘導体、特にセンノサイドは、下記の化学式（Ｉ）（化１）で示される組成物の群から選択される：

この化学式（Ｉ）において、
・ラジカルＲ^１が、水素又は−ＣＯ−ＣＯ_２Ｈ群であり、
・ラジカルＲ２が、−ＣＯ_２Ｈ又は−ＣＨ_２ＯＨ群であり、但し、Ｒ^１が−ＣＯ−ＣＯ_２Ｈ群である時、Ｒ^２は−ＣＯ２Ｈ群であり、
・アントロン構造の位置９及び９’にある記号「＊」によって示される炭素原子が、キラリティ中心を示すものであるもの、
且つ、その混合物及び／若しくは立体異性体、特に光学異性体及び／若しくはジアステレオ異性体、及び／若しくは上述した組成物の誘導体。

本願発明の好ましい具体例において、ヒドロキシアントラセン誘導体、特にセンノサイドは、化学式１の下記する組成物及びその混合物の群から選択される。

良好な薬剤又は薬理学上の効果を達成するために、本願発明の医薬組成物は、その組成物に基づいて、少なくとも１重量％、特に少なくとも２重量％、好ましくは少なくとも３重量％、特に好ましくは少なくとも４重量％、大変好ましくは少なくとも５重量％の量のセンナ果実乾燥エキスを具備することが望ましい。本願発明の医薬組成物は、その組成物に基づいて、１重量％〜１５重量％、特に２重量％〜１０重量％、好ましくは３重量％〜８重量％、特に好ましくは４重量％〜８重量％、大変好ましくは４．５重量％〜６．５重量％の量のセンナ果実乾燥エキスを具備するものである。しかしながら、それぞれの場合において又は応用に基づいて、本願発明の範囲から離れることなしに、ヒドロキシアントラセン誘導体の上述した含有量を逸脱することも必要である。

本願発明の医薬組成物は、その組成物に基づいて、センノサイドＢとして換算した場合に、少なくとも０．１重量％、特に少なくとも０．２重量％、好ましくは少なくとも０．３重量％、特に好ましくは少なくとも０．４重量％、最も好ましくは少なくとも０．５重量％のヒドロキシアントラセン誘導体、特にセンノサイドの総含有量を有するものである。本願発明の組成物において、ヒドロキシアントラセン誘導体、特にセンノサイドの総含有量は、その組成物に基づいて、センノサイドＢとして換算した場合に、０．１重量％〜２重量％、特に０．２重量％〜１重量％、好ましくは０．３重量％〜０．８重量％、特に好ましくは０．４重量％〜０．７重量％である。しかしながら、それぞれの場合において又は応用に基づいて、本願発明の範囲から離れることなしに、ヒドロキシアントラセン誘導体の上述した含有量を逸脱することも必要である。

本願発明の車前子含有物に関して、良好な活性を達成するために、その組成物に基づいて、その含有量は、少なくとも２０重量％、特に少なくとも３０重量％、好ましくは少なくとも４０重量％、特に好ましくは少なくとも５０重量％、最も好ましくは少なくとも６０重量％であるべきである。また、本願発明の組成物における車前子含有量は、２０重量％〜９０重量％の範囲内、特に３０重量％〜９０重量％の範囲内、好ましくは４０重量％〜８５重量％の範囲内、特に好ましくは５０重量％〜８０重量％の範囲内、最も好ましくは６５重量％〜７５重量％の範囲内である。しかしながら、それぞれの場合において又は応用に基づいて、本願発明の範囲から離れることなしに、ヒドロキシアントラセン誘導体の上述した含有量を逸脱することも必要である。

本願発明の医薬組成物は、粒状であることが望ましい。それによって、多くの利点が生まれる。粒状であることは、いろいろな方法での投与を容易にする。第１に、計量が容易となり（例えば、粒状は、茶さじによって計量することが可能となる）、第２に、粒状であることは、一方で組成物の貯蔵安定性を向上させ、他方で適切な投与に関して、水への懸濁性又は溶解性を向上させる（例えば、より性格にいえば、サイリウム種子含有物が、懸濁すると同時に、他の含有物、特にセンナ果実乾燥エキス及び粒状の含有物が溶解する）。また、この方法において、用意された懸濁又は溶解の安定性を向上させることも可能である。さらに、粒状であることは、本願発明の組成物が、確実に無塵であり、有用性を促進し且つそれに関連したリスクを最小にする（例えば、不適切な使用における吸引）。

本願発明の組成物が、事実、粒状に加工されることは、センナ果実の粉砕された含有物とサイリウム含有物に関連した試みが、塊化及び早期の膨張を生じることから、当業者によって予期されることではない。センナ果実乾燥エキスの使用を介してのみ、本願発明の組成物を粒状に変換できたものであり、それは先に予言できたものではない。

本願発明の医薬組成物が、粒状であるならば、それは、付加的に（Ｃ）少なくとも１つの粒状形成剤を具備するものである。この粒状形成剤−同義語的に粒状にする補助、粒状にする物質を意味するもの−は、マトリクス物質として所定の範囲に、粒状にされる含有物のための「接着剤」として供給される。これに関して、本願発明の製造方法の記載の概略に詳しく記載されているので、ここでは詳述しない。

本願発明の医薬組成物に使用される粒状形成剤の量は、広い範囲内で変化可能である。粒状の場合、本願発明の医薬組成物は、組成物に基づいて、３重量％〜３０重量％、特に４重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％、特に好ましくは６重量％〜１５重量％、最も好ましくは７重量％〜１０重量％の量の粒状形成剤を具備する。しかしながら、それぞれの場合に、又は本願発明の範囲から離れることなしに、上述した量的なデータから外れることも必要である。

本願発明に最適な粒状形成剤は、当業者にとって公知である。例えば、澱粉誘導体（例えば、澱粉粉化生成物、特にデキストリン及びマルトデキストリン、好ましくはマルトデキストリン）、セルロース及びセルロース誘導体（例えば、エチルセルロース）、ポリメタクリル酸及びポルメタクリル樹脂（例えば、Eudragits（登録商標）又はCarbopol（登録商標）のようなカルボマー）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（PVP)、ポリアルキレングリコール（例えば、Movicol（登録商標）のようなポリエチレングリコール）、ブドウ糖（Ｄ形グルコース）、ラクトース、マルトース及び砂糖代用品（例えば、フラクトース及びマニトール、キシリトール、ソルビトール（Ｄ−グルシトール）、イソマルチトール（イソマルトース）、マルチトール及びラクチトール）、及びそれらの混合物からなる群から選択されることが望ましい。

特に好ましい粒状形成剤は、澱粉誘導体、特にデキストリン及びマルトデキストリン、特に好ましくはマルトデキストリンのような澱粉分解生成物である。デキストリン及びマルトデキストリンに関する詳細については、ロンプケミ−レクシコン、第１０版、ゲオルグ論文出版、シュタットガルト／ニューヨーク、１９９７年第２巻、９２８頁、見出し項目：「デキストリン」及び１９９８年第4巻、２５１３頁、見出し項目：「マルトデキストリン」、及びロンプレクシコンレーベンシュミッテルケミエ、ゲオルグ論文出版、シュタットガルト／ニューヨーク、第９版、１９９５年２１３頁、見出し項目：「デキストリン」及び５１８頁、見出し項目：「マルトデキストリン」、及びそれぞれの論文に引用された文献を参照することができ、その内容はこれによって具体化することができる。

本願発明に使用される粒状形成剤は、一方で細粒化の溶液として噴霧されることができ、他方で経口投与の飲料液体に溶解可能であるために、水溶性又は少なくとも水分散性、好ましくは水溶性であることが望ましい。

特に適切であることが証明された粒状形成剤は、マルトデキストリンである。マルトデキストリンは、それらが、特に冷たい状態において、対応する飲用液体に良好な且つ迅速な溶解性又は懸濁性を確保できるので、粒状を形成するための安定したマトリクス物質して適当であり、それぞれの含有物の良好な接着又は固着を確保し、調合及び投与に適している。

本願発明の製造方法の概略において下記に示されるように、発明の組成物が粒状として形成される場合において、粒状は、流動床細粒化工程によって得られることが望ましい。

また、上述した活性及び複数の含有物に加えて、本願発明の組成物は、付加的に少なくとも１つのさらなる付加剤、少なくとも１つのさらなる含有物及び／若しくは一つの付加的な物質からなることが望ましい。後者は、天然又は天然由来の着色料、香味料、調味料、及び芳香剤、甘味料、酸性化剤、保存料、安定剤及び補助安定剤、電解質、ミネラル及びミネラル物質、ビタミン、充填剤、フロー剤、加工助剤、及び上述した化合物の混合物からなる群から選択されることが望ましい。

特に粒状形状の本願発明に係る医薬組成物は、定義された粒子サイズ及び／若しくは定義された粒子サイズ分布を有することが望ましい。前記粒子サイズは、公知の方法、例えば篩分析、粒度分析によって、光回析、顕微鏡法等によって、測定されることが望ましい。下記する粒子サイズデータ及び粒子サイズ分布は、特にファーマコポエアユーロピア、第５版、２００５年第１巻、２９８頁、§２．９．１２「篩分析」（ＩＳＢＮＮｏ．３−７６９２−３６３８−６）。

特に粒状形状の本願発明に係る医薬組成物は、一般的に少なくとも実質的にダストフリーである。これは、発明の組成物が、飲用液体に攪拌されるときに塊が生じず、さらに吸入が不適切な投与においてすら排除され、且つ車前子の早急な膨張が貯蔵状態で実行されないので、製造する技術に関する利点だけでなく、使用に関する利点を有する。

通常、粒状形状の本願発明に係る医薬組成物は、５０μｍ〜４００μｍの範囲内、特に５０μｍ〜３００μｍの範囲内、好ましくは７５μｍ〜２７５μｍの範囲内の平均粒子サイズを有する。一方で、これは、問題のない製造を可能にし、他方で、良好な貯蔵安定性及び投与液体への良好な攪拌性を生じる。

好ましい具体例において、本願発明に係る（特に粒状形の）医薬組成物の粒子の５５重量％以上、特に６０重量％以上、好ましくは６５重量％以上、特に好ましくは７０重量％以上、より好ましくは７５重量％以上の主質量比率は、５０μｍ〜１０００μｍの範囲内の粒子サイズを有すると共に、６５〜５００μｍ、好ましくは１２５〜４５０μｍの範囲内の粒子サイズが最大分布であることが望ましい。

本願発明の好ましい具体例において、粒状形状の本願発明に係る医薬組成物は、下記する粒子サイズ分布を有する：
・組成物の９９重量％以上、好ましくは１００重量％が、２０００μｍより小さい粒子であること、且つ／又は
・組成物の９４重量％以上、特に９５重量％以上、好ましくは９６重量％以上が、１０００μｍより小さい粒子であること、且つ／又は
・組成物の５０重量％以上、特に６０重量％以上、好ましくは６５重量％以上、より好ましくは７０重量％以上が、５００μｍより小さい粒子であること、且つ／又は
・組成物の１０重量％以下、特に５重量％以下、好ましくは４重量％以下、より好ましくは３重量％以下、最も好ましくは１重量％以下が、６３μｍより小さい粒子であること。
上記重量データのすべてが、それぞれの場合で、完全組成物の乾燥重量に基づいたものである。

本願発明の好ましい具体例において、粒状形状の本願発明に係る医薬組成物は、下記する粒子サイズ分布を有する（篩分析に係る篩スペクトル）：
・２０００μｍより大きい粒子サイズ：
１重量％より少なく、特に０重量％；
・１０００μｍより大きく２０００μｍ以下の粒子サイズ：
０．５〜１０重量％、特に１〜１０重量％、好ましくは１〜６重量％；
・５００μｍより大きく１０００μｍ以下の粒子サイズ：
１５〜４５重量％、特に２０〜４０重量％、好ましくは２５〜４０重量％；
・２５０μｍより大きく５００μｍ以下の粒子サイズ：
３５〜６０重量％、特に４０〜５５重量％、好ましくは４０〜５０重量％；
・１２５μｍより大きく２５０μｍ以下の粒子サイズ：
５〜３０重量％、特に１０〜２５重量％、好ましくは１０〜２０重量％；
・６３μｍより大きく１２５μｍ以下の粒子サイズ：
０．５〜５重量％、特に０．５〜４重量％、好ましくは１〜３重量％；
・４５μｍより大きく６３μm以下の粒子サイズ：
０〜３重量％、特に０〜１重量％、好ましくは０重量％；
上述した重量データは、それぞれの場合、完全組成物の乾燥重量に基づくものであり、重量データによる合計パーセントは、１００重量％である（それぞれの粒子サイズ範囲の粒子の重量比率は、合計が１００％となるように結合されるものである）。

さらに、本願発明に係る医薬組成物は、２５０〜６５０ｇ／リットルの範囲内、特に３００〜６００ｇ／リットル、好ましくは３５０〜５５０ｇ／リットル、特に好ましくは４００〜５００ｇ／リットルの嵩密度を有することが望ましい。これは、粒状の本願発明の医薬組成物が、特に茶さじによって投薬されることを可能にする。

このように、本願発明に関して、粒状の本願発明の医薬組成物の提供は、上述した従来技術の不利益点を効果的な方法で防止し又は少なくとも減少させることができる。

センナ果実乾燥エキスの使用は、従来技術と比較して、同一の投与量において十分に高いヒドロキシアントラセン誘導体含有量、特にセンノサイド含有量を達成するので、同一の効果を達成するためには従来技術の場合よりも少ない量を投与すればよいという利点を生じ、且つこれは、生理学上の見地から要望されるだけでなく、不適当な使用における危険のリスクを最小限にする（例えば、もしあまりに少なき液体等で摂取した場合でも塊になるというリスクがない）。また、センナ果実乾燥エキスの使用は、製造及び使用に関する技術について多くの利点を有する。例えば、センナ果実乾燥エキスの使用は、完全な組成物の製造を容易にすること、センナ果実乾燥エキスが、特に乾燥され粉末化されたセンナ果実よりも、より細粒化が可能であり、且つ貯蔵安定性に優れていることなどがあげられる。さらに、粒状の本願発明の組成物に関して、センナ果実乾燥エキスの使用の利点は、経口使用における改善された溶解性又は懸濁性である。特に、医薬組成物は、その軟度が実質的に数時間にわたって変化せず、これによって数時間にわたって使用する状態が維持されるような安定した懸濁性又は溶解性に変化させることができるものである。このように、本願発明に使用されるセンナ果実乾燥エキスは、水溶性である。本願発明の組成物がダストフリーである結果として、製造技術及び使用に関して結合した利点がある。

この結果は、本願発明について、従来技術と比較して改善された医薬組成物を提供できることを可能する。

本願発明の第２の様相によれば、本願発明は、上述された本願発明に係る医薬組成物を製造する方法に関する。本願発明の製造方法において、上記に定義された本願発明の組成物の活性及び／若しくは他の含有物、特に（Ａ）センナ果実乾燥エキス及び（Ｂ）車前子（plantaginis ovatae semen）、さらに粒子サイズの予めの調整後、特に粉砕による上記に定義された組成物の構成要素は、少なくとも上記に定義された（Ｃ）少なくとも１つの粒状形成剤の存在によって、流動床法における細粒化が実行される。個々の活性及び／若しくは複数の含有物の適当な量及び濃度について、本願発明の組成物に関する上述した内容を参照し、本願発明の製造方法に関して対応して適用することできるので、繰り返しや余分な説明は不要である。細粒化は、通常付加的に細粒化液体、一般的に水の存在において実行される。当業者にとって公知であるように、細粒化液体は、下記するように所定の噴霧比率で導入される。

これに関する手順は、最初に、本願発明の組成物の活性及び他の含有物の粉末混合物が調合され、粒子サイズがその後の細粒化のために適切に調節されることが望ましい。最初の粉末化混合物における粒子サイズは、２００μｍ、好ましくは１５０μｍより小さく調節されることが望ましい。その後、前記粉末混合物は、流動床粒化法によって細粒化され、特に約２００〜３００ｍ^３／ｈの吸入空気比率、特にマシン依存吸入空気比率で、適当な吸入空気温度に到達した後、湿気、特に水又は水蒸気を噴霧することで細粒化される。本願発明の組成物のすべての活性及び／若しくは他の含有物が、粉末状の初期混合物に導入されることが原則的に可能である。本願発明によれば、前記活性及び他の含有物の一部、少なくともセンナ果実乾燥エキス及び粉砕された車前子を、粉末状の前記混合物に導入することも可能であるが、他の構成要素又は含有物を溶解すること、特に細粒化液体に溶解可能であること、且つそれらを他の構成要素と結合させて、細粒化工程の間だけ適当な粒形状を与えることも可能である。

このように、十分な細粒化を実行するために、この細粒化は、少なくとも１つの前記に定義された粒状形成剤の存在において実行される。すなわち、通常の粒状形成剤は、粉末状の初期混合物にすでに存在しており、本願発明による好ましい方法において、それは、導入されるべき細粒化液体にすでに溶解しているものである。

細粒化は、適当な噴霧比率（ミリリットル／分）、例えば毎分１０〜１００ミリリットルの細粒化液体の平均設定噴霧比率で、且つ／又は、３０〜３００分の細粒化時間にわたって、且つ／又は、３０℃〜１５０℃、特に３０℃〜１００℃の範囲の細粒化温度で、実行される（例えば、機械の種類によって、上記とは異なる温度設定、例えばもっと高い温度設定がなさる場合もある）。

最終生成物又は粒状物の粒子サイズ及び粒子サイズ分布を効果的な方法で意識的に制御すること、及び上述したように所望の粒度分布を調整することは、上述された細粒化交代を調節又は制御することによって、且つ初期粒子の粒度分布によって可能となるものである。

細粒化方法、特に流動床方法の詳細については、一般的な専門文献、例えばロンプケミエ−レクシコン、ゲオルグ論文出版、シュタットガルト／ニューヨーク、第１０版、例えば表題：「細粒化」、「Prillen」及び「Wirbelschichtverfahren」及びそこに引用された文献を参照することができる。

本願発明の組成物は、車前子が塊化し早期に膨張することを原則的に予期させるので、上述された方法において細粒に変えることは驚くべきことである。しかしながら、これらの現象は、上述した細粒化状態下で生じるものではなく、細粒は、効果的な方法で製造されることが望ましい。

図６は、上記に示されたような且つ下記に示されるような典型的な例において、本願発明の方法の概略を示したフローダイアグラムを示す。

同義語的にセンナサヤ乾燥エキスとしても参照される本願発明に使用されるセンナ果実乾燥エキスは、薬用植物アレキサンドリアセンナ果実及び／若しくは薬用植物チネベリセンナ果実（それぞれの場合で１種類又は所定の混合比率で）の適当に粉砕されたセンナサヤ又はセンナ果実を、冷水で満たされ、連続して接続され、上方から濾過される濾過器に運ぶことによって製造される。この濾過液は、その後希釈エキス容器に回収され、短時間加熱によって加熱される。沈殿された固体は、分離器において分離される。希釈されたエキスは、真空流下薄膜型蒸発器によって濃縮される。濃縮されたエキスは、高温殺菌システムにおいて高温殺菌される。散布液は、二酸化炭素と混合され、噴霧塔で乾燥される。噴霧された生成物は、ミキサーにおいて、特に旋回スクリューミキサーにおいて混合され、中間貯蔵の後、本願発明の組成物のそれに続く製造に送られる。本願発明に使用されるセンナ果実乾燥エキスは、水溶性である。センナ果実乾燥エキスを製造する方法の概略については、図５に示される。

本願発明の製造方法に関する詳細は、最適な具体例を参照することが望ましい。

上述したように、本願発明の組成物は、緩下剤（下剤、瀉下剤）として使用されるのに適している。

本願発明の第３の様相によれば、本願発明は、緩下剤（下剤、瀉下剤）として上述された医薬組成物を使用すること、且つ、腸排出及び／若しくは腸活性を助長し、及び／若しくは促進し、及び／若しくは調整するための医薬品又は医薬組成物の製造に、上述された本願発明の医薬組成物を使用することに関する。

本願発明に係る使用に関して、本願発明の医薬組成物は、軟便での容易な排便が、次の直腸／肛門の外科治療及び腹腔外科手術前後の条件となっている疾患、特に痔疾患の予防又は治療処置のために、且つ便秘のために、又は腸の通過及び排便を容易にするために、さらに便秘を引き起こす薬剤での治療の副作用を軽減するために使用されるものである。

本願発明の使用に関して、本願発明の組成物は、経口摂取、好ましくは水性懸濁又は溶液として、単に１〜５ｇ、特に２ｇ〜４ｇ、好ましくは２．５ｇ〜３．５ｇの摂取量で経口摂取されることが望ましい。通常、１日当たりの摂取量は、本願発明の組成物の合計で１〜５０ｇ、好ましくは１〜２０ｇ、特に好ましくは３〜１０ｇである。センナ果実乾燥エキスの形のセンノサイドの供給の結果として、本願発明の組成物に関して、乾燥され粉末化されたセンナ果実を使用する従来の組成物と比較して、１回の投薬量及び１日の投薬量の両方において最大５０％以上減少させることができるものである。

本願発明の組成物は、簡単な投与のために、１回の投薬量（例えば、１〜５ｇを含むサッシェ）のためのパックユニット（例えば、サッシェ）で提供されることが望ましい。細粒状の本願発明の組成物は、簡単に計測可能である。しかしながら、本願発明の組成物は、本願発明の組成物が投薬量に関して茶さじを使用して容易に投与可能であることから、大きな容器（例えば４０ｇ〜１０００ｇの缶）で提供することもできる。

本願発明の第４の様相によれば、本願発明は、さらに、人体を治療する方法、特に疾患の予防又は治療治療及び上述したタイプの状態を目的として、本願発明の方法に関して、本願発明の組成物の薬事上若しくは薬理学上の効果量を、水性懸濁又は溶液の形で、特に経口投与される方法に関する。

本願発明に使用及び本願発明の治療方法に関する詳細について、不必要な重複を避けるために、本願発明の医薬組成物に関する上記記載を参照し、本願発明の使用及び本願発明の治療方法に関して対応して適用するものである。

さらに、本願発明の改善、改良及び変形例は、当業者が本願発明の範囲を離れることなしに、明細書を読みことによって、直接的に明白となり、且つ達成可能となるものである。

本願発明は、下記する具体例によって説明されるが、それによって本願発明が限定されるものではない。

図１は、結果として生じる細粒の粒子サイズ分布を示したものである。図２は、本願発明の細粒化状態の異なる３つの組成物のうちの１つの粒子サイズ分布を示したものである。図３は、本願発明の細粒化状態の異なる３つの組成物のうちの１つの粒子サイズ分布を示したものである。図４は、本願発明の細粒化状態の異なる３つの組成物のうちの１つの粒子サイズ分布を示したものである。図５は、センナ果実乾燥エキスを製造する工程を示したフローチャート図である。図６は、本願発明の概略を示したフローダイアグラムである。

以下、この発明の実施例について説明する。

下剤としての使用のための本願発明の医薬組成物の製造
本願発明の組成物を製造するために下記する重量が選択される。
センナ果実乾燥エキス（１０％）５０６．６７ｇ
車前子（最大粒子サイズ：１４０μｍ）７０００ｇ
着色料７６ｇ
着香物質４００ｇ
甘味料２８ｇ
細粒化形成剤（マルトデキストリン）８３６ｇ
酸性剤（クエン酸、無水）１１５３ｇ
水（細粒化液）４ｋｇ

粉末混合物は、車前子、センナ果実乾燥エキス及び着香物質から製造される。他の原材料は、水に溶かされ、その溶液が浄化され、その後細粒化液として使用される。

流動床細粒化が、それに続いて実行される。この目的のために、前記粉末混合物が、固定床細粒化に送られる。２００〜３００ｍ^３／ｈが、流動化に使用される。吸入空気温度が７０℃に達した後、噴霧が開始される。加工の間、吸入空気温度は８５℃まで上昇される。生成物温度は、中間時間で６０℃まで、平均が４０℃〜５０℃である。細粒化は、４６ミリリットル／分の平均調整噴霧率で、最適には毎分２９．７ｇの細粒化液の実質噴霧率で実行される。総時間は、１４５分である。結果として生じる細粒は、乾燥による重量損失が５％より少なくなるまで、約１時間乾燥される。最大生成物温度は、６０℃である。生産量は、８ｋｇであった。

結果として生じた細粒の粒子サイズ分布が、図１に示される。

製造に関する上述したモードは、変化した細粒化状態での本願発明の３つの組成物を生成するために繰り返される。その結果として生じる細粒の対応する粒子サイズ分布が、図２〜４に示される。

異なる味の本願発明の組成物は、対応する方法（例えば、リンゴやサクランボ）において製造される。

本願発明に使用されるセンナ果実乾燥エキスは、下記のように製造される。適当な扮されたセンナ果実が濾過器に入れられる。濾過器は冷水で満たされ、直列に接続され、上方から濾過するようになっている。濾過物は、希釈エキス容器に収容され、短時間加熱によって加熱される。沈殿された固体は、分離器に移され、且つ希釈エキスは、真空流下膜式蒸発器を使用して濃縮され、濃縮されたエキスは、高温殺菌システムにおいて高温殺菌される。品質管理について、サンプルの乾物含量が測定される。これは、次に噴霧液に二酸化炭素が付加された噴霧塔の噴霧乾燥が実施される。最後に噴霧された生成物は、旋回スクリューミキサーで混合され、この混合物は計量され、本願発明の製造方法において使用されるまで一時的な梱包がなされる。この方法において生成されたセンナ果実乾燥エキスのリッター単位重量は、１００〜３００ｇ／リットルの範囲内であり、嵩密度は、２００〜４００ｇ／リットルの範囲内である。使用される当初のセンナ果実混合物は、薬用植物アレキサンドリアセンナ果実及び薬用植物チネベリセンナ果実の５０：５０の混合物であった。結果的に生じたセンナ果実乾燥エキスは、センナ果実乾燥エキスに基づいてセンノサイドＢとして換算された１０％のヒドロキシアントラセン誘導体の含有量を有する。

経口投与のための水性懸濁液の調合
上記のように製造された本願発明の組成物と、２つの従来技術による比較組成物が、水性懸濁液に変換される。このために、それぞれの場合で、５ｇの組成物が、約２００ｇの水道水に攪拌される。

第１の比較組成物は、付加的にさらなる含有物（とりわけ天然及び合成着色料、香味料、芳香剤及び甘味料、クエン酸、酸化鉄及びカルシウム）を具備するが、センノサイドを有しないインドオオバコ殻（車前子）に基づく粉末状商業製品である。

第２の比較組成物は、微細粒子粉末形状（７０重量％より多い粒子が１２５〜２５０μｍの範囲内の平均径を有するもの）の粉末組成物であって、５２重量％の車前子、２．２重量％の車前子外皮、１２．３重量％の薬用植物チネベリセンナ果実及び薬用植物アレキサンドリアセンナ果実（混合比１：１）、さらに約０．３重量％のセンノサイド、８．３重量％のグアーガム、０．０７重量％の微粒子シリカ、０．０３重量％のマルトデキストリン及び２５．１重量％のさらなる含有物（例えば、天然芳香物質、着色料、芳香剤及び甘味料）を具備するものである。

３つの組成物は、水に懸濁された後、本願発明の組成物と出願人自身のＤＥ１０３４６０８３Ａ１に対応する第２の比較組成物は、１５分以上間安定したままであり、第１の比較組成物での比較懸濁液は、数分後には相分離を示しており、１５分後には、その表面にゲル及び厚い飲用できない塊を形成した。さらに、第１の比較組成物は、風味のない味及び人工的な外観による不利益点を示す。

しかしながら、３時間後、ＤＥ１０３４６０８３Ａ１による第２の比較組成物の水性懸濁液は、相分離を示した。本願発明の水性懸濁液は、まだ相分離を示さず、数時間たっても相安定したままであり、飲用可能であった。

さらに、上述した３つの組成物は、それらの緩下剤効果において十分に異なっている。インド車前子外皮（サイリウム）に基づく第１の比較組成物は、単に中程度の瀉下効果を示し、便秘の深刻なケースには十分でなく、第２の比較組成物は、結果として膨張する車前子／車前子外皮の物理的効果とセンノサイドの刺激作用との結合によって厳密にはより良い瀉下効果を示すが、混合物が粉末形状であることから茶さじでの正確な投薬が可能でないので、リスクによる危険度（例えば、塊化）を、不適切な投与において排除することができない。本願発明の組成物だけが、細粒形状であることから茶さじでの投薬を可能にでき、不適切な使用においてですら、早急な塊化を実質的に排除できるものである。さらに、センナ果実乾燥エキスを使用する結果として、センノサイドの濃度が上昇することから、少ない量（特に約１／２）を摂取しても、従来と比較しても十分な瀉下作用を達成することができ、これによってさらに、不適切な使用におけるリスクを最小限にすることができるものである。

結果として、本願発明に関して、当初記載したような従来技術の不利益点を十分に避けることができる緩下剤として使用するための医薬組成物を提供することが可能となるものである。

Claims

緩下剤として使用される医薬組成物において、
該医薬組成物が、細粒状であること、
前記医薬組成物が、
（Ａ）該医薬組成物に基づいて１〜１５重量％のセンナ果実乾燥エキス；
（Ｂ）該医薬組成物に基づいて２０〜９０重量％の車前子（plamtaginis ovatae semen)；及び
（Ｃ）該医薬組成物に基づいて３〜３０重量％の少なくとも1つの粒状形成剤であって、デキストリン及びマルトデキストリン、セルロース及びエチルセルロース、ポリメタクリル酸及びポリメタクリル酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレングリコール、ブドウ糖（Ｄ形グルコース）、ラクトース、マルトース、フラクトース、マニトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルチトール、マルチトール及びラクチトール、及びそれらの混合物からなる群から選択される該粒状形成剤；を具備すること、
前記細粒が、定義された粒子サイズを有し、該粒子が、
・２０００μｍより大きい粒子サイズ：１重量％未満；
・１０００μｍより大きく２０００μｍ以下の粒子サイズ：０．５重量％〜１０重量％；
・５００μｍより大きく１０００μｍ以下の粒子サイズ：１５重量％〜４５重量％；
・２５０μｍより大きく５００μｍ以下の粒子サイズ：３５重量％〜６０重量％；
・１２５μｍより大きく２５０μｍ以下の粒子サイズ：５重量％〜３０重量％；
・６３μｍより大きく１２５μｍ以下の粒子サイズ：０．５重量％〜５重量％；
・４５μｍより大きく６３μｍ以下の粒子サイズ：０〜３重量％；
で示される粒子分布を有し、全ての前記重量データが、それぞれ前記医薬組成物の乾燥重量に基づいたものであり、重量データによる合計パーセントが１００重量％であることを特徴とする医薬組成物。
前記センナ果実乾燥エキスが、センノサイドＢとして換算され且つ該医薬組成物に基づいた３〜３０重量％のセンノシドの含有量を有することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
前記センナ果実乾燥エキスが、２：１〜１０：１の範囲内の薬剤／エキス比率を有することを特徴とする請求項１又は２記載の医薬組成物。
該医薬組成物が、該医薬組成物に基づいた０．１〜２重量％の範囲内のセンノシドの総含有量を有することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
前記細粒が、５０〜４００μｍの範囲内の平均粒子サイズを有することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
請求項１〜５のいずれか１つに記載の医薬組成物を具備する緩下剤又は瀉下剤。