CN100542529C - 水溶性水飞蓟素组合物及其制备方法 - Google Patents
水溶性水飞蓟素组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种水溶性水飞蓟素组合物，其组分包括有水飞蓟素、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和泊洛沙姆188，其制作方法是：将水飞蓟素和各助溶剂用乙醇溶解后过滤并混合搅拌，搅拌后进行回流反应，反应结束后将混合液真空浓缩得到流浸膏，将流浸膏干燥后得到干浸膏，再将干浸膏重溶、真空浓缩至出现结晶，将结晶抽滤后得到结晶体，再加入乙醇对结晶体洗涤，抽滤，将再次得到结晶体干燥后得到水溶性水飞蓟素组合物结晶体，粉碎、混合、包装后即得水溶性水飞蓟素组合物成品。本发明是在葡甲胺基础上又增加了聚乙烯吡咯烷酮和泊洛萨姆等助溶剂，从而使本发明的水溶性和稳定性更好，并具有溶解快、生物利用度高水溶液放置时间长的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用衍生物及其制备方法，特别是涉及一种水溶性水飞蓟素组合物及其制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
水飞蓟素是从菊科水飞蓟属植物水飞蓟果实中提取分离而得到的木质素黄酮类化合物，具有明显的保护及稳定肝细胞膜作用，并能促进肝细胞再生，对各种毒物引起的肝脏损坏有不同程度的保护和治疗作用，市场上销售的益肝灵片就是水飞蓟素的单方制剂。由于水飞蓟素本身是难溶于水的黄酮类化合物，制成制剂后存在着影响药物的溶出度和生物利用度等方面的问题，严重影响药物功效的发挥。市场上还销售一种水飞蓟宾葡甲胺片，是从水飞蓟素中分离出的单体化合物水飞蓟宾与葡甲胺合成的产物，可溶于水，有利于提高其口服生物利用度，但水飞蓟宾葡甲胺盐的在水中的稳定性较差放置30分钟便混浊，为此人们又进行了进一步的研究开发，例如公开号为CN1565440的中国发明专利申请03138788.8给出了《一种水飞蓟素葡甲胺包合物及其制备方法》，其特征在于它是由下列组分组成：(用量为重量份)水飞蓟素葡甲胺1-4、环糊精(或胆酸、淀粉、尿素、葡聚糖)2-5、水25-200；公开号为CN1594315的中国发明专利申请200410041363.6也给出了《一种水飞蓟提取物葡甲胺盐的新制备方法》，其特征在于：将水飞蓟提取物和葡甲胺分别溶于有机溶剂中，再将两溶液合并、搅拌，即生成水飞蓟提取物葡甲胺盐，过滤、干燥，即得；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或醋酸乙酯。公开号为CN1875962的中国发明专利申请200510078724.9给出的则是《水飞蓟宾葡甲胺盐滴丸的配方及其制备工艺》，其特征在于它的有效成分和有效部位是由下述重量配比的组分组成：水飞蓟宾葡甲胺盐1～50份，聚乙二醇3～150份。上述技术方案中给出的水飞蓟宾葡甲胺盐虽能提高水飞蓟素葡甲胺包合物生物利用度，但其水溶性和稳定性仍有进一步提高的必要，市场上也没有发现水溶性水飞蓟素组合物作为药品的有关报导。
发明内容
本发明的目的就在于克服现有技术存在的上述不足，给出一种水溶性和稳定性更好的水溶性水飞蓟素组合物及其制作方法，这种水溶性水飞蓟素组合物的配方是在葡甲胺基础上又增加了聚乙烯吡咯烷酮和泊洛萨姆等助溶剂，从而使本发明的水溶性和稳定性更好，并具有溶解快、生物利用度高水溶液放置时间长的特点。
本发明给出的技术解决方案是：这种水溶性水飞蓟素组合物的组分包括有水飞蓟素、葡甲胺，其特点是还包括有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和泊洛沙姆188，各组分加入的重量份数为：
水飞蓟素3～7份，葡甲胺1.5～3份，
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0.5-1.5份，泊洛沙姆1880.2～0.8份。
本发明给出的这种水溶性水飞蓟素组合物的制备方法是：
(1).溶解
将水飞蓟素投入合成罐内，用乙醇完全溶解后过滤，各助溶剂用乙醇完全溶解后过滤，趁热加入水飞蓟素溶液中混合搅拌至少30分钟，罐内溶液温度为70～80℃；
(2).反应
搅拌后回流反应至少30分钟，回流的温度为70～80℃；
(3).回收溶剂
反应结束后，将合成罐内的溶剂真空浓缩得到流浸膏，温度为55～65℃，真空度为-0.04-- -0.06Mpa；
(4).将流浸膏放入干燥罐内在70-75℃温度下预热至少30分钟，开始抽真空，在真空度达到-0.09Mpa，罐内温度60-65℃时开始干燥至少3小时后得到干浸膏；
(5).重溶
将得到的干浸膏重新投入到合成罐中，再次加入乙醇使之完全溶解后过滤，罐内溶液温度为70～80℃；
(6).回收溶剂
将合成罐内的溶剂真空浓缩至出现结晶，温度为55～65℃，真空度为-0.06Mpa；
(7).结晶
待合成罐中的溶剂中有结晶出现时，停止浓缩，放入结晶桶中至少结晶24小时；
(8).抽滤
结晶24小时后，将结晶放入抽滤罐中抽滤，液体抽净后得到结晶体，再加入结晶体1～2倍量的乙醇，洗涤，抽滤；
(9).结晶体干燥
将再次得到结晶体放入干燥罐内，在70-75℃温度下预热25～35分钟，开始抽真空，真空度达到-0.09Mpa、罐内温度60-65℃时开始干燥至少3小时，得到水溶性水飞蓟素组合物结晶体；
(10).粉碎、混合、包装
将待粉碎的水溶性水飞蓟素组合物结晶体送入粉碎机中粉碎，粉碎后的物料进入到混合机内进行混合，即得水溶性水飞蓟素组合物成品。
本发明给出的水溶性水飞蓟素组合物配方中的各组份及本发明所采用的设备均可从市场上购置。
本发明在选用助溶剂的时候，主要的是考虑它们的水溶性、毒理作用，最主要的是它们在人体内的助溶效果，能否使水飞蓟素顺利到达靶细胞，完成助溶作用，其中配方中的各助溶剂的作用是：
1.葡甲胺，
为白色结晶性粉末；几乎无臭，味微甜，带咸涩；葡甲胺显碱性，略溶于乙醇、甲醇，它与水飞蓟素结合后，能成为稳定的盐类，它们的结合是以氢键稳定结合而成的。
当葡甲胺—水飞蓟素结合后，在干燥时介质粘度很大，形成固化物。
葡甲胺在可见光和紫外线范围中透明，因此在含量测定和溶出实验中可以直接用可见光或紫外光检出。
葡甲胺无毒，进入人体后，由肾脏排除体外，对人体无刺激性。
2.泊洛沙姆
是一种高分子非离子表面活性剂，其优点在于：作为多用途的药用辅料，其毒性低，刺激性小，广泛应用于医学、药学领域。泊洛沙姆是一种由聚氧乙烯—聚氧丙烯共聚而成的新型无毒辅料，其对皮肤黏膜无刺激性和过敏性，能增强难溶性药物的溶解度，此外，泊洛沙姆还具有热敏溶胶—凝胶转变特性，在较低温度时为液体，在接近人体温度时呈软凝胶状，在肌肉或皮下可形成药物储库，使药物缓慢释放吸收。同时，泊洛沙姆对油脂有很强的乳化作用，可将一些油溶液乳化形成O/W型乳剂，具有一定的靶向作用。特别是与水飞蓟素结合后，能形成O/W型乳剂，大大增强了水飞蓟素的水溶效果，避免了水飞蓟素不溶于水而难于吸收的现象。
3.聚乙烯吡咯烷酮(简称PVP)
是一种合成高分子聚合物，其乙烯基呈链状连接。本品为白色无臭、无味粉末，易吸湿，在水、乙醇、氯仿、异丙醇中溶解，不溶于丙酮及乙醚，具有优良的溶解性、生物相溶性、生理惰性、成膜性、膜体保护能力和与多种有机、无机化合物复合的能力，对酸、盐及热较稳定，药用级PVP在医药上有广泛的应用，为国际倡导的三大药用新辅料之一。应用最广的是片剂、颗粒剂的粘合剂。PVP还可用作胶囊的助流剂，眼药的去毒剂及润滑剂，注射剂的助溶剂，液体制剂的分散剂，酶及热敏药物的稳定剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1.水溶性提高，1克可溶于10ml水中。
2.稳定性提高，水溶液室温放置48小时溶液不混浊不析出。
3.吸湿性降低，湿度65％放置24小时增加重量小于0.1％。
附图说明
附图为本发明的工艺流程图。
具体实施方式
现结合附图和实施例对本发明做进一步叙述：
实施例1
先将水飞蓟素3千克投入合成罐内，用乙醇完全溶解后过滤，将葡甲胺1.5千克、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0.7千克、泊洛沙姆188 0.3千克用乙醇完全溶解后过滤，趁热加入水飞蓟素溶液中混合搅拌30分钟，罐内溶液温度为78℃，搅拌后回流反应30分钟，回流的温度为78℃，反应结束后，将合成罐内的溶剂真空浓缩得到流浸膏7.3千克，温度为60℃，真空度为-0.05Mpa，再将流浸膏放入干燥罐内在70-75℃温度下预热30分钟，开始抽真空，在真空度达到-0.09Mpa，罐内温度60-65℃时开始干燥3小时后得到水溶性水飞蓟素组合物干浸膏5.5千克，将得到的水溶性水飞蓟素组合物干浸膏重新投入到合成罐中，再次加入乙醇使之完全溶解后过滤，乙醇加入量为干浸膏量的10倍，罐内溶液温度为78℃，将合成罐内的溶剂真空浓缩至出现结晶，温度为60℃，真空度为-0.06Mpa，待合成罐中的溶剂中有结晶出现时，停止浓缩，放入结晶桶中结晶24小时，结晶24小时后，将结晶液放入抽滤罐中抽滤，结晶液抽净后得到滤饼，再加入滤饼1.5倍量的乙醇，洗涤，再抽滤后再次得到滤饼，将再次得到滤饼放入干燥罐内，在70-75℃温度下预热30分钟，开始抽真空，真空度达到-0.09Mpa、罐内温度60-65℃时开始干燥3小时，得到水溶性水飞蓟素组合物结晶体5.4千克，将水溶性水飞蓟素组合物结晶体送入粉碎机中粉碎，粉碎后的物料进入到混合机内进行混合，最后将混合后的物料进行包装，作为水溶性水飞蓟素组合物成品出售。
本发明给出的水溶性水飞蓟素组合物生产收率为98％以上，产品含量为40.5％，无论是含量，还是溶解性，都达到国际水准，其生物利用度是水飞蓟素的数倍，从而达到了有效利用水飞蓟素的效果。
实施例2
先将水飞蓟素5千克投入合成罐内，用乙醇完全溶解后过滤，将葡甲胺2千克、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)1千克、泊洛沙姆188 0.5千克用乙醇完全溶解后过滤，趁热加入水飞蓟素溶液中混合搅拌30分钟，罐内溶液温度为78℃，搅拌后回流反应30分钟，回流的温度为78℃，反应结束后，将合成罐内的溶剂真空浓缩得到流浸膏11.6千克，温度为60℃，真空度为-0.05Mpa，再将流浸膏放入干燥罐内在70-75℃温度下预热30分钟，开始抽真空，在真空度达到-0.09Mpa，罐内温度60-65℃时开始干燥3小时后得到水溶性水飞蓟素组合物干浸膏8.6千克，将得到的水溶性水飞蓟素组合物干浸膏重新投入到合成罐中，再次加入乙醇使之完全溶解后过滤，乙醇加入量为干浸膏量的10倍，罐内溶液温度为78℃，将合成罐内的溶剂真空浓缩至出现结晶，温度为60℃，真空度为-0.06Mpa，待合成罐中的溶剂中有结晶出现时，停止浓缩，放入结晶桶中结晶24小时，结晶24小时后，将结晶液放入抽滤罐中抽滤，结晶液抽净后得到滤饼，再加入滤饼1.5倍量的乙醇，洗涤，再抽滤后再次得到滤饼，将再次得到滤饼放入干燥罐内，在70-75℃温度下预热30分钟，开始抽真空，真空度达到-0.09Mpa、罐内温度60-65℃时开始干燥3小时，得到水溶性水飞蓟素组合物结晶体8.4千克，将水溶性水飞蓟素组合物结晶体送入粉碎机中粉碎，粉碎后的物料通过真空上料机进入到混合机内进行混合，最后将混合后的物料进行包装，作为水溶性水飞蓟素组合物成品出售。
本发明给出的水溶性水飞蓟素组合物生产收率为98％以上，产品含量为44.5％，无论是含量，还是溶解性，都达到国际水准，其生物利用度是水飞蓟素的数倍，从而达到了有效利用水飞蓟素的效果。
实施例3
先将水飞蓟素7千克投入合成罐内，用乙醇完全溶解后过滤，将葡甲胺3千克、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)1.5千克、泊洛沙姆188 0.8千克用乙醇完全溶解后过滤，趁热加入水飞蓟素溶液中混合搅拌30分钟，罐内溶液温度为78℃，搅拌后回流反应30分钟，回流的温度为78℃，反应结束后，将合成罐内的溶剂真空浓缩得到流浸膏16.5千克，温度为60℃，真空度为-0.05Mpa，再将流浸膏放入干燥罐内在70-75℃温度下预热30分钟，开始抽真空，在真空度达到-0.09Mpa，罐内温度60-65℃时开始干燥3小时后得到水溶性水飞蓟素组合物干浸膏12.5千克，将得到的水溶性水飞蓟素组合物干浸膏重新投入到合成罐中，再次加入乙醇使之完全溶解后过滤，乙醇加入量为干浸膏量的10倍，罐内溶液温度为78℃，将合成罐内的溶剂真空浓缩至出现结晶，温度为60℃，真空度为-0.06Mpa，待合成罐中的溶剂中有结晶出现时，停止浓缩，放入结晶桶中结晶24小时，结晶24小时后，将结晶液放入抽滤罐中抽滤，结晶液抽净后得到滤饼，再加入滤饼1.5倍量的乙醇，洗涤，再抽滤后再次得到滤饼，将再次得到滤饼放入干燥罐内，在70-75℃温度下预热30分钟，开始抽真空，真空度达到-0.09Mpa、罐内温度60-65℃时开始干燥3小时，得到水溶性水飞蓟素组合物结晶体12.1千克，将水溶性水飞蓟素组合物结晶体送入粉碎机中粉碎，粉碎后的物料通过真空上料机进入到混合机内进行混合，最后将混合后的物料进行包装，作为水溶性水飞蓟素组合物成品出售。
本发明给出的水溶性水飞蓟素组合物生产收率为98％以上，产品含量为45.0％，无论是含量，还是溶解性，都达到国际水准，其生物利用度是水飞蓟素的数倍，从而达到了有效利用水飞蓟素的效果。
Claims (2)
1.一种水溶性水飞蓟素组合物，其组分包括有水飞蓟素、葡甲胺，其特征在于还包括有聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆188，各组分加入的重量份数为：
水飞蓟素3～7份，葡甲胺1.5～3份，
聚乙烯吡咯烷酮 0.5-1.5份，
泊洛沙姆188 0.2～0.8份。
2.制备权利要求1所述的水溶性水飞蓟素组合物的方法，其特征在于由以下步骤组成：
(1).溶解
将水飞蓟素投入合成罐内，用乙醇完全溶解后过滤，助溶剂葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆188用乙醇完全溶解后过滤，趁热加入水飞蓟素溶液中混合搅拌至少30分钟，罐内溶液温度为70～80℃；
(2).反应
搅拌后回流反应至少30分钟，回流的温度为70～80℃；
(3).回收溶剂
反应结束后，将合成罐内的溶剂真空浓缩得到流浸膏，温度为55～65℃，真空度为-0.04---0.06Mpa；
(4).将流浸膏放入干燥罐内在70-75℃温度下预热至少30分钟，开始抽真空，在真空度达到-0.09Mpa，罐内温度60-65℃时开始干燥至少3小时后得到干浸膏；
(5).重溶
将得到的干浸膏重新投入到合成罐中，再次加入乙醇使之完全溶解后过滤，罐内溶液温度为70～80℃；
(6).回收溶剂
将合成罐内的溶剂真空浓缩至出现结晶，温度为55～65℃，真空度为-0.06Mpa；
(7).结晶
待合成罐中的溶剂中有结晶出现时，停止浓缩，放入结晶桶中至少结晶24小时；
(8).抽滤
结晶24小时后，将结晶放入抽滤罐中抽滤，液体抽净后得到结晶体，再加入结晶体1～2倍量的乙醇，洗涤，抽滤；
(9).结晶体干燥
将再次得到结晶体放入干燥罐内，在70-75℃温度下预热25～35分钟，开始抽真空，真空度达到-0.09Mpa、罐内温度60-65℃时开始干燥至少3小时，得到水溶性水飞蓟素组合物结晶体；
(10).粉碎、混合、包装
将待粉碎的水溶性水飞蓟素组合物结晶体送入粉碎机中粉碎，粉碎后的物料进入到混合机内进行混合，即得水溶性水飞蓟素组合物成品。
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