JP2022500432A - メタボリックシンドローム治療するのための生薬組成物とその製剤 - Google Patents

メタボリックシンドローム治療するのための生薬組成物とその製剤 Download PDF

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Abstract

メタボリックシンドローム治療のための漢方薬組成物及び漢方薬抽出物組成物であって、漢方薬組成物は、Coptidis Rhizoma５−８０ｗｔ％、Aurantii Fructus Immaturus５−７０ｗｔ％、Pinelliae Rhizoma０−６０ｗｔ％、Trichosanthis Fructus０−４０ｗｔ％、Cinnamomi Cortex０−１２ｗｔ％、紅麹１０−６０ｗｔ％からなる。漢方薬抽出物組成物は、Coptidis Rhizoma抽出物２−３０ｗｔ％、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexの５種の漢方薬混合抽出物７０−９８ｗｔ％からなる。漢方薬組成物又は漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが６−１２２（ベルベリン４−８９含む）、総フラボンが３０−３１５（ネオヘスペリジン２０−１８６含む）、ロバスタチンが０．５−９である。上記の組成物の調製方法及びその使用も提供される。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬技術の分野に属し、具体的には、漢方薬組成物及びその製剤に関する。
メタボリックシンドロームとは、耐糖能異常、高血圧、脂質異常症、中心性肥満を主な意味合いとし、インスリン抵抗性を共通の病理学的基盤とし、複数の代謝性疾患を臨床的特徴とした、人間の健康に重大な影響を及ぼす臨床症候群である。現在、世界の成人の１／４−１／３がメタボリックシンドロームに罹患しており、高齢化社会の進行と過体重／肥満の流行に伴い、その発症率／有病率は年々増加している。過去２０年の間に、米国成人におけるメタボリックシンドロームの有病率は２１％から３９％に増加した。中国では、ＷＨＯ及びＮＣＥＰ−ＡＴＰＩＩＩの基準で診断された２０歳以上の成人集団におけるメタボリックシンドロームの有病率は、それぞれ１４−１８％、１２−２１％である。メタボリックシンドローム患者の心血管イベントや脳卒中の有病率及び死亡率は非メタボリックシンドロームの人の２−３倍、非糖尿病のメタボリックシンドローム患者の２型糖尿病発症リスクは非メタボリックシンドロームの人の５倍になっている。メタボリックシンドローム集団において、約４５％がブドウ糖代謝異常、８０％以上が脂質異常症、約９０％が血圧上昇の症状がある。現在、西洋医学では、メタボリックシンドロームをコントロールするために、複数の薬剤を組み合わせて使用することが主流だが、高価で、薬剤の服用が不便で、副作用が大きい一方、漢方薬では効果的な処方が開発されていない。メタボリックシンドロームの複雑性から、これまで世界にはメタボリックシンドロームの治療に特化した薬剤はなく、メタボリックシンドロームの新薬開発臨床研究を行うことは画期的な意義がある。本発明は、国際社会におけるこの分野のブランクを埋めるものである。
発明の概要
本発明は、Coptidis Rhizoma、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortex、紅麹を含むことを特徴とする漢方薬組成物を提供することを第１の目的とする。
好ましくは、組成物において、Aurantii Fructus Immaturusが麸炒枳実であり、Pinelliae RhizomaがPinelliae Rhizoma Praeparatumcum Zingibere Et Alumineであり、Trichosanthis Fructusが瓜呂実である。好ましくは、前記組成物は、Coptidis Rhizoma５−８０％、Aurantii Fructus Immaturus５−７０％、Pinelliae Rhizoma０−６０％、Trichosanthis Fructus０−４０％、Cinnamomi Cortex２−１２％、紅麹１０−６０％（重量比）を含み、より好ましくは、前記組成物は、Coptidis Rhizoma１０−３０％、Aurantii Fructus Immaturus１０−３０％、Pinelliae Rhizoma１０−３０％、Trichosanthis Fructus５−３０％、Cinnamomi Cortex２−１０％、紅麹１２−３６％（重量比）を含む。最も好ましくは、前記漢方薬組成物の好ましい割合の組み合わせは、Coptidis Rhizoma１９．６％、Aurantii Fructus Immaturus１９．６％、Pinelliae Rhizoma１９．６％、Trichosanthis Fructus２６．１％、Cinnamomi Cortex２．１％、紅麹１３．０％（重量比）である。
本発明は、Coptidis Rhizoma、Aurantii Fructus Immaturus、紅麹、及びPinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexからなる群から任意に選択される１種又は２種以上（１種、２種、３種）を含むことを特徴とする漢方薬組成物を提供することを第２の目的とする。
前記組成物は、Coptidis Rhizoma５−８０ｗｔ％、Aurantii Fructus Immaturus５−７０ｗｔ％、Pinelliae Rhizoma０−６０ｗｔ％、Trichosanthis Fructus０−４０ｗｔ％、Cinnamomi Cortex０−１２ｗｔ％、紅麹１０−６０ｗｔ％を含む。
前記組成物は、Coptidis Rhizoma５−８０ｗｔ％、Aurantii Fructus Immaturus５−７０ｗｔ％、Pinelliae Rhizoma０−６０ｗｔ％、Trichosanthis Fructus５−４０ｗｔ％、Cinnamomi Cortex２−１２ｗｔ％、紅麹１０−６０ｗｔ％を含む。
前記組成物は、Coptidis Rhizoma５−８０ｗｔ％、Aurantii Fructus Immaturus５−７０ｗｔ％、Pinelliae Rhizoma１０−６０ｗｔ％、Trichosanthis Fructus０−４０ｗｔ％、Cinnamomi Cortex２−１２ｗｔ％、紅麹１０−６０ｗｔ％を含む。
前記組成物は、Coptidis Rhizoma５−８０ｗｔ％、Aurantii Fructus Immaturus５−７０ｗｔ％、Pinelliae Rhizoma１０−６０ｗｔ％、Trichosanthis Fructus５−４０ｗｔ％、Cinnamomi Cortex０−１２ｗｔ％、紅麹１０−６０ｗｔ％を含む。
前記組成物は、Coptidis Rhizoma５−８０ｗｔ％、Aurantii Fructus Immaturus５−７０ｗｔ％、Pinelliae Rhizoma０−６０ｗｔ％、Trichosanthis Fructus０−４０ｗｔ％、Cinnamomi Cortex２−１２ｗｔ％、紅麹１０−６０ｗｔ％を含む。
前記組成物は、Coptidis Rhizoma５−８０ｗｔ％、Aurantii Fructus Immaturus５−７０ｗｔ％、Pinelliae Rhizoma０−６０ｗｔ％、Trichosanthis Fructus５−４０ｗｔ％、Cinnamomi Cortex０−１２ｗｔ％、紅麹１０−６０ｗｔ％を含む。
前記組成物は、Coptidis Rhizoma５−８０ｗｔ％、Aurantii Fructus Immaturus５−７０ｗｔ％、Pinelliae Rhizoma１０−６０ｗｔ％、Trichosanthis Fructus０−４０ｗｔ％、Cinnamomi Cortex０−１２ｗｔ％、紅麹１０−６０ｗｔ％を含む。
好ましくは、前記Aurantii Fructus Immaturusが麸炒枳実であり、Pinelliae RhizomaがPinelliae Rhizoma Praeparatumcum Zingibere Et Alumineであり、Trichosanthis Fructusが瓜呂実である。
本発明は、Coptidis Rhizoma、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortex、紅麹の６種の漢方薬抽出物で混合され、その抽出物の組成比が、Coptidis Rhizomaの総アルカロイド抽出物（以下、Coptidis Rhizoma抽出物という）が２−３０％、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹（このうち１０−１００％が抽出され、０−９０％が崩壊剤又は充填剤として微粉末に粉砕、以下同様）、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexの５種の漢方薬混合抽出物が７０−９８％であることを特徴とする漢方薬抽出物組成物を提供することをもう１つの目的とする。好ましくは、Coptidis Rhizoma抽出物が３−２５％、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexの５種の漢方薬混合抽出物が７５−９７％である。最も好ましくは、Coptidis Rhizoma抽出物が５−１５％、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexの５種の漢方薬混合抽出物が８５−９５％である。
漢方薬抽出物組成物は、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexの５種の漢方薬混合抽出物又は５種の漢方薬抽出物、及び紅麹の微粉末０−９０％、Coptidis Rhizoma抽出物を均一に混合して得られる。
前記漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイド（塩酸ベルベリン、塩酸ジャトロリジン、塩化コプチシン、塩化パルマチンの４種アルカロイド合計、以下同様）が６−１２２（ベルベリン４−８９含む）、総フラボン（ネオヘスペリジン、ヘスペリジン、ナリンギンの３種のフラボノイド配糖体合計、以下同様）が３０−３１５（ネオヘスペリジン２０−１８６含む）、ロバスタチンが０．５−９である。
前記漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが１２−１２２（ベルベリン９−８９含む）、総フラボンが１３０−３１５（ネオヘスペリジン８０−１８６含む）、ロバスタチンが１−９である。
より好ましくは、前記漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが２０−８５（ベルベリン１５−６２含む）、総フラボンが１４０−２５０（ネオヘスペリジン９０−１７０含む）、ロバスタチンが１−５である。
より好ましくは、前記漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが３０−７５（ベルベリン２０−５０含む）、総フラボンが１１０−２５０（ネオヘスペリジン６０−１２０含む）、ロバスタチンが１−５である。
より好ましくは、前記漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが２０−８５（ベルベリン１５−６２含む）、総フラボンが１００−２５０（ネオヘスペリジン３０−１７０含む）、ロバスタチンが１−５である。
より好ましくは、前記漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが３０−７５（ベルベリン２０−５０含む）、総フラボンが１１０−２５０（ネオヘスペリジン４０−１２０含む）、ロバスタチンが１−５である。
本発明は、Coptidis Rhizomaを酸の水溶液で抽出し、濾過・濃縮・アルカリ沈殿・塩析・濾過・乾燥・粉砕して総アルカロイド抽出物を得ることを特徴とする漢方薬抽出物の調製方法を提供することをもう１つの目的とする。紅麹処方量１０−１００％の紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortexの４種の漢方薬を５０−９０％エタノールで抽出・濾過し、Trichosanthis Fructusを７５−９５％エタノールで抽出し、Trichosanthis Fructusの抽出物を上記の４種の漢方薬抽出液と混合し、エタノールの回収を経て、減圧濃縮・乾燥・粉砕して、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Cinnamomi Cortex、Trichosanthis Fructusの５種の漢方薬混合抽出物を得る。又は紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortex、Trichosanthis Fructusの５種の漢方薬を混合し、５０−９０％エタノールで抽出・濾過・減圧してエタノールの回収を経て、濃縮・乾燥・粉砕して、紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortex、Trichosanthis Fructusの５種の漢方薬混合抽出物を得る。又は各種の漢方薬を別々に５０−９０％エタノールで抽出・濾過し、単味種類の漢方薬エタノール抽出物を別々に得て、続いて５種の単味漢方薬で別々に得られたエタノール抽出液を濾過し、エタノールの減圧回収を経て、濃縮・乾燥・粉砕して、紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortex、Trichosanthis Fructusの５種の単味漢方薬抽出物を得る。上記の５種の単味漢方薬抽出物を混合し、５種の漢方薬混合抽出物を得る。上記のCoptidis Rhizoma抽出物と５種の漢方薬混合抽出物を混合し、漢方薬抽出物組成物を得る。
前記組成物では、Coptidis Rhizomaを０．１−１％の硫酸水溶液で抽出・濾過し、濾液を濃縮し、水酸化カルシウムを加えてアルカリ沈殿させ、沈殿物を除去し、塩酸で濾液のｐＨ値を酸性に調整し、塩化ナトリウムを加えて塩析させ、沈殿物を分離し、洗浄・濾過・乾燥・粉砕して、Coptidis Rhizoma抽出物を得る。
前記組成物では、紅麹処方量１０−１００％の紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortexの４種の漢方薬を５０−９０％エタノールで抽出し、濾過し、Trichosanthis Fructusを７５−９５％エタノールで抽出し、Trichosanthis Fructusの抽出物を上記の４種の漢方薬抽出液と混合し、エタノールの回収を経て、減圧濃縮・乾燥・粉砕して、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Cinnamomi Cortex、Trichosanthis Fructusの５種の漢方薬混合抽出物を得る。
前記組成物では、紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexの５種の漢方薬を混合し、５０−９０％エタノールで抽出し、濾過し、エタノールの減圧回収を経て、濃縮・乾燥・粉砕して、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortex、紅麹の５種の漢方薬混合抽出物を得る。又は各漢方薬を５０−９０％エタノールで別々に抽出し、濾過し、単味漢方薬エタノール抽出物を別々に得た後、５種の漢方薬で別々に得られたエタノール抽出物を濾過し、エタノールの減圧回収を経て、濃縮・乾燥・粉砕・混合して、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortex、紅麹、Trichosanthis Fructusの５種の単味漢方薬抽出物を別々に得る。前記漢方薬混合抽出物、又は単味抽出物におけるAurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortex、紅麹、Trichosanthis Fructusの５種の漢方薬エタノールで抽出する際に、好ましくは、６０−８５％のエタノールで抽出する。
上記の５種の漢方薬混合抽出物又は５種の単味漢方薬抽出物又はTrichosanthis Fructus抽出物、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Cinnamomi Cortexの４種の漢方薬抽出物、及び錠剤崩壊剤又は充填剤とする紅麹微粉末０−９０％をCoptidis Rhizoma抽出物と混合して、漢方薬抽出物組成物を得る。
本発明は、投与量含有の漢方薬組成物を提供することをもう１つの目的とする。
本発明に記載の漢方薬組成物は、１日の投与量が、Coptidis Rhizoma１．５−９ｇ、Aurantii Fructus Immaturus１．５−９ｇ、Pinelliae Rhizoma０−１２ｇ、Trichosanthis Fructus０−１２ｇ、Cinnamomi Cortex０−５ｇ、紅麹１．５−３０ｇであることを特徴とし、好ましくは、投与量は、Coptidis Rhizoma３−６ｇ、Aurantii Fructus Immaturus３−６ｇ、Pinelliae Rhizoma３−６ｇ、Trichosanthis Fructus０−６ｇ、Cinnamomi Cortex０．５−２．５ｇ、紅麹１．５−６ｇであり、より好ましくは、投与量が、Coptidis Rhizoma４．５ｇ、Aurantii Fructus Immaturus４．５ｇ、Pinelliae Rhizoma４．５ｇ、Trichosanthis Fructus６ｇ、Cinnamomi Cortex０．５ｇ、紅麹３ｇである。
本発明は、投与量含有の漢方薬抽出物薬物組成物を提供することをもう１つの目的とする。
本発明に記載の漢方薬抽出物組成物は、抽出物の投与量が１日当たり１−１５ｇであることを特徴とし、好ましくは、投与量が１日当たり２−１０ｇ、より好ましくは、投与量が１日当たり３−６ｇである。
前記漢方薬抽出物組成物は、抽出物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）が、総アルカロイドが６−１２２（ベルベリン４−８９含む）、総フラボンが３０−３１５（ネオヘスペリジン２０−１８６含む）、ロバスタチンが０．５−９であることを特徴とする。
さらに、総アルカロイドが１２−１２２（ベルベリン９−８９含む）、総フラボンが１３０−３１５（ネオヘスペリジン８０−１８６含む）、ロバスタチンが１−９である。
より好ましくは（ｍｇ／ｇ）、総アルカロイドが２０−８５（ベルベリン１５−６２含む）、総フラボンが１００−２５０（ネオヘスペリジン３０−１７０含む）、ロバスタチンが１−５である。さらに好ましくは（ｍｇ／ｇ）、総アルカロイドが３０−７５（ベルベリン２０−５０含む）、総フラボンが１１０−２５０（ネオヘスペリジン４０−１２０含む）、ロバスタチンが１−５である。
より好ましくは（ｍｇ／ｇ）、総アルカロイドが２０−８５（ベルベリン１５−６２含む）、総フラボンが１４０−２５０（ネオヘスペリジン９０−１７０含む）、ロバスタチンが１−５である。さらに好ましくは（ｍｇ／ｇ）、総アルカロイドが３０−７５（ベルベリン２０−５０含む）、総フラボンが１１０−２５０（ネオヘスペリジンが６０−１２０含む）、ロバスタチンが１−５である。
発明の詳細な説明
現代の研究を総説する。
Coptidis Rhizoma：Coptidis Rhizomaは主に塩酸ベルベリン、塩酸ジャトロリジン、塩化コプチシン、塩化パルマチンなどを含有する。血糖値、血中脂肪を下げる効果、抗酸化効果、抗菌効果、抗ウイルス効果などの効果を有する。
Aurantii Fructus Immaturus：Aurantii Fructus Immaturusの主な成分はフラボンとアルカロイドで、主な有効成分はナリンギン、ヘスペリジン、ネオヘスペリジン、シネフリンなどがある。胃腸機能を改善し、血栓形成を防止し、心筋収縮を強化するなどの効果を有する。
Trichosanthis Fructus：Trichosanthis Fructusの主な有効成分は、瓜呂サポニンとフラボンである。去痰、抗菌、心筋虚血に対する保護、アンチエイジングなどの効果を有する。
Pinelliae Rhizoma：Pinelliae Rhizoma Praeparatumcum Zingibere Et Alumineの主な有効成分は６−ジンゲロールやアルカロイドなどである。降圧、止咳などの効果を有する。
Cinnamomi Cortex：Cinnamomi Cortexにケイ皮酸とシンナムアルデヒドが含まれる。鎮静、血圧降下などの効果を有する。
紅麹：紅麹の主な有効成分はロバスタチンである。脂質低下の効果と免疫の非特異的な強化効果を有し、貪食細胞の貪食率を向上させ、抗体の生産を増加させ、Ｔ細胞機能を向上させる。
処方の説明：メタボリックシンドロームは食事が高脂肪肉と精米に偏ることにより、痰濁と熱の相互作用が転じ中焦に至った結果である。この処方の中では、Coptidis Rhizomaは苦くて冷たい性質があり、心・胃・大腸の経絡に属しており、熱を取り除き、体の火を消し、腹の痞えや節を解く働きがあり、胃の熱と口乾を改善できる。『薬類法象』の記載によると、「Coptidis Rhizomaは、心火を消し、膵臓と胃の湿熱を解消し、イライラと吐き気を癒やし、熱が転じ中焦に集まり、吐き気になる。心の痞えにも必須な薬物である」、胃は心臓の下にあり、心臓の痞えは仲景小陷胸湯の「心臓の痞えは圧痛を致す」、メタボリックシンドロームの腹部の大きさと圧痛と似たような特徴を持つ、したがって君薬とする。
Pinelliae Rhizoma Praeparatumcum Zingibere Et Alumineは辛味があり温かく、脾・胃・肺の経絡に属しており、痰と痞えを解し、腹部の痰の詰まりを解き、嘔吐を鎮める。『別録』によると、Pinelliae Rhizomaは「心臓、腹部、胸と横隔膜の熱と痰を除去し、咳払い気を上行させ、心臓の下が急痛で痞えが固くなり、時々嘔逆」の効果があり、Pinelliae RhizomaとCoptidis Rhizomaを一緒に使用すると、１つは辛味があり、もう１つは苦味があり、それぞれが上行と下行し、両方が中焦に達し、熱と痰を除去し、節と痞えを解消する。瓜呂実は苦くて冷たい性質があり、肺と胃の経絡に属しており、熱と痰を除去する働きをし、痺と節を開き、気の運行を調製し、腸内の湿度を保ち、メメタボリックシンドロームによる腹部の硬さは、Trichosanthis Fructusではないと分散できない。Pinelliae RhizomaとTrichosanthis Fructusと配合して、潤燥、清熱、去痰でき、Trichosanthis FructusとCoptidis Rhizomaを併用すると、中焦に達し、苦いが燥ない、苦いが下行し、中焦の痰の詰まりを解き、三種漢方薬を併用すると「小陷胸湯」になる。麸炒枳実は胃の気に属しており、壁を潰すぐらい強い気の働き、『別録』によると、Aurantii Fructus Immaturusは「主には脇胸部の痰癖を除去し、停水を除去し、詰まりを解かして、満悶感を解消し、心臓下の痞えによる痛みを無くし、逆気になる」の効果がある。『薬品化義』によると、「Aurantii Fructus Immaturusは胃の満悶感を解消し、硬い節を解かして、主に中胃で血分を調整し、次にヘソとお腹のいっぱい感を解消し、痰癖を除去し、停水と積食を除去し、便秘を改善するには必須である」。メメタボリックシンドロームによる腹部の硬さは、Aurantii Fructus Immaturusでないと分散できない。Pinelliae Rhizoma Praeparatumcum Zingibere Et Alumine、瓜呂実、麸炒枳実は３種の臣薬である。Coptidis Rhizomaの苦味、Pinelliae Rhizomaの辛味、Trichosanthis Fructusの苦味、Aurantii Fructus Immaturusの苦味がそれぞれ清熱、分散、洗浄と運行調製の働きをする。張潔古によると「心臓下の痞えと消化不良には、Aurantii Fructus ImmaturusとCoptidis Rhizomaを併用すること」ということである。
紅麹は甘くて熱の性質があり、無毒で、肝・膵臓と胃・大腸の経脈に属し、消化不良を緩和し、脂濁と肉の詰まりを解消し、活血化おする、『本草衍義補遺』によると、紅麹は「活血消食、健脾暖胃」、『本草求原』によると、紅麹は「うるち米に酒醸を入れて発酵させて、真紅を作り、これは気の運行を調整し、活血と燥胃消食の効果がある。七情六欲による病気は気が血液の運行が悪いため、これに対し補佐の効果がある」、したがって紅麹を佐薬とする。
Cinnamomi Cortexは辛味と熱の性質があり、中焦の停滞について発散を促せる。『玉楸薬解』によると、「Cinnamomi Cortexは熱と調暢の性質があり、血中の温気を補充できる。甘味が膵臓に関連し、辛味が肝臓に関連し、甘味と辛味両方が停滞と鬱結を解き、肝臓と膵臓の鬱結を解くのに最適である」。Coptidis Rhizomaと配合して、それぞれ上行と下行し、辛味が上行し、苦味が下行し、清熱し膵臓を補い、寒と熱を併用して、互いに機能し、Coptidis Rhizomaの苦味が中に傷害を与えることを防ぐと同時に、鬱結を発散し、津液を増やし、したがって使薬とする。
上記の漢方薬を全部配合すると、熱と痰を除去し、氣の運行を調節し、痰熱による体脂肪、腹部肥満、胸の詰まりや痰、胃や腹部の膨満感、口乾、口渇、多飲、空腹感を感じやすい、イライラで怒りっぽい、顔が赤くて、いびき、便が粘り気のあり又は乾燥、尿の色が濃くなり、紅舌、舌に白い苔、滑脈の症状を有する人に適用され、西洋医学では、高血中脂質、糖尿病、高血圧、肥満、メタボリックシンドローム（血糖値、糖化ヘモグロビン、血圧、血中脂質、尿酸の異常）などの病気に認められた患者に適用する。インスリン抵抗性及び肥満を有する自然発症２型糖尿病のＫＫＡｙマウス及び高脂肪飼料で飼育されたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを実験動物モデルとして、それぞれ５００、１０００及び１５００ｍｇ／ｋｇ（成人に本発明の抽出物薬物組成物を３０００ｍｇ、６０００ｍｇ及び９０００ｍｇ投与することに相当する）の漢方薬組成物を投与して薬効試験を実施する。本発明の漢方薬組成物のインスリン抵抗性、糖・脂質代謝、血圧などのメタボリックシンドローム関連パラメータに対する効果を考察した結果、（１）血糖値の低下、（２）血中インスリン値の低下、（３）経口耐糖能異常の改善、（４）糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の低下、（５）インスリン感受性指数の上昇、インスリン抵抗性の改善、（６）血中トリグリセリド値の低下、総コレステロール値の低下傾向、血圧降下が見出され、したがって、本発明の漢方薬抽出物組成物の１日の好ましい投与量を、約２−１０ｇとした。
薬剤安定性試験によると、本発明の漢方薬組成物錠剤は吸湿しやすく、高温・光よりも高湿度に敏感であること、高温はシンナムアルデヒドの含有量に有意な影響を与えること、光はロバスタチンの含有量に有意な影響を与えることが示された。最終的な包装条件において、すなわちコーティング錠はアルミプラスチックブリスターとアルミ箔袋をそれぞれ内包装と外包とし、４０℃±２℃温度、７５％±５％の相対湿度の条件で６ヶ月間加速試験を実施し、本発明の漢方薬組成物錠剤の吸湿率は０．５％未満で、本包装条件において防湿効果は良好である。本発明の漢方薬組成物錠剤中の塩酸ベルベリン及びCoptidis Rhizoma総アルカロイド、枳総フラボン及びナリンギンの含有量はほとんど変化せず、ロバスタチンの含有量は１２．２３％以内の含有量変化率でわずかに変化したが、これは主に異性体の相互転換によるものであり、治療効果には影響がない。
本発明の漢方薬組成物錠剤は、安定性試験により、内包材はアルミプラスチックブリスターであり、保存条件は密閉し、乾燥した場所で保存され、上記の保存条件では、完成品は安定しており、防湿効果が良好であり、有効期間は２年と暫定的に設定されていると決定される。
本発明は、明確な有効成分、作用機序、明確な薬理活性及び臨床効果を有し、品質が管理され、安全に摂取できる漢方薬組成物を提供することを目的の１つとする。
本発明で採用された技術的解決手段は、組成物が、Coptidis Rhizoma、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortex、紅麹を含むことを特徴とする漢方薬組成物を提供することである。
好ましくは、組成物において、Aurantii Fructus Immaturusが麸炒枳実を、Pinelliae RhizomaがPinelliae Rhizoma Praeparatumcum Zingibere Et Alumineを、Trichosanthis Fructusが瓜呂実を指す。
好ましくは、組成物は、Coptidis Rhizoma５−８０％、Aurantii Fructus Immaturus５−７０％、Pinelliae Rhizoma０−６０％、Trichosanthis Fructus０−４０％、Cinnamomi Cortex２−１２％、紅麹１０−６０％（重量比）を含み、より好ましくは、前記組成物は、Coptidis Rhizoma１０−３０％、Aurantii Fructus Immaturus１０−３０％、Pinelliae Rhizoma１０−３０％、Trichosanthis Fructus５−３０％、Cinnamomi Cortex２−１０％、紅麹１２−３６％（重量比）を含む。最も好ましくは、前記漢方薬組成物の好ましい割合の組み合わせは、Coptidis Rhizoma１９．６％、Aurantii Fructus Immaturus１９．６％、Pinelliae Rhizoma１９．６％、Trichosanthis Fructus２６．１％、Cinnamomi Cortex２．１％、紅麹１３．０％（重量比）である。
本発明にて提供される別の技術的解決手段は、前記組成物が、Coptidis Rhizoma、Aurantii Fructus Immaturus、紅麹、及びPinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus及びCinnamomi Cortexからなる群から任意に選択される１種又は２種以上からなる漢方薬組成物を含むことである。
前記組成物は、Coptidis Rhizoma５−８０ｗｔ％、Aurantii Fructus Immaturus５−７０ｗｔ％、Pinelliae Rhizoma０−６０ｗｔ％、Trichosanthis Fructus０−４０ｗｔ％、Cinnamomi Cortex０−１２ｗｔ％、紅麹１０−６０ｗｔ％を含む。
前記漢方薬組成物は、１日当たり１０−５０ｇ、好ましくは１４−３８ｇ、より好ましくは１８−２５ｇの量で投与する。
また、本発明は、Coptidis Rhizoma、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortex、紅麹の６種の漢方薬抽出物で混合され、その抽出物の組成比が、Coptidis Rhizomaの総アルカロイド抽出物が２−３０％、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹（このうち１０−１００％が抽出され、０−９０％が崩壊剤又は充填剤として微粉末に粉砕、以下同様）、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexの５種の漢方薬混合抽出物が７０−９８％であることを特徴とする漢方薬抽出物組成物を提供する。好ましくは、Coptidis Rhizoma抽出物が３−２５％、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexの５種の漢方薬混合抽出物が７５−９７％である。より好ましくは、Coptidis Rhizoma抽出物が５−１５％、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexの５種の漢方薬混合抽出物が８５−９５％である。
前記漢方薬抽出物組成物は、抽出物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）が、総アルカロイドが６−１２２（ベルベリン４−８９含む）、総フラボンが３０−３１５であり（ネオヘスペリジン２０−１８６含む）、ロバスタチンが０．５−９、より好ましくは（ｍｇ／ｇ）、総アルカロイドが２０−８５であり（ベルベリン１５−６２含む）、総フラボンが１００−２５０（ネオヘスペリジン３０−１７０含む）、ロバスタチンが１−５、さらに好ましくは（ｍｇ／ｇ）、総アルカロイドが３０−７５であり（ベルベリン２０−５０含む）、総フラボンが１１０−２５０（ネオヘスペリジン４０−１２０含む）、ロバスタチンが１−５であることを特徴とする。
前記漢方薬抽出物組成物は、抽出物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）が、総アルカロイドが１２−１２２（ベルベリン９−８９含む）、総フラボンが１３０−３１５であり（ネオヘスペリジン８０−１８６含む）、ロバスタチンが１−９、より好ましくは（ｍｇ／ｇ）、総アルカロイドが２０−８５であり（ベルベリン１５−６２含む）、総フラボンが１４０−２５０（ネオヘスペリジン９０−１７０含む）、ロバスタチンが１−５、さらに好ましくは（ｍｇ／ｇ）、総アルカロイドが３０−７５であり（ベルベリン２０−５０含む）、総フラボンが１１０−２５０（ネオヘスペリジン６０−１２０含む）、ロバスタチンが１−５である。
前記漢方薬抽出物組成物は、１日当たり１−１５ｇ、好ましくは２−１０ｇ、より好ましくは３−６ｇの量で投与する。
前記漢方薬組成物及び漢方薬抽出物組成物は、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、内服液剤などの剤形の薬物製剤に調製されることを特徴とする。
前記漢方薬組成物及び漢方薬抽出物組成物は、熱と痰を除去し、氣の運行を調節し、満腹感を分散させる働きがある。体脂肪、腹部肥満、胸の詰まりや痰、胃や腹部の膨満感、口乾、口渇、多飲、空腹感を感じやすい、イライラで怒りっぽい、顔が赤くて、いびき、便が粘り気のあり又は乾燥、尿の色が濃くなり、紅舌、舌に白い苔、滑脈の症状を有する人に適用され、西洋医学では、高血中脂質、糖尿病、高血圧、肥満、メタボリックシンドローム（血糖値、糖化ヘモグロビン、血圧、血中脂質、尿酸の異常）などの病気に認められた患者に適用される。
前記漢方薬組成物又は／及び漢方薬抽出物組成物は、メタボリックシンドローム、肥満、高血糖、高血圧、高脂血症のうちの１種又は２種以上の治療のための薬剤の調製に用いられる。
さらに、前記薬物は、メタボリックシンドローム患者の初期の糖・脂質代謝障害の治療に使用され、肥満、高血糖、高血圧、又は高脂血症のうちの１種又は２種以上の治療に使用するための薬剤の調製に使用される。さらに、前記薬物は、血糖値の低下、血中インスリン値の低下、経口耐糖能異常の改善、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の低下、インスリン感受性指数の上昇、体内のインスリン抵抗性の改善、血中トリグリセリドレベルの低下、総コレステロール値の低下、血圧の低下のうちの１種又は２種以上に使用される。
２種以上は、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種を含む。
本発明の漢方薬抽出物組成物の有益な技術的効果は以下のとおりである。
（１）メタボリックシンドロームを顕著に改善する。
実施例１−７により調製された抽出物群の比較薬物動態試験の結果、本発明の抽出物を投与した群に血糖値、血清トリグリセリド、総コレステロールの低減効果には統計的に有意な差が認められた。
本発明の漢方薬抽出物組成物は、系統的薬効学研究により、体重の減少、血糖値の低下、血中インスリン値の低下、経口耐糖能異常の改善、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の低下、インスリン感受性指数の上昇、体内インスリン抵抗性の改善、血中トリグリセリド値の低下、総コレステロールの低下、血圧の低下などの効果があることが証明された。
（２）本発明の漢方薬組成物は、性質が安定しており、品質の管理が可能である。
本発明の漢方薬組成物錠剤は、安定性試験によると、内包材はアルミプラスチックブリスターであり、保存条件は密閉し、乾燥した場所で保存され、上記の保存条件では、完成品は安定しており、防湿効果が良好であり、有効期間は２年と暫定的に設定されると判定されている。
（３）本発明の漢方薬組成物は、安全に使用することができる。
本発明の漢方薬組成物は、経口投与経路マウス急性毒性試験により、ＬＤ５０が２００００ｍｇ／ｋｇ以上であり、これは臨床試験で提案された用量の２００倍以上であると測定されている。経口投与経路Ｂｅａｇｌｅイヌ急性毒性試験により、致死量が７５００ｍｇ／ｋｇ以上であり、これは臨床で提案された用量の７５倍であることが測定されている。
本発明の漢方薬組成物は、経口ラット長期毒性試験により、投与量が提案された臨床用量の８倍、２８倍、９８倍であり、試験結果としては、本発明の漢方薬組成物の提案された臨床用量が安全であることが証明された。
（４）本発明の漢方薬組成物は、量産に向いている。９ロットのパイロット実験規模を経て、プロセスの実行可能性が確認された。
発明を実施するための形態
以下の実施例は、本発明を例示するために使用されるが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。特定の技術又は条件が実施例に明記されていない場合は、当該分野の文献に記載されているように、又は製品の仕様に基づいて実施される。使用する試薬・器具の製造元が明記されていない場合、正規の販売店を通じて入手可能な従来品とする。
実施例１
処方１：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma １．５（７．９）、Aurantii Fructus Immaturus６（３１．６）、Pinelliae Rhizoma３（１５．８）、Trichosanthis Fructus０、Cinnamomi Cortex ２．５（１３．１）、紅麹 ６（３１．６）、漢方薬の１日の総投与量は１９グラム、抽出物の生産量は５．５８グラム、収率は２９．４％である。
調製方法：Coptidis Rhizomaを粗粉末に粉砕するか、又は適当な大きさのスライスにカットし、抽出槽に入れ、０．５％硫酸を１０倍量添加し、加熱・煎出・抽出を３回し、毎回２ｈ、濾過し、抽出物を混合し、減圧濃縮し、濃縮液を沈殿槽に入れて、よく混ぜてからゆっくり水酸化カルシウムを入れて、ｐＨ９に調整して放置し、濾過により硫酸カルシウム沈殿物を除去し、濾液を濃塩酸でｐＨ１−２に調整し、塩化ナトリウムを１０％になるまで加えて塩析させ、２４時間放置して濾過し、沈殿物を水でｐＨ５に洗浄し、６０℃で減圧乾燥して総アルカロイド抽出物を得る。
麸炒枳実、Pinelliae Rhizoma Praeparatumcum Zingibere Et Alumine、紅麹とCinnamomi Cortexを粗粉末に粉砕するか、又は適当な大きさのスライスにカットし、処方に従って調製し、混合し、アルコール還流抽出槽に入れ、７０％エタノールを１０倍量、８倍量添加して２回抽出し、各回１時間、濾過し、減圧濃縮してエタノールの回収を経て、乾燥させ、４種の漢方薬混合抽出物を得る。
Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortex、紅麹の４種の漢方薬混合抽出物とCoptidis Rhizoma抽出物を均一に混合し、本発明に記載の最終的な漢方薬抽出物組成物を得る。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが１２．５３（ベルベリン９．２７含む）、総フラボンが２９２．４８（ネオヘスペリジン１７１．１１含む）、ロバスタチンが４．３１である。
実施例２
処方２：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma ４．５（４５）、Aurantii Fructus Immaturus３（３０）、Pinelliae Rhizoma０％、Trichosanthis Fructus０．５（５）、Cinnamomi Cortex０．５（５）、紅麹１．５（１５）、漢方薬の１日の総投与量は１０グラム、抽出物の生産量は２．７４グラム、収率は２７．４％である。
調製方法：Coptidis Rhizomaから実施例１の方法で総アルカロイド抽出物を調製した。
麸炒枳実、紅麹、Trichosanthis FructusとCinnamomi Cortexを、処方量に従って調製し、混合し、アルコール還流抽出槽に入れ、７０％エタノールを１０倍量、８倍量添加して２回抽出し、各回１時間、濾過し、減圧濃縮してエタノールの回収を経て、乾燥させ、４種の漢方薬混合抽出物を得る。
Aurantii Fructus Immaturus、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortex、紅麹の４種の漢方薬混合抽出物とCoptidis Rhizoma抽出物を均一に混合し、本発明に記載の漢方薬抽出物組成物を得る。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが８５．３４（ベルベリン６２．２４含む）、総フラボンが２９０．３５（ネオヘスペリジン１７０．３７含む）、ロバスタチンが２．０３である。
実施例３
処方３：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma４．５（２１．４）、Aurantii Fructus Immaturus４．５（２１．４）、Pinelliae Rhizoma０％、Trichosanthis Fructus０％、Cinnamomi Cortex０％、紅麹１２（５７．２）。漢方薬の１日の総投与量は２１グラム、抽出物の生産量は５．２１グラム、収率は２４．８％である。
調製方法：Coptidis Rhizomaから実施例１の方法で総アルカロイド抽出物を調製した。
麸炒枳実と紅麹から、実施例１の方法で２種の漢方薬混合抽出物を調製した。
Aurantii Fructus Immaturusと紅麹の２種の漢方薬混合抽出物とCoptidis Rhizoma抽出物を均一に混合し、本発明に記載の漢方薬抽出物組成物を得る。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが４３．５１（ベルベリン３１．８３含む）、総フラボンが２３４．３８（ネオヘスペリジン１３６．５６含む）、ロバスタチンが９．３１である。
実施例４
処方４：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma ４．５（３２．１）、Aurantii Fructus Immaturus４．５（３２．１）、Pinelliae Rhizoma０％、Trichosanthis Fructus０％、Cinnamomi Cortex０．５（３．６）、紅麹４．５（３２．１）。漢方薬の１日の総投与量は１４グラム、抽出物の生産量は３．７４グラム、収率は２６．７％である。
調製方法：Coptidis Rhizomaから実施例１の方法で総アルカロイド抽出物を調製した。
麸炒枳実、紅麹とCinnamomi Cortexから、実施例１の方法で３種の漢方薬混合抽出物を調製した。
Aurantii Fructus Immaturus、Cinnamomi Cortex、紅麹の３種の漢方薬混合抽出物とCoptidis Rhizoma抽出物を均一に混合し、本発明に記載の漢方薬抽出物組成物を得る。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが６３．４２（ベルベリン４６．２５含む）、総フラボンが３１５．１９（ネオヘスペリジン１８５．７５含む）、ロバスタチンが４．６３である。
実施例５
処方５：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma６（３３．８）、Aurantii Fructus Immaturus１．５（８．５）、Pinelliae Rhizoma６（３３．８）、Trichosanthis Fructus０％、Cinnamomi Cortex１．２５（７）、紅麹３（１６．９）。漢方薬の１日の総投与量は１７．７５グラム、抽出物の生産量は２．６４グラム、収率は１４．９％である。
調製方法：Coptidis Rhizomaから実施例１の方法で総アルカロイド抽出物を調製した。
麸炒枳実、Pinelliae Rhizoma、紅麹とCinnamomi Cortexから、実施例１の方法で４種の漢方薬混合抽出物を調製した。Aurantii Fructus Immaturus、紅麹、Pinelliae RhizomaとCinnamomi Cortexの４種の漢方薬混合抽出物とCoptidis Rhizoma抽出物を均一に混合し、本発明に記載の漢方薬抽出物組成物を得る。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが１２２．０６（ベルベリン８９．０３含む）、総フラボンが１６１．３４（ネオヘスペリジン９２．８６含む）、ロバスタチンが４．８７である。
実施例６
処方６：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma４．５（１９．５７）、Aurantii Fructus Immaturus４．５（１９．５６）、Pinelliae Rhizoma４．５（１９．５７）、Trichosanthis Fructus６（２６．０９）、Cinnamomi Cortex０．５（２．１７）、紅麹３（13.04）。漢方薬の１日の総投与量は２３グラム、抽出物の生産量は４．４グラム、収率は１９．１％である。
調製方法：Coptidis Rhizomaから実施例１の方法で総アルカロイド抽出物を調製した。
紅麹の総量の９０％にあたる紅麹、麸炒枳実、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortexを粗粉末に粉砕するか、又は適当な大きさのスライスにカットし、処方に従って調製し、混合し、アルコール還流抽出槽に入れ、７０％エタノールを１０倍量、８倍量添加して２回抽出し、各回１時間、放置、濾過し、Trichosanthis Fructus漢方薬又はスライスに８５％エタノールを７倍量、５倍量添加して２回抽出し、各回１時間、放置し、濾過し、上記の４種の漢方薬抽出液と混合し、エタノールの回収を経て、減圧濃縮し、乾燥、粉砕して、５種の漢方薬混合抽出物を得る。
上記のCoptidis Rhizoma抽出物、又は５種の単味漢方薬抽出物、及び錠剤崩壊剤又は充填剤とする処方量１０％の紅麹微粉末を配合して、本発明の漢方薬抽出物組成物を得る。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総がアルカロイド４７．０５（ベルベリン３１．５８含む）、総フラボンが２０３．６（ネオヘスペリジン１０８．３含む）、ロバスタチンが２．５９である。
実施例７
処方７：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma４．５（１９．５７）、Aurantii Fructus Immaturus４．５（１９．５６）、Pinelliae Rhizoma４．５（１９．５７）、Trichosanthis Fructus６（２６．０９）、Cinnamomi Cortex０．５（２．１７）、紅麹３（１３．０４）。漢方薬の１日の総投与量は２３グラム、抽出物の生産量は５．６２グラム、収率は２４．４％である。
調製方法：Coptidis Rhizomaから実施例１の方法で総アルカロイド抽出物を調製した。
麸炒枳実を粗粉末に粉砕するか、又は適当な大きさのスライスにカットし、処方に従って調製し、アルコール還流抽出槽に入れ、７０％エタノールを８倍量添加して２回抽出し、各回１時間、濾過し、減圧濃縮してエタノールの回収を経て、乾燥させ、麸炒枳実抽出物を得る。
Pinelliae Rhizoma Praeparatumcum Zingibere Et Alumineを粗粉末に粉砕するか、又は適当な大きさのスライスにカットし、処方に従って調製し、アルコール還流抽出槽に入れ、７０％エタノールを８倍量添加して２回抽出し、各回１時間、濾過し、減圧濃縮してエタノールの回収を経て、乾燥し、Pinelliae Rhizoma Praeparatumcum Zingibere Et Alumine抽出物を得る。
瓜呂実を、処方に従って調製し、アルコール還流抽出槽に入れ、７０％エタノールを８倍量添加して２回抽出し、各回１時間、濾過し、減圧濃縮してエタノールの回収を経て、乾燥し、瓜呂実抽出物を得る。
紅麹を、処方に従って調製し、アルコール還流抽出槽に入れ、７０％エタノールを８倍量添加して２回抽出し、各回１時間、濾過し、減圧濃縮してエタノールの回収を経て、乾燥させ、紅麹抽出物を得る。
Cinnamomi Cortexを、処方に従って調製し、アルコール還流抽出槽に入れ、７０％エタノールを８倍量添加して２回抽出し、各回１時間、濾過し、減圧濃縮してエタノールの回収を経て、乾燥させ、Cinnamomi Cortex抽出物を得る。
Aurantii Fructus Immaturus、Cinnamomi Cortex、Pinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus、紅麹をよく混ぜて、５種の漢方薬混合抽出物を得る。５種の漢方薬混合抽出物とCoptidis Rhizoma抽出物を均一に混合し、本発明に記載の漢方薬抽出物組成物を得る。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが３８．６９（ベルベリン２８．１０含む）、総フラボンが２０４．４９（ネオヘスペリジン１２３．２含む）、ロバスタチンが２．２７である。
比較例１
処方：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma０（０）、Aurantii Fructus Immaturus４．５（１９．５７）、Pinelliae Rhizoma４．５（１９．５７）、Trichosanthis Fructus６（２６．１）、Cinnamomi Cortex０．５（２．１７）、紅麹３（１３．０４）。漢方薬の１日の総投与量は１８．５グラム、抽出物の生産量は５．９グラム、収率は３１．９％である。
調製方法：実施例６に該当する組成物と同様の抽出方法に準じて調製した。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが０（ベルベリン０）、総フラボンが３４．１６（ネオヘスペリジン２０．１１含む）、ロバスタチンが０．４１である。
比較例２
処方：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma４．５（１９．５７）、Aurantii Fructus Immaturus０（０）、Pinelliae Rhizoma４．５（１９．５７）、Trichosanthis Fructus６（２６．１）、Cinnamomi Cortex０．５（２．１７）、紅麹３（１３．０４）。漢方薬の１日の総投与量は１８．５グラム、抽出物の生産量は４．０６グラム、収率は２１．９％である。
調製方法：実施例６に該当する組成物と同様の抽出方法に準じて調製した。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが９．５３（ベルベリン６．９８含む）、総フラボンが０（ネオヘスペリジン０）、ロバスタチンが０．５５である。
比較例３
処方：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma４．５（１９．５７）、Aurantii Fructus Immaturus４．５（１９．５７）、Pinelliae Rhizoma４．５（１９．５７）、Trichosanthis Fructus６（２６．１）、Cinnamomi Cortex０．５（７）、紅麹０。漢方薬の１日の総投与量は２０グラム、抽出物の生産量は５．７１グラム、収率は２８．５５％である。
調製方法：実施例６に該当する組成物と同様の抽出方法に準じて調製した。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが６．８８（ベルベリン４．９６含む）、総フラボンが３６．０１（ネオヘスペリジン２１．６７含む）、ロバスタチンが０である。
比較例４
処方：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma４．５（１９．５７）、Aurantii Fructus Immaturus４．５（１９．５７）、Pinelliae Rhizoma０（０）、Trichosanthis Fructus０（０）、Cinnamomi Cortex０（０）、紅麹０（０）。漢方薬の１日の総投与量は９グラム、抽出物の生産量は２．６６グラム、収率は９．５６％である。
調製方法：実施例６に該当する組成物と同様の抽出方法に準じて調製した。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが１５．１１（ベルベリン１０．６５含む）、総フラボンが７６．７１（ネオヘスペリジン４６．６２含む）、ロバスタチンが０である。
比較例５
処方：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma４．５（１９．５７）、Aurantii Fructus Immaturus０、Pinelliae Rhizoma４．５（１９．５７）、Trichosanthis Fructus６（２６．１）、Cinnamomi Cortex０．５（２．１７）、紅麹０（０）。漢方薬の１日の総投与量は１５．５グラム、抽出物の生産量は３．４６グラム、収率は２２．３２％である。
調製方法：実施例６に該当する組成物と同様の抽出方法に準じて調製した。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが１１．８８（ベルベリン８．１２含む）、総フラボンが０（ネオヘスペリジン０）、ロバスタチンが０である。
実施例１−７及び比較例１−５について、薬剤処方及び活性成分の含有量の測定結果を以下にまとめる。
表Ｉ．薬品処方
Figure 2022500432
Figure 2022500432
表ＩＩ．含有量測定結果（ｍｇ／ｇ）
Figure 2022500432
実施例８
処方８：実施例６に従って調製された抽出物混合物
表ＩＩＩ
Figure 2022500432
調製方法：処方に従って抽出粉末を計量し、乾燥造粒機に入れて顆粒を作り、丸ごとの顆粒にステアリン酸マグネシウムと二酸化ケイ素を加え、均一に混合し、特別な形をした錠剤プレス機を使い、錠剤の重量１．１ｇで、１０００錠を作り、合格な錠剤は、暗赤色褐色の防湿フィルムでコーティングされ、重量増加２−２．５％である。パックされ、すぐに使える。服用方法は、１回２−５錠を１日２−３回投与する。
表ＩＶ．３つのパイロット実験規模バッチの試験結果
Figure 2022500432
実施例９
処方９：実施例５に従って調製された抽出物混合物
表Ｖ
Figure 2022500432
調製方法は実施例８と同様、０．８ｇ錠。
服用方法：１回１−２錠を１日３回投与する。
表ＶＩ．３つのパイロット実験規模バッチの試験結果
Figure 2022500432
実施例１０
処方１０：実施例２に従って調製された抽出物混合物
表ＶＩＩ
Figure 2022500432
調製方法：６種の漢方薬抽出物を混合したもの４５０ｇを取り、炭酸カルシウム５０ｇを加え、バインダーとして９５％エタノールを使用し、グラニュールを調製し、乾燥炉を使って４０℃でカプセル乾燥させ、１０００カプセルを得た。
服用方法：１回２−３錠を１日３回投与する。
表ＶＩＩＩ．３つのパイロット実験規模バッチの試験結果
Figure 2022500432
実施例１１
処方１１：実施例７に従って調製された抽出物混合物
表ＩＸ
Figure 2022500432
調製方法：上記の処方量に従って抽出物混合物を混合し、処方量に従って抽出物粉末を計量し、マンニトール、アスパルテームを加え、よく混ぜ、乾燥造粒機で造粒、整粒し、包装する。１袋に４．１ｇの内容物、２ｇの抽出物が含まれる。
服用方法：１回１−２包を１日２−３回に分けて投与する。
表Ｘ．３つのパイロット実験規模バッチの含有量測定結果
Figure 2022500432
一、本発明の漢方薬組成物の安定性研究
試料源：本発明の漢方薬抽出物組成物：実施例８に準じて調製した抽出物。
安定性研究によると、本発明の漢方薬組成物錠剤は吸湿しやすく、高温・光よりも高湿度に敏感であること、光はロバスタチンの含有量に有意な影響を与えることが示された。最終的な包装条件において、すなわちコーティング錠はアルミプラスチックブリスターとアルミ箔袋をそれぞれ内包装と外包として包装され、４０℃±２℃、７５％±５％の相対湿度の条件で６ヶ月間加速試験を実施し、本発明の漢方薬組成物錠剤の吸湿率は０．５％未満で、本包装条件においての防潮防湿効果は良好であることが証明された。本発明の漢方薬組成物錠剤中の塩酸ベルベリン及びCoptidis Rhizoma総アルカロイド、枳総フラボン及びナリンギンの含有量はほとんど変化せず、ロバスタチンの含有量は１２．２３％以内の含有量変化率でわずかに変化したが、これは主に異性体の相互転換によるものであり、治療効果には影響がない。
本発明の漢方薬組成物錠剤は、安定性試験により、内包材はアルミプラスチックブリスターであり、外包はアルミ箔袋であり、保存条件は密閉し、乾燥した場所で保存し、有効期間は２年と暫定的に設定されると決定される。
表ＸＩ
Figure 2022500432
Figure 2022500432
Figure 2022500432
注：＿-は測定する必要がないという意味である。
二、本発明の漢方薬抽出物組成物の処方スクリーニング研究
１．実験動物：Ｗｉｓｔａｒラットは北京維通利華実験動物技術有限公司より提供された。許可番号：ＳＣＸＫ（京）２０１６−００１１。
２．試験方法
２．１糖・脂質代謝障害モデル動物の調製方法
２．１．１高脂肪飼料＋脂肪乳の胃内注入よる脂質代謝障害とインスリン抵抗性
維通利華実験動物センターから、１６０匹のオスＷｉｓｔａｒラット（体重１５０−１８０ｇ）が提供され、１週間の順化を経て、無作為に正常群と高脂肪群に分けた。このうち、正常群のラット２０匹には、従来の飼料を与えた。高脂肪群のラット１４０匹には、高脂肪飼料を与え、脂肪乳（１ｍｌ／１００ｇｂｗ／日）を４週間胃内注入した。
正常群と高脂肪群で４週間の給餌後、脂質測定のために眼窩から採血した。高脂肪群では正常群に比べて、体重、血清トリグリセリド、コレステロールが顕著に増加した。これは脂質代謝の乱れを示した。
高脂肪群のグルコース注入率（ＧＩＲ）は、グルコースクランプ試験では正常群に比べて有意に低かった。それによると、高脂肪群のラットではインスリン感受性が顕著に低下し、明らかなインスリン抵抗性を示した。
２．１．２少量ＳＴＺの腹腔内注射による糖代謝異常
１％ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ、ＳＴＺ）溶液の調製：ストレプトゾトシンを１．００ｇ正確に計量し、０．１ｍｏｌ／Ｌクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．２）で１００ｍＬとし、よく混ぜる。使用直前に調製する。
上記の高脂肪動物を２４ｈ絶食させたが、水は自由摂取させた。新規に調製した１％ストレプトゾトシンのナトリウムクエン酸塩溶液を３０ｍｇ／ｋｇ／回で腹腔内投与した。等量な０．１ｍｏｌ／Ｌクエン酸ナトリウム緩衝液を、正常群に腹腔内投与した。
２．２血中脂質の定量方法
高脂肪食を４週間継続した後、各群の各ケージから無作為に２匹のラットを選び、ラットの眼窩から０．２ｍＬの血液をＥＰ管内に採取し、血液が凝固した直後に遠心分離機にかけて、血清を採取し、−２０．０℃で保存し、血清は、ＡＰＰＬＹＧＥＮ ｋｉｔの方法で測定した。
２．３グルコースクランプ試験法
高脂肪給餌を４週間継続した後、正常群（計４ケージ）の各ケージから１匹ずつ無作為に選び、そのうち第４のケージから２匹を選び、高脂肪群（計２８ケージ）の第４、第９、第１４、第１９、第２４ケージからそれぞれ１匹ずつ無作為に選び、グルコースクランプ試験を実施した。
２．４薬剤処方の作成方法
実施例の調製方法：それぞれ実施例１−７に記載の方法に従って実施例１−７の漢方薬抽出物組成物を調製し、比較例調製方法：それぞれ実施例６に記載の方法に従って比較例１−５漢方薬抽出物組成物を調製する。
２．５投与方法
モデル群と正常群：生理食塩水を胃内注入した。０．５ｍＬ／１００ｇｂｗ／日。
上記の実施例１−７及び比較例１−５の漢方薬抽出物組成物のラットへの実験投与量：０．７ｇ／ｋｇｂｗ／日。等量法によるヒトへの投与量の目安：１人当たり０．１１ｇ／ｋｇｂｗ／日（６０ｋｇを基準）は、１日あたりの漢方薬２０−３０ｇに相当する量である。他の処方群の投与量を同じ割合で計算する。
胃内注入試料の調製方法：カルボキシメチルセルロースナトリウム１０．００ｇを秤量し、純水１０００ｍＬを加えて膨潤させ、１％のＣＭＣ−Ｎａ水溶液を得る。異なる処方の抽出物を秤量し、上記の１％ ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に分散させ、撹拌し、混合し、週に一度薬剤を調製し、４℃の冷蔵庫で保存した。割り付けのスケージュールに従い、胃内注入を実施した。
表１
Figure 2022500432
割り付けのスケージュールに従い、毎日８：３０−１０：３０の間、０．５ｍＬ／１００ｇｂｗ／日で胃内注入を実施した。４週間連続投与した後、実験ラットを一晩１２時間絶食させ、空腹時血糖をグルコースメーター（血糖試験紙）で測定した。その後、大腿動脈から放血して安楽死させた後、採血し、血清を分離し、血中脂質をそれぞれ５項目測定した。試験中に個体の体重変化を記録した。
２．６データの統計解析方法
全データをエクセル表に入力し、平均値と標準偏差を算出し、各群を平均±ＳＤで表した。そして、各群のデータ間の差を統計するためにＳＰＳＳ１１．５を使用し、まず等分散性の検定を実施し、そして各群にＡＮＯＶＡ検定を実施した。
３．実施例薬物動態試験結果
３．１高脂肪給餌を４週間継続した後の血中脂質検査結果
正常群と高脂肪群（高脂肪飼料＋脂肪乳）で４週間の給餌後、各ケージから無作為に２匹のラットを選び、脂質測定のために眼窩から採血し、結果を表２に示した。
表２．血中脂質検査の結果（ｍｅａｎ±ＳＤ）
Figure 2022500432
（正常群との比較＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５）
表２に示すように、高脂肪給餌を４週間継続した後、高脂肪群では血中脂質が有意に上昇しており、正常群と比較して有意差があった。これは、脂質代謝障害モデルの作製が成功したことを示す。
３．２グルコースクランプ試験の結果
高インスリン正常血糖クランプ試験の結果を表３に示した。
表３．各群の高インスリン正常血糖クランプ試験結果（ｍｅａｎ±ＳＤ）
Figure 2022500432
表３に示すように、高脂肪給餌を４週間継続した後、高脂肪群のラットではグルコース注入率及びインスリン感受性が顕著に低下し、明らかなインスリン抵抗性を示した。
３．３割り付け結果
ＳＴＺ注射の３日後、尾静脈血中の空腹時血糖値を測定し（１２ｈ絶食）、血糖値が２６．６ｍｍｏｌ／Ｌを超えたラット及び１３．３ｍｍｏｌ／Ｌ未満のラットを除外し、血糖値が１３．２−２６．６ｍｍｏｌ／Ｌになるラットを利用した。動物を血糖値１３．３−１６．６、１６．７−１９．９、２０．０−２３．３、２３．４−２６．６ｍｍｏｌ／Ｌの４つの層に無作為に分けた。各層の動物を体重に応じて無作為に８つの群に割り付けた。割り付けの結果を表４に示し、８つの群を処方群１−処方群７、モデル群とした。
表４．各群の空腹時血糖値と体重（ｍｅａｎ±ＳＤ）
Figure 2022500432
表４に示すように、各動物の体重は、モデル群と異なる群との間で均等に分布しており、群間では体重及び血糖値に有意な差はなく、群間で均等に分布していることがわかった。
対照群はモデル化していない１２匹のラットで構成され、体重は３５８．７５±１２．０８ｇ、空腹時血糖値は４．９４±０．３４である。モデル群との間に非常に有意な差があった。
３．４各群の全身状態
正常対照群のラットは、反応性、自発的な動き、光沢のある毛皮など精神状態が良好であったが、モデル群のラットは、ＳＴＺ注射後にうつ状態になり、反応性がなく、動きが鈍くなった。４週間の治療後、各群の全身状態は異なる程度に改善された。
３．５治療後の各群の血糖値の変化
表４の割り付けに示すように、４週間連続投与した後、実験ラットを一晩１２時間絶食させ、空腹時血糖を測定し（グルコースメーター＋血糖試験紙）、結果を表５に示した。
表５．投与後各群の空腹時血糖値
Figure 2022500432
（モデル群との比較＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５）
注：表５の割り付けにおいて、処方群１−７は、それぞれ本発明の実施例１−７を表す（以下同様）。
表５に示すように、処方群３、４、６、７は、モデル群と比較して空腹時血糖値の有意な低下を示した。その内、処方群６の効果が最も強かった。
３．６各群の血中脂質の変化
血糖測定後、各群の動物大腿動脈から放血して安楽死させた後、採血し、血清を分離し、上記の方法に従って血中脂質をそれぞれ５項目測定した。その結果を表６、表７に示す。
表６．治療後各試験組の血中脂質濃度（ｍｅａｎ±ＳＤ）
Figure 2022500432
（モデル群との比較＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５）
表７．治療後各試験組の血中脂質濃度（ｍｅａｎ±ＳＤ）
Figure 2022500432
（モデル群との比較＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５）
表６及び表７に示すように、脂質の５項目全てにおいて、処方群ではモデル群と比較して有意な差が認められた。トリグリセリドについては、処方群５、６、７はモデル群と比較して有意差があり、遊離コレステロールについては、処方群１、３、４、６、７はモデル群と比較して有意差があり、総コレステロールについては、処方群１、３、４、５、６、７はモデル群と比較して有意差があり、各処方群の処方と用量を合わせると、紅麹の量を増やすことはコレステロールの低下に有意な効果があったが、トリグリセリドの低下には有意な効果がなかった。各処方群は、トリグリセリド低下に対して何らかの効果を有し、これはおそらくCoptidis Rhizomaの投与量及びその調製物に関連し、各処方群は、ＨＤＬに対して何らかの上昇効果を有し、各処方群は、ＬＤＬに対して何らかの低下効果を有し、処方群３及び６は、ＬＤＬを有意に低下させた。
５項目の血中脂質を総合的に分析した結果、処方群６が血中脂質の調整に最適な効果を発揮することがわかった。
４、比較例薬物動態試験結果
４．１比較例測定方法
高脂肪給餌４週間後、脂質測定、グルコースクランプ試験、割り付け結果及び全身状態を上記項目２．５、２．６、３．１−３．４に準じて行った。
４．２比較例治療後の各群の血糖値の変化
上記項目３．５と同様の方法４週間連続投与した後、実験ラットを一晩１２時間絶食させ、空腹時血糖を測定し（グルコースメーター＋血糖試験紙）、結果を表８に示した。
表８ 各群の空腹時血糖値
Figure 2022500432
モデル群との比較＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５
表８に示すように、モデル群と比較して、実施例６（処方群６）及び比較例２、３の空腹時血糖値は有意に低下した。その内、実施例６が最も有意な低下（ｐ＜０．００１）を示し、比較例１はモデル群に近く、最も血糖降下効果が悪い。
４．３比較例治療後の各群の中脂質の変化
上記の項目３．６と同様の方法に従って血糖測定後、各群の動物大腿動脈から放血して安楽死させた後、採血し、血清を分離し、上記の方法に従って血中脂質をそれぞれ５項目測定した。結果は以下の表のとおりである。
表９．治療後各試験組の血中脂質濃度（μｍｏｌ／Ｌ）
Figure 2022500432
モデル群との比較＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５
表９に示すように、モデル群と比較して、実施例６は、トリグリセリド、遊離コレステロール、総コレステロール、ＬＤＬを有意に減少させ、ＨＤＬを有意に増加させ、比較例１−５よりも有意に良好であり、比較例３は、トリグリセリドを有意に減少させることしかできず、比較例４−５は、トリグリセリド、遊離コレステロール、総コレステロール、ＬＤＬを有意に減少させなかっただけでなく、ＨＤＬをさらに減少させ、最も効果が低かった。
表８及び表９を総合的に分析すると、比較例１及び比較例４−５は血糖降下作用が劣り、比較例３−５の脂質低下作用が劣り、比較例２は本願発明の実施例６よりも血糖降下及び脂質低下作用が劣り、本願発明の実施例６によると、本願発明の漢方薬抽出物組成物が優れた血糖降下及び脂質低下作用を有することが証明された。
三、本発明の漢方薬抽出物組成物の薬効学研究
試料源：本発明の漢方薬抽出物組成物：実施例６に準じて調製した抽出物。
実験動物：ＫＫＡｙマウスは中国医学科学院実験動物研究所より、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスは北京華阜康生物科技股分有限公司より、ＳＤラットは北京維通利華実験動物技術有限公司より提供された。
（１）正常Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ マウス
自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウス（メス）及び高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（オス）の正常動物対照として、体重１８−２０ｇのメス／オスの正常Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスをそれぞれ用いた。
（２）自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウス
自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウス、オス、１つのケージに５匹、ＫＫＡｙマウス専用の飼料を与える。マウスの体重が約４０ｇ以上の場合、血糖値、血中脂質、インスリン抵抗性などの複数のパラメータが予測された。マウスは、空腹時血糖値、インスリン耐性４０分血糖低下率、血中トリグリセリド（ＴＧ）、総コレステロール（ＴＣ）、体重に応じて５群（Ｎ＝１２／群）に分けた。
（３）高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス、オス、１つのケージに５匹、高脂肪高エネルギ飼料を与える。マウスの体重が約４５ｇ以上の場合、血糖値、血中脂質、インスリン抵抗性などの複数のパラメータが予測された。マウスは、空腹時血糖値、インスリン耐性４０分血糖降下率、ＴＧ、ＴＣ、体重に応じて５群（Ｎ＝１２／群）に分けた。
実験１．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスのインスリン耐性に対する本発明の漢方薬抽出物組成物の効果
自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスを、インスリン耐性４０分血糖降下率、空腹時血糖値、血中ＴＧ、ＴＣの４つの指標に応じて５群に分け、モデル対照群（Ｃｏｎ、等量の水での胃内注入）、陽性対照薬群（Ｍｅｔ、メトホルミンを１５０ｍｇ／ｋｇで胃内注入）、本発明の漢方薬抽出物組成物の３用量群で、それぞれ５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇで胃内注入し、各用量群の有効成分の含有量を表１０に示した。
表１０．漢方薬抽出物組成物の各用量群の活性成分含有量（ｇ／ｋｇ）
Figure 2022500432
メスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを正常動物対照群としても使用した（Ｎｏｒ、等量の水を用いての胃内注入、ｎ＝１０）。１日１回５８日間胃内注入し、そしてＫＫＡｙマウスを投与１４日目にインスリン耐性試験を実施した。実験当日は、動物を４ｈ絶食させ（自由飲水）、尾先から採血（０ｍｉｎ）した後、インスリン（０．４Ｕ／ｋｇ）を皮下注射し、注射後４０ｍｉｎと９０ｍｉｎに採血し、血糖値はグルコースオキシダ−ゼ法（以下同様）で測定し、血糖値曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。
その結果（表１１、１２）によると、モデル対照群（Ｃｏｎ）では、皮下インスリン（０．４Ｕ／ｋｇ）注射後４０ｍｉｎ後の血糖値の低下がほとんど見られなかったことから、自然発症２型糖尿病ＫＫＫＡｙマウスは、インスリン抵抗性の明らかな特徴を有していることが示された。インスリン注射後０ｍｉｎ後と４０ｍｉｎ後の血糖値は、本発明の漢方薬抽出物組成物５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇの３用量群でＣｏｎ群に比べて低く、血糖値曲線下面積はそれぞれ７．８％、２６．１％、４１．８％減少し、用量反応関係を示した。その結果によると、本発明の漢方薬抽出物組成物は、自然発症２型糖尿病のＫＫＡｙマウスのインスリン抵抗性をある程度改善できることが示唆された。
表１１．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスのインスリン耐性に対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）
表１２．ＫＫＡｙマウスのインスリン耐性グルコース曲線下面積（ＡＵＣ）に対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）
実験２．自発性２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの経口耐糖能に対する本発明の漢方薬抽出物組成物の効果
自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスを、インスリン耐性４０ｍｉｎ血糖降下率、空腹時血糖値、血中ＴＧ及びＴＣ、体重の５つの指標に応じて５群に分け、モデル対照群（Ｃｏｎ、等量の水での胃内注入）、陽性対照薬群（Ｍｅｔ、メトホルミンを１５０ｍｇ／ｋｇで胃内注入）、本発明の漢方薬抽出物組成物の３用量群で、それぞれ５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇで胃内注入した。メスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを正常動物対照群としても使用した（Ｎｏｒ、等量の水を用いての胃内注入、ｎ＝１０）。１日１回５８日間胃内注入し、各群の動物を投与２８日目に経口耐糖能実験を実施した。実験当日は、各群の動物を４時間絶食（自由飲水）させ、まず尾先から採血（０分）し、グルコース溶液（２．０ｇ／ｋｇ）を胃内注入し、血糖負荷３０、６０と１２０ｍｉｎ後に採血し、血糖値を測定し、血糖値曲線下面積（ＡＵＣ）を算出する。
その結果（表１３、１４）によると、モデル対照群（Ｃｏｎ）は、正常対照群（Ｎｏｒ）と比較して、胃内注入後の血糖値が有意に高く、自然発症２型糖尿病のＫＫＫＡｙマウスの耐糖能が有意に異常であることが示された。Ｃｏｎ群と比較して、本発明の漢方薬抽出物組成物５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇの３用量群は、自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの経口血糖負荷後の血糖値をある程度改善し、血糖値曲線下面積（ＡＵＣ）をそれぞれ１２％、１２．５％、１７．２％低下させ、１５００ｍｇ／ｋｇ用量群には統計的に有意な差が認められた。その結果、本発明の漢方薬抽出物組成物は、自然発症２型糖尿病のＫＫＡｙマウスの耐糖能異常をある程度改善できることが示唆された。
表１３．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの経口耐糖能に対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１０−１２、 ＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）
表１４．ＫＫＡｙマウスのインスリン抵抗性耐糖能曲線下面積（ＡＵＣ）に対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１０−１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１）
実験３．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの空腹時血糖値、血中インスリン値及びインスリン感受性指数に対する本発明の漢方薬抽出物組成物の効果
自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスを、インスリン耐性４０ｍｉｎ血糖降下率、空腹時血糖値、血中ＴＧ及びＴＣ、体重の５つの指標に応じて５群に分け、モデル対照群（Ｃｏｎ、等量の水での胃内注入）、陽性対照薬群（Ｍｅｔ、メトホルミンを１５０ｍｇ／ｋｇで胃内注入）、本発明の漢方薬抽出物組成物の３つの用量群で、それぞれ５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇで胃内注入した。メスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを正常動物対照群としても使用した（Ｎｏｒ、等量の水を用いての胃内注入、ｎ＝１０）。１日１回５８日間胃内注入し、各群の動物を投与２８日目に耐糖能実験を実施し、空腹時血糖値と血中インスリン値（ＥＬＩＳＡ法）を測定し、インスリン感受性指数（ＩＳＩ）を算出する。ＩＳＩ＝１／（ＦＢＧｍｇ／ｄｌＸ ＦＢＩｎｇ／ｍｌ）。
その結果（表１５）によると、Ｃｏｎ群と比較して、本発明の漢方薬抽出物組成物５００ｍｇ／ｋｇ及び１５００ｍｇ／ｋｇ用量群は自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの空腹時血糖値及び血中インスリン値を有意に減少させ、インスリン感受性指数（ＩＳＩ）を有意に改善することがわかった。
表１５．ＫＫＡｙマウスの空腹時血糖値、インスリン、インスリン感受性指数に対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１０−１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）
実験４．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの空腹時血糖値に対する本発明の漢方薬抽出物組成物の長期投与（異なる投与期間）の効果
自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスを、インスリン耐性４０ｍｉｎ血糖降下率、空腹時血糖値、血中ＴＧ及びＴＣ、体重の５つの指標に応じて５群に分け、モデル対照群（Ｃｏｎ、等量の水での胃内注入）、陽性対照薬群（Ｍｅｔ、メトホルミンを１５０ｍｇ／ｋｇで胃内注入）、本発明の漢方薬抽出物組成物の３用量群で、それぞれ５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇで胃内注入した。メスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを正常動物対照群としても使用した（Ｎｏｒ、等量の水を用いての胃内注入、ｎ＝１０）。１日１回５８日間胃内注入し、各群の動物をそれぞれ投与１４、２１、２８及び４０日目に４時間絶食（自由飲水）させ、尾先から採血し、空腹時血糖値を測定する。
その結果（表１６）によると、Ｃｏｎ群と比較して、本発明の漢方薬抽出物組成物５００、１０００及び１５００ｍｇ／ｋｇ用量群は自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの空腹時血糖値を異なる程度に低下させることができ、１５００ｍｇ／ｋｇ用量群の血糖値は時間順に４３．９％、２３．６％、２９．８％、２２．４％減少したことが示された。その結果、本発明の漢方薬抽出物組成物は、連続投与により自然発症２型糖尿病のＫＫＡｙマウスの血糖値を有意にコントロールできる。
表１６．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの空腹時血糖値に対する本発明の漢方薬組成物の長期投与の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１０−１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）
実験５．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）に対する本発明の漢方薬抽出物組成物の効果
自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスを、インスリン耐性４０ｍｉｎ血糖降下率、空腹時血糖値、血中ＴＧ及びＴＣ、体重の５つの指標に応じて５群に分け、モデル対照群（Ｃｏｎ、等量の水での胃内注入）、陽性対照薬群（Ｍｅｔ、メトホルミンを１５０ｍｇ／ｋｇで胃内注入）、本発明の漢方薬抽出物組成物の３用量群で、それぞれ５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇで胃内注入した。メスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを正常動物対照群としても使用した（Ｎｏｒ、等量の水を用いての胃内注入、ｎ＝１０）。１日１回５８日間胃内注入し、投与４８日目に尾先から採血し、糖化ヘモグロビンを測定する。
その結果（表１７）によると、自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスのＨｂＡ１ｃ値は、正常動物対照群に比べてモデル対照群で有意に上昇したことが示された。本発明の漢方薬抽出物組成物（５００、１０００及び１５００ｍｇ／ｋｇ）の連続投与は、自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスにおいて、ＨｂＡ１ｃ値をそれぞれ０．７７、０．８７及び１．０３減少させることができ、中用量群と高用量群の間で有意差があった。その結果、本発明の漢方薬抽出物組成物は、長期投与により自然発症２型糖尿病のＫＫＡｙマウスの血糖値変動を有意にコントロールできる。
表１７．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの糖化ヘモグロビンに対する本発明の漢方薬組成物の効果（４８日）
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１１−１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１）
実験６．ＫＫＡｙマウスの血中トリグリセリド（ＴＧ）と総コレステロール（ＴＣ）に対する本発明の漢方薬抽出物組成物の効果
自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスを、インスリン耐性４０ｍｉｎ血糖降下率、空腹時血糖値、血中ＴＧ及びＴＣ、体重の５つの指標に応じて５群に分け、モデル対照群（Ｃｏｎ、等量の水での胃内注入）、陽性対照薬群（Ｍｅｔ、メトホルミンを１５０ｍｇ／ｋｇで胃内注入）、本発明の漢方薬抽出物組成物の３用量群で、それぞれ５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇで胃内注入した。メスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを正常動物対照群としても使用した（Ｎｏｒ、等量の水での胃内注入、ｎ＝１０）。１日１回５８日間胃内注入し、そして各群の動物を投与１４日目にインスリン耐性試験を実施すると同時に、採血して血中トリグリセリド（ＴＧ）と総コレステロール（ＴＣ）を測定する。
その結果（表１８）によると、モデル対照群（Ｃｏｎ）と比較して、本発明の漢方薬抽出物組成物１５００ｍｇ／ｋｇ用量群は自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの血清ＴＧを有意に減少させ、血清ＴＣには明らかな影響がないことが示された。
表１８．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの血中ＴＧとＴＣに対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１０−１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１）
実験７．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスのインスリン抵抗性に対する本発明の漢方薬抽出物組成物長期投与の効果−−高インスリン正常血糖クランプ技術
自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスを、インスリン耐性４０ｍｉｎ血糖降下率、空腹時血糖値、血中ＴＧ及びＴＣ、体重の５つの指標に応じて５群に分け、モデル対照群（Ｃｏｎ、等量の水での胃内注入）、陽性対照薬群（Ｍｅｔ、メトホルミンを１５０ｍｇ／ｋｇで胃内注入）、本発明の漢方薬抽出物組成物の３用量群で、それぞれ５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇで胃内注入した。メスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを正常動物対照群としても使用した（Ｎｏｒ、等量の水での胃内注入、ｎ＝１０）。１日１回５８日間胃内注入し、そして各群の動物を投与５４日以降、毎日ランダムに異なる群から５−６ｐ匹マウスを選び、高インスリン正常血糖クランプ試験を実施した。
その結果（表１９）によると、モデル対照群（Ｃｏｎ）の自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスは、正常動物対照群（Ｎｏｒ）と比較して、高インスリンレベル条件下で定常状態のグルコース（６．０ ｍｍｏｌ／Ｌ）に達した時に、グルコース注入率（ＧＩＲ）が有意に低下し、自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスは有意なインスリン抵抗性を有したことが示唆された。モデル対照群（Ｃｏｎ）と比較して、５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇの３用量群に漢方薬抽出物組成物を長期投与したところ、自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスのＧＩＲ値がそれぞれ１２．３％、５４．３％、７０．４％増加した。その結果、本発明の漢方薬抽出物組成物は、長期投与により自然発症２型糖尿病のＫＫＡｙマウスのインスリン感受性をコントロールできる。
表１９．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスのグルコース注入率に対する本発明の漢方薬組成物の長期投与の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝３−５、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）
実験８．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの血圧に対する本発明の漢方薬抽出物組成物の効果
自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスを、インスリン耐性４０ｍｉｎ血糖降下率、空腹時血糖値、血中ＴＧ及びＴＣ、体重の５つの指標に応じて５群に分け、モデル対照群（Ｃｏｎ、等量の水での胃内注入）、陽性対照薬群（Ｍｅｔ、メトホルミンを１５０ｍｇ／ｋｇで胃内注入）、本発明の漢方薬組成物の３用量群で、それぞれ５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇで胃内注入した。メスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを正常動物対照群としても使用した（Ｎｏｒ、等量の水での胃内注入、ｎ＝１０）。１日１回５８日間胃内注入し、各群の動物を投与５３日目にスマ−ト型非観血式血圧計（ＢＰ９８Ａ、北京軟隆生物技術有限公司）を用いて血圧を測定する。
その結果（表２０）によると、本発明の漢方薬抽出物組成物（５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇ）を５３日間連続投与した場合、自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの血圧を有意に低下させた（注：正常対照マウスは体重が小さく、尾が細いため、非観血式血圧計では測定できなかった）。
表２０．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの血圧に対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１１−１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１）
実験９．高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスのインスリン耐性に対する本発明の漢方薬抽出物組成物の効果
体重が４５ｇを超えた高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを選択して、血糖値、血中脂質、インスリン抵抗性などのパラメータで予測試験を実施し、そして、インスリン耐性４０ｍｉｎ血糖降下率、空腹時血糖値、血中ＴＧとＴＣ、体重などの５つの指標に応じて下記の５つの群に割り付け（ｎ＝１２／群）、それぞれモデル対照群（Ｃｏｎ）、メトホルミン陽性対照薬群（Ｍｅｔ、１５０ｍｇ／ｋｇ）であり、本発明の漢方薬抽出物組成物の３用量群５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇである。オスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを正常動物対照群として使用した。陽性薬物投与群と薬物投与群の動物には毎日対応する量の被験薬を胃内投入し、正常対照群とモデル対照群の動物には１日１回等量の水を３０日間胃内投入し、各群の被験薬投与１０日目にインスリン耐性実験を実施した。実験当日は、動物を４ｈ絶食させ（自由飲水）、尾先から採血（０ｍｉｎ）した後、インスリン（０．４Ｕ／ｋｇ）を皮下注射し、それぞれ注射後４０ｍｉｎと９０ｍｉｎに採血し、血糖値を測定し、ＡＵＣを算出した。
その結果（表２１、２２）によると、インスリン注射後０ｍｉｎ時点の血糖値と比較して、正常動物対照群のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスとモデル対照群の高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスのインスリン注射後４０ｍｉｎ時点の血糖値はそれぞれ４０．３％と２６．７％低下し、これは肥満Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスがインスリン抵抗性を持っていることを示した。
モデル対照群（Ｃｏｎ）と比較して、本発明の漢方薬抽出物組成物の５００ｍｇ／ｋｇ用量群及び１５００ｍｇ／ｋｇ用量群では、高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスのインスリン注射後４０ｍｉｎ及び９０ｍｉｎ後の血糖値及びＡＵＣを有意に低下させ、１０００ｍｇ／ｋｇ用量群では、高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスのインスリン注射後９０ｍｉｎ後の血糖値及びＡＵＣを有意に低下させたことがわかった。その結果、本発明の漢方薬抽出物組成物は、高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスのインスリン抵抗性を有意に改善できることが示唆された。
表２１．高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスのインスリン耐性に対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１０−１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）
表２２．高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスのインスリン耐性ＡＵＣに対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１０−１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１）
実験１０．高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの経口耐糖能に対する本発明の漢方薬抽出物組成物の効果
体重が４５ｇを超えた高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを選択し、血糖値、血中脂質、インスリン抵抗性などのパラメータで予測試験を実施し、そして、インスリン耐性４０ｍｉｎ血糖降下率、空腹時血糖値、血中ＴＧとＴＣ、体重の５つの指標に応じて下記５つの群に割り付け（ｎ＝１２／群）、それぞれモデル対照群（Ｃｏｎ）、メトホルミン陽性対照薬群（Ｍｅｔ、１５０ｍｇ／ｋｇ）であり、本発明の漢方薬抽出物組成物の３用量群５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇである。オスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを正常動物対照群としても使用した。陽性薬投与群と薬物投与群の動物には毎日対応する量の被験薬を胃内投入し、正常対照群とモデル対照群の動物には１日１回等量の水を３０日間胃内投入し、各群の被験薬投与２９日目に耐糖能実験を実施した。実験当日は、動物を４時間絶食（自由飲水）させ、まず尾先から採血（０分）し、グルコース溶液（２．０ｇ／ｋｇ）を胃内注入し、それぞれブドウ糖負荷３０、６０と１２０分後に採血し、血糖値を測定し、ＡＵＣを算出する。
その結果（表２３及び２４）によると、本発明の漢方薬組成物の５００ｍｇ／ｋｇ用量群及び１０００ｍｇ／ｋｇ用量群では、高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて、経口ブドウ糖負荷後３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ及び１２０ｍｉｎの血糖値を有意に低下させ、１５００ｍｇ／ｋｇ用量群は、ブドウ糖負荷後３０分の血糖値を有意に低下させ、３用量群はＡＵＣをそれぞれ１０．５％、１４．８％、１．７％低下させたことが示された。その結果によると、本発明の漢方薬抽出物組成物は、高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの経口耐糖能異常を改善できることが示唆された。
表２３．高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの経口耐糖能に対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１０−１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）
表２４．高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの経口耐糖能ＡＵＣに対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１０−１２、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）
薬効試験はインスリン抵抗性及び肥満を有する自然発症２型糖尿病のＫＫＡｙマウス及び高脂肪飼料で飼育されたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを実験動物モデルとして、、本発明の漢方薬抽出物組成物がインスリン抵抗性、グルコース脂質代謝、血圧、体重などのメタボリックシンドローム関連パラメータに及ぼす影響を検討した。
薬効学の試験結果によると、（１）血糖値の低下、（２）血中インスリン値の低下、（３）経口耐糖能異常の改善、（４）糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の低下、（５）インスリン感受性指数の上昇、体内インスリン抵抗性の改善、（６）血中トリグリセリド値の低下、総コレステロールの低下傾向、（７）血圧の低下などの役割が証明された。
４．本発明の漢方薬抽出物組成物の安全性
実験動物：Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスは北京華阜康生物科技股分有限公司より、Ｂｅａｇｌｅ犬は北京マーシャル生物科技股分有限公司より提供された。
マウスを用いた急性経口毒性試験では、本発明の漢方薬抽出物組成物を投与する時のＬＤ５０は２００００ｍｇ／ｋｇ以上である。
Ｂｅａｇｌｅ犬を用いた急性経口毒性試験では、本発明の漢方薬抽出物組成物を投与する時の致死量は７５００ｍｇ／ｋｇ以上であり、主な毒性反応は投与後に起こる嘔吐である。２００００ｍｇ／ｋｇは予定臨床用量の２００倍、７５００ｍｇ／ｋｇは予定臨床用量の７５倍に相当する。
本発明に係る漢方薬抽出物組成物を経口投与したラットの長期毒性試験の結果によると、前胃過角化症、不完全角化症、粘膜破壊などの可逆的な胃傷害、可逆的な肝細胞肥大、回復しにくい胆管過形成などの肝傷害を引き起こす可能性があることが示された。長期毒性試験用量は、予定臨床用量の８倍、２８倍、９８倍であり、この毒性効果は、試料の大用量長期投与と使用されている溶媒と密接に関連していた。本発明の漢方薬抽出物組成物の予定臨床用量は安全である。
以上、本発明の特定の実施形態に過ぎないが、本発明の保護範囲はこれに限定されるものではなく、当業者であれば、本明細書に開示された技術の範囲内で容易に想到した変形又は置換は、いずれも本発明の保護範囲に含まれるべきである。したがって、本発明の保護範囲は、特許請求の範囲に記載されたものを基準とする。
適用性
本発明の実施例にて提供される漢方薬組成物及び漢方薬抽出物組成物は、医薬技術の分野、特にメタボリックシンドロームの治療のために適用することができる。
本発明は、医薬技術の分野に属し、具体的には、漢方薬組成物及びその製剤に関する。
メタボリックシンドロームとは、耐糖能異常、高血圧、脂質異常症、中心性肥満を主な意味合いとし、インスリン抵抗性を共通の病理学的基盤とし、複数の代謝性疾患を臨床的特徴とした、人間の健康に重大な影響を及ぼす臨床症候群である。現在、世界の成人の１／４−１／３がメタボリックシンドロームに罹患しており、高齢化社会の進行と過体重／肥満の流行に伴い、その発症率／有病率は年々増加している。過去２０年の間に、米国成人におけるメタボリックシンドロームの有病率は２１％から３９％に増加した。中国では、ＷＨＯ及びＮＣＥＰ−ＡＴＰＩＩＩの基準で診断された２０歳以上の成人集団におけるメタボリックシンドロームの有病率は、それぞれ１４−１８％、１２−２１％である。メタボリックシンドローム患者の心血管イベントや脳卒中の有病率及び死亡率は非メタボリックシンドロームの人の２−３倍、非糖尿病のメタボリックシンドローム患者の２型糖尿病発症リスクは非メタボリックシンドロームの人の５倍になっている。メタボリックシンドローム集団において、約４５％がブドウ糖代謝異常、８０％以上が脂質異常症、約９０％が血圧上昇の症状がある。現在、西洋医学では、メタボリックシンドロームをコントロールするために、複数の薬剤を組み合わせて使用することが主流だが、高価で、薬剤の服用が不便で、副作用が大きい一方、漢方薬では効果的な処方が開発されていない。メタボリックシンドロームの複雑性から、これまで世界にはメタボリックシンドロームの治療に特化した薬剤はなく、メタボリックシンドロームの新薬開発臨床研究を行うことは画期的な意義がある。本発明は、国際社会におけるこの分野のブランクを埋めるものである。
発明の概要
本発明は、Coptidis Rhizoma、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortex、紅麹を含むことを特徴とする漢方薬組成物を提供することを第１の目的とする。
好ましくは、組成物において、Aurantii Fructus Immaturusが麸炒枳実であり、Pinelliae RhizomaがPinelliae Rhizoma Praeparatumcum Zingibere Et Alumineであり、Trichosanthis Fructusが瓜呂実である。好ましくは、前記組成物は、Coptidis Rhizoma５−８０％、Aurantii Fructus Immaturus５−７０％、Pinelliae Rhizoma０−６０％、Trichosanthis Fructus０−４０％、Cinnamomi Cortex２−１２％、紅麹１０−６０％（重量比）を含み、より好ましくは、前記組成物は、Coptidis Rhizoma１０−３０％、Aurantii Fructus Immaturus１０−３０％、Pinelliae Rhizoma１０−３０％、Trichosanthis Fructus５−３０％、Cinnamomi Cortex２−１０％、紅麹１２−３６％（重量比）を含む。最も好ましくは、前記漢方薬組成物の好ましい割合の組み合わせは、Coptidis Rhizoma１９．６％、Aurantii Fructus Immaturus１９．６％、Pinelliae Rhizoma１９．６％、Trichosanthis Fructus２６．１％、Cinnamomi Cortex２．１％、紅麹１３．０％（重量比）である。
本発明は、Coptidis Rhizoma、Aurantii Fructus Immaturus、紅麹、及びPinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexからなる群から任意に選択される１種又は２種以上（１種、２種、３種）を含むことを特徴とする漢方薬組成物を提供することを第２の目的とする。
前記組成物は、Coptidis Rhizoma５−８０ｗｔ％、Aurantii Fructus Immaturus５−７０ｗｔ％、Pinelliae Rhizoma０−６０ｗｔ％、Trichosanthis Fructus０−４０ｗｔ％、Cinnamomi Cortex０−１２ｗｔ％、紅麹１０−６０ｗｔ％を含む。
前記組成物は、Coptidis Rhizoma５−８０ｗｔ％、Aurantii Fructus Immaturus５−７０ｗｔ％、Pinelliae Rhizoma０−６０ｗｔ％、Trichosanthis Fructus５−４０ｗｔ％、Cinnamomi Cortex２−１２ｗｔ％、紅麹１０−６０ｗｔ％を含む。
前記組成物は、Coptidis Rhizoma５−８０ｗｔ％、Aurantii Fructus Immaturus５−７０ｗｔ％、Pinelliae Rhizoma１０−６０ｗｔ％、Trichosanthis Fructus０−４０ｗｔ％、Cinnamomi Cortex２−１２ｗｔ％、紅麹１０−６０ｗｔ％を含む。
前記組成物は、Coptidis Rhizoma５−８０ｗｔ％、Aurantii Fructus Immaturus５−７０ｗｔ％、Pinelliae Rhizoma１０−６０ｗｔ％、Trichosanthis Fructus５−４０ｗｔ％、Cinnamomi Cortex０−１２ｗｔ％、紅麹１０−６０ｗｔ％を含む。
前記組成物は、Coptidis Rhizoma５−８０ｗｔ％、Aurantii Fructus Immaturus５−７０ｗｔ％、Pinelliae Rhizoma０−６０ｗｔ％、Trichosanthis Fructus０−４０ｗｔ％、Cinnamomi Cortex２−１２ｗｔ％、紅麹１０−６０ｗｔ％を含む。
前記組成物は、Coptidis Rhizoma５−８０ｗｔ％、Aurantii Fructus Immaturus５−７０ｗｔ％、Pinelliae Rhizoma０−６０ｗｔ％、Trichosanthis Fructus５−４０ｗｔ％、Cinnamomi Cortex０−１２ｗｔ％、紅麹１０−６０ｗｔ％を含む。
前記組成物は、Coptidis Rhizoma５−８０ｗｔ％、Aurantii Fructus Immaturus５−７０ｗｔ％、Pinelliae Rhizoma１０−６０ｗｔ％、Trichosanthis Fructus０−４０ｗｔ％、Cinnamomi Cortex０−１２ｗｔ％、紅麹１０−６０ｗｔ％を含む。
好ましくは、前記Aurantii Fructus Immaturusが麸炒枳実であり、Pinelliae RhizomaがPinelliae Rhizoma Praeparatumcum Zingibere Et Alumineであり、Trichosanthis Fructusが瓜呂実である。
本発明は、Coptidis Rhizoma、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortex、紅麹の６種の漢方薬抽出物で混合され、その抽出物の組成比が、Coptidis Rhizomaの総アルカロイド抽出物（以下、Coptidis Rhizoma抽出物という）が２−３０％、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹（このうち１０−１００％が抽出され、０−９０％が崩壊剤又は充填剤として微粉末に粉砕、以下同様）、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexの５種の漢方薬混合抽出物が７０−９８％であることを特徴とする漢方薬抽出物組成物を提供することをもう１つの目的とする。好ましくは、Coptidis Rhizoma抽出物が３−２５％、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexの５種の漢方薬混合抽出物が７５−９７％である。最も好ましくは、Coptidis Rhizoma抽出物が５−１５％、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexの５種の漢方薬混合抽出物が８５−９５％である。
漢方薬抽出物組成物は、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexの５種の漢方薬混合抽出物又は５種の漢方薬抽出物、及び紅麹の微粉末０−９０％、Coptidis Rhizoma抽出物を均一に混合して得られる。
前記漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイド（塩酸ベルベリン、塩酸ジャトロリジン、塩化コプチシン、塩化パルマチンの４種アルカロイド合計、以下同様）が６−１２２（ベルベリン４−８９含む）、総フラボン（ネオヘスペリジン、ヘスペリジン、ナリンギンの３種のフラボノイド配糖体合計、以下同様）が３０−３１５（ネオヘスペリジン２０−１８６含む）、ロバスタチンが０．５−９である。
前記漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが１２−１２２（ベルベリン９−８９含む）、総フラボンが１３０−３１５（ネオヘスペリジン８０−１８６含む）、ロバスタチンが１−９である。
より好ましくは、前記漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが２０−８５（ベルベリン１５−６２含む）、総フラボンが１４０−２５０（ネオヘスペリジン９０−１７０含む）、ロバスタチンが１−５である。
より好ましくは、前記漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが３０−７５（ベルベリン２０−５０含む）、総フラボンが１１０−２５０（ネオヘスペリジン６０−１２０含む）、ロバスタチンが１−５である。
より好ましくは、前記漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが２０−８５（ベルベリン１５−６２含む）、総フラボンが１００−２５０（ネオヘスペリジン３０−１７０含む）、ロバスタチンが１−５である。
より好ましくは、前記漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが３０−７５（ベルベリン２０−５０含む）、総フラボンが１１０−２５０（ネオヘスペリジン４０−１２０含む）、ロバスタチンが１−５である。
本発明は、Coptidis Rhizomaを酸の水溶液で抽出し、濾過・濃縮・アルカリ沈殿・塩析・濾過・乾燥・粉砕して総アルカロイド抽出物を得ることを特徴とする漢方薬抽出物の調製方法を提供することをもう１つの目的とする。紅麹処方量１０−１００％の紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortexの４種の漢方薬を５０−９０％エタノールで抽出・濾過し、Trichosanthis Fructusを７５−９５％エタノールで抽出し、Trichosanthis Fructusの抽出物を上記の４種の漢方薬抽出液と混合し、エタノールの回収を経て、減圧濃縮・乾燥・粉砕して、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Cinnamomi Cortex、Trichosanthis Fructusの５種の漢方薬混合抽出物を得る。又は紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortex、Trichosanthis Fructusの５種の漢方薬を混合し、５０−９０％エタノールで抽出・濾過・減圧してエタノールの回収を経て、濃縮・乾燥・粉砕して、紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortex、Trichosanthis Fructusの５種の漢方薬混合抽出物を得る。又は各種の漢方薬を別々に５０−９０％エタノールで抽出・濾過し、単味種類の漢方薬エタノール抽出物を別々に得て、続いて５種の単味漢方薬で別々に得られたエタノール抽出液を濾過し、エタノールの減圧回収を経て、濃縮・乾燥・粉砕して、紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortex、Trichosanthis Fructusの５種の単味漢方薬抽出物を得る。上記の５種の単味漢方薬抽出物を混合し、５種の漢方薬混合抽出物を得る。上記のCoptidis Rhizoma抽出物と５種の漢方薬混合抽出物を混合し、漢方薬抽出物組成物を得る。
前記組成物では、Coptidis Rhizomaを０．１−１％の硫酸水溶液で抽出・濾過し、濾液を濃縮し、水酸化カルシウムを加えてアルカリ沈殿させ、沈殿物を除去し、塩酸で濾液のｐＨ値を酸性に調整し、塩化ナトリウムを加えて塩析させ、沈殿物を分離し、洗浄・濾過・乾燥・粉砕して、Coptidis Rhizoma抽出物を得る。
前記組成物では、紅麹処方量１０−１００％の紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortexの４種の漢方薬を５０−９０％エタノールで抽出し、濾過し、Trichosanthis Fructusを７５−９５％エタノールで抽出し、Trichosanthis Fructusの抽出物を上記の４種の漢方薬抽出液と混合し、エタノールの回収を経て、減圧濃縮・乾燥・粉砕して、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Cinnamomi Cortex、Trichosanthis Fructusの５種の漢方薬混合抽出物を得る。
前記組成物では、紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexの５種の漢方薬を混合し、５０−９０％エタノールで抽出し、濾過し、エタノールの減圧回収を経て、濃縮・乾燥・粉砕して、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortex、紅麹の５種の漢方薬混合抽出物を得る。又は各漢方薬を５０−９０％エタノールで別々に抽出し、濾過し、単味漢方薬エタノール抽出物を別々に得た後、５種の漢方薬で別々に得られたエタノール抽出物を濾過し、エタノールの減圧回収を経て、濃縮・乾燥・粉砕・混合して、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortex、紅麹、Trichosanthis Fructusの５種の単味漢方薬抽出物を別々に得る。前記漢方薬混合抽出物、又は単味抽出物におけるAurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortex、紅麹、Trichosanthis Fructusの５種の漢方薬エタノールで抽出する際に、好ましくは、６０−８５％のエタノールで抽出する。
上記の５種の漢方薬混合抽出物又は５種の単味漢方薬抽出物又はTrichosanthis Fructus抽出物、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Cinnamomi Cortexの４種の漢方薬抽出物、及び錠剤崩壊剤又は充填剤とする紅麹微粉末０−９０％をCoptidis Rhizoma抽出物と混合して、漢方薬抽出物組成物を得る。
本発明は、投与量含有の漢方薬組成物を提供することをもう１つの目的とする。
本発明に記載の漢方薬組成物は、１日の投与量が、Coptidis Rhizoma１．５−９ｇ、Aurantii Fructus Immaturus１．５−９ｇ、Pinelliae Rhizoma０−１２ｇ、Trichosanthis Fructus０−１２ｇ、Cinnamomi Cortex０−５ｇ、紅麹１．５−３０ｇであることを特徴とし、好ましくは、投与量は、Coptidis Rhizoma３−６ｇ、Aurantii Fructus Immaturus３−６ｇ、Pinelliae Rhizoma３−６ｇ、Trichosanthis Fructus０−６ｇ、Cinnamomi Cortex０．５−２．５ｇ、紅麹１．５−６ｇであり、より好ましくは、投与量が、Coptidis Rhizoma４．５ｇ、Aurantii Fructus Immaturus４．５ｇ、Pinelliae Rhizoma４．５ｇ、Trichosanthis Fructus６ｇ、Cinnamomi Cortex０．５ｇ、紅麹３ｇである。
本発明は、投与量含有の漢方薬抽出物薬物組成物を提供することをもう１つの目的とする。
本発明に記載の漢方薬抽出物組成物は、抽出物の投与量が１日当たり１−１５ｇであることを特徴とし、好ましくは、投与量が１日当たり２−１０ｇ、より好ましくは、投与量が１日当たり３−６ｇである。
前記漢方薬抽出物組成物は、抽出物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）が、総アルカロイドが６−１２２（ベルベリン４−８９含む）、総フラボンが３０−３１５（ネオヘスペリジン２０−１８６含む）、ロバスタチンが０．５−９であることを特徴とする。
さらに、総アルカロイドが１２−１２２（ベルベリン９−８９含む）、総フラボンが１３０−３１５（ネオヘスペリジン８０−１８６含む）、ロバスタチンが１−９である。
より好ましくは（ｍｇ／ｇ）、総アルカロイドが２０−８５（ベルベリン１５−６２含む）、総フラボンが１００−２５０（ネオヘスペリジン３０−１７０含む）、ロバスタチンが１−５である。さらに好ましくは（ｍｇ／ｇ）、総アルカロイドが３０−７５（ベルベリン２０−５０含む）、総フラボンが１１０−２５０（ネオヘスペリジン４０−１２０含む）、ロバスタチンが１−５である。
より好ましくは（ｍｇ／ｇ）、総アルカロイドが２０−８５（ベルベリン１５−６２含む）、総フラボンが１４０−２５０（ネオヘスペリジン９０−１７０含む）、ロバスタチンが１−５である。さらに好ましくは（ｍｇ／ｇ）、総アルカロイドが３０−７５（ベルベリン２０−５０含む）、総フラボンが１１０−２５０（ネオヘスペリジンが６０−１２０含む）、ロバスタチンが１−５である。
発明の詳細な説明
現代の研究を総説する。
Coptidis Rhizoma：Coptidis Rhizomaは主に塩酸ベルベリン、塩酸ジャトロリジン、塩化コプチシン、塩化パルマチンなどを含有する。血糖値、血中脂肪を下げる効果、抗酸化効果、抗菌効果、抗ウイルス効果などの効果を有する。
Aurantii Fructus Immaturus：Aurantii Fructus Immaturusの主な成分はフラボンとアルカロイドで、主な有効成分はナリンギン、ヘスペリジン、ネオヘスペリジン、シネフリンなどがある。胃腸機能を改善し、血栓形成を防止し、心筋収縮を強化するなどの効果を有する。
Trichosanthis Fructus：Trichosanthis Fructusの主な有効成分は、瓜呂サポニンとフラボンである。去痰、抗菌、心筋虚血に対する保護、アンチエイジングなどの効果を有する。
Pinelliae Rhizoma：Pinelliae Rhizoma Praeparatumcum Zingibere Et Alumineの主な有効成分は６−ジンゲロールやアルカロイドなどである。降圧、止咳などの効果を有する。
Cinnamomi Cortex：Cinnamomi Cortexにケイ皮酸とシンナムアルデヒドが含まれる。鎮静、血圧降下などの効果を有する。
紅麹：紅麹の主な有効成分はロバスタチンである。脂質低下の効果と免疫の非特異的な強化効果を有し、貪食細胞の貪食率を向上させ、抗体の生産を増加させ、Ｔ細胞機能を向上させる。
処方の説明：メタボリックシンドロームは食事が高脂肪肉と精米に偏ることにより、痰濁と熱の相互作用が転じ中焦に至った結果である。この処方の中では、Coptidis Rhizomaは苦くて冷たい性質があり、心・胃・大腸の経絡に属しており、熱を取り除き、体の火を消し、腹の痞えや節を解く働きがあり、胃の熱と口乾を改善できる。『薬類法象』の記載によると、「Coptidis Rhizomaは、心火を消し、膵臓と胃の湿熱を解消し、イライラと吐き気を癒やし、熱が転じ中焦に集まり、吐き気になる。心の痞えにも必須な薬物である」、胃は心臓の下にあり、心臓の痞えは仲景小陷胸湯の「心臓の痞えは圧痛を致す」、メタボリックシンドロームの腹部の大きさと圧痛と似たような特徴を持つ、したがって君薬とする。
Pinelliae Rhizoma Praeparatumcum Zingibere Et Alumineは辛味があり温かく、脾・胃・肺の経絡に属しており、痰と痞えを解し、腹部の痰の詰まりを解き、嘔吐を鎮める。『別録』によると、Pinelliae Rhizomaは「心臓、腹部、胸と横隔膜の熱と痰を除去し、咳払い気を上行させ、心臓の下が急痛で痞えが固くなり、時々嘔逆」の効果があり、Pinelliae RhizomaとCoptidis Rhizomaを一緒に使用すると、１つは辛味があり、もう１つは苦味があり、それぞれが上行と下行し、両方が中焦に達し、熱と痰を除去し、節と痞えを解消する。瓜呂実は苦くて冷たい性質があり、肺と胃の経絡に属しており、熱と痰を除去する働きをし、痺と節を開き、気の運行を調製し、腸内の湿度を保ち、メメタボリックシンドロームによる腹部の硬さは、Trichosanthis Fructusではないと分散できない。Pinelliae RhizomaとTrichosanthis Fructusと配合して、潤燥、清熱、去痰でき、Trichosanthis FructusとCoptidis Rhizomaを併用すると、中焦に達し、苦いが燥ない、苦いが下行し、中焦の痰の詰まりを解き、三種漢方薬を併用すると「小陷胸湯」になる。麸炒枳実は胃の気に属しており、壁を潰すぐらい強い気の働き、『別録』によると、Aurantii Fructus Immaturusは「主には脇胸部の痰癖を除去し、停水を除去し、詰まりを解かして、満悶感を解消し、心臓下の痞えによる痛みを無くし、逆気になる」の効果がある。『薬品化義』によると、「Aurantii Fructus Immaturusは胃の満悶感を解消し、硬い節を解かして、主に中胃で血分を調整し、次にヘソとお腹のいっぱい感を解消し、痰癖を除去し、停水と積食を除去し、便秘を改善するには必須である」。メメタボリックシンドロームによる腹部の硬さは、Aurantii Fructus Immaturusでないと分散できない。Pinelliae Rhizoma Praeparatumcum Zingibere Et Alumine、瓜呂実、麸炒枳実は３種の臣薬である。Coptidis Rhizomaの苦味、Pinelliae Rhizomaの辛味、Trichosanthis Fructusの苦味、Aurantii Fructus Immaturusの苦味がそれぞれ清熱、分散、洗浄と運行調製の働きをする。張潔古によると「心臓下の痞えと消化不良には、Aurantii Fructus ImmaturusとCoptidis Rhizomaを併用すること」ということである。
紅麹は甘くて熱の性質があり、無毒で、肝・膵臓と胃・大腸の経脈に属し、消化不良を緩和し、脂濁と肉の詰まりを解消し、活血化おする、『本草衍義補遺』によると、紅麹は「活血消食、健脾暖胃」、『本草求原』によると、紅麹は「うるち米に酒醸を入れて発酵させて、真紅を作り、これは気の運行を調整し、活血と燥胃消食の効果がある。七情六欲による病気は気が血液の運行が悪いため、これに対し補佐の効果がある」、したがって紅麹を佐薬とする。
Cinnamomi Cortexは辛味と熱の性質があり、中焦の停滞について発散を促せる。『玉楸薬解』によると、「Cinnamomi Cortexは熱と調暢の性質があり、血中の温気を補充できる。甘味が膵臓に関連し、辛味が肝臓に関連し、甘味と辛味両方が停滞と鬱結を解き、肝臓と膵臓の鬱結を解くのに最適である」。Coptidis Rhizomaと配合して、それぞれ上行と下行し、辛味が上行し、苦味が下行し、清熱し膵臓を補い、寒と熱を併用して、互いに機能し、Coptidis Rhizomaの苦味が中に傷害を与えることを防ぐと同時に、鬱結を発散し、津液を増やし、したがって使薬とする。
上記の漢方薬を全部配合すると、熱と痰を除去し、氣の運行を調節し、痰熱による体脂肪、腹部肥満、胸の詰まりや痰、胃や腹部の膨満感、口乾、口渇、多飲、空腹感を感じやすい、イライラで怒りっぽい、顔が赤くて、いびき、便が粘り気のあり又は乾燥、尿の色が濃くなり、紅舌、舌に白い苔、滑脈の症状を有する人に適用され、西洋医学では、高血中脂質、糖尿病、高血圧、肥満、メタボリックシンドローム（血糖値、糖化ヘモグロビン、血圧、血中脂質、尿酸の異常）などの病気に認められた患者に適用する。インスリン抵抗性及び肥満を有する自然発症２型糖尿病のＫＫＡｙマウス及び高脂肪飼料で飼育されたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを実験動物モデルとして、それぞれ５００、１０００及び１５００ｍｇ／ｋｇ（成人に本発明の抽出物薬物組成物を３０００ｍｇ、６０００ｍｇ及び９０００ｍｇ投与することに相当する）の漢方薬組成物を投与して薬効試験を実施する。本発明の漢方薬組成物のインスリン抵抗性、糖・脂質代謝、血圧などのメタボリックシンドローム関連パラメータに対する効果を考察した結果、（１）血糖値の低下、（２）血中インスリン値の低下、（３）経口耐糖能異常の改善、（４）糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の低下、（５）インスリン感受性指数の上昇、インスリン抵抗性の改善、（６）血中トリグリセリド値の低下、総コレステロール値の低下傾向、血圧降下が見出され、したがって、本発明の漢方薬抽出物組成物の１日の好ましい投与量を、約２−１０ｇとした。
薬剤安定性試験によると、本発明の漢方薬組成物錠剤は吸湿しやすく、高温・光よりも高湿度に敏感であること、高温はシンナムアルデヒドの含有量に有意な影響を与えること、光はロバスタチンの含有量に有意な影響を与えることが示された。最終的な包装条件において、すなわちコーティング錠はアルミプラスチックブリスターとアルミ箔袋をそれぞれ内包装と外包とし、４０℃±２℃温度、７５％±５％の相対湿度の条件で６ヶ月間加速試験を実施し、本発明の漢方薬組成物錠剤の吸湿率は０．５％未満で、本包装条件において防湿効果は良好である。本発明の漢方薬組成物錠剤中の塩酸ベルベリン及びCoptidis Rhizoma総アルカロイド、枳総フラボン及びナリンギンの含有量はほとんど変化せず、ロバスタチンの含有量は１２．２３％以内の含有量変化率でわずかに変化したが、これは主に異性体の相互転換によるものであり、治療効果には影響がない。
本発明の漢方薬組成物錠剤は、安定性試験により、内包材はアルミプラスチックブリスターであり、保存条件は密閉し、乾燥した場所で保存され、上記の保存条件では、完成品は安定しており、防湿効果が良好であり、有効期間は２年と暫定的に設定されていると決定される。
本発明は、明確な有効成分、作用機序、明確な薬理活性及び臨床効果を有し、品質が管理され、安全に摂取できる漢方薬組成物を提供することを目的の１つとする。
本発明で採用された技術的解決手段は、組成物が、Coptidis Rhizoma、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortex、紅麹を含むことを特徴とする漢方薬組成物を提供することである。
好ましくは、組成物において、Aurantii Fructus Immaturusが麸炒枳実を、Pinelliae RhizomaがPinelliae Rhizoma Praeparatumcum Zingibere Et Alumineを、Trichosanthis Fructusが瓜呂実を指す。
好ましくは、組成物は、Coptidis Rhizoma５−８０％、Aurantii Fructus Immaturus５−７０％、Pinelliae Rhizoma０−６０％、Trichosanthis Fructus０−４０％、Cinnamomi Cortex２−１２％、紅麹１０−６０％（重量比）を含み、より好ましくは、前記組成物は、Coptidis Rhizoma１０−３０％、Aurantii Fructus Immaturus１０−３０％、Pinelliae Rhizoma１０−３０％、Trichosanthis Fructus５−３０％、Cinnamomi Cortex２−１０％、紅麹１２−３６％（重量比）を含む。最も好ましくは、前記漢方薬組成物の好ましい割合の組み合わせは、Coptidis Rhizoma１９．６％、Aurantii Fructus Immaturus１９．６％、Pinelliae Rhizoma１９．６％、Trichosanthis Fructus２６．１％、Cinnamomi Cortex２．１％、紅麹１３．０％（重量比）である。
本発明にて提供される別の技術的解決手段は、前記組成物が、Coptidis Rhizoma、Aurantii Fructus Immaturus、紅麹、及びPinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus及びCinnamomi Cortexからなる群から任意に選択される１種又は２種以上からなる漢方薬組成物を含むことである。
前記組成物は、Coptidis Rhizoma５−８０ｗｔ％、Aurantii Fructus Immaturus５−７０ｗｔ％、Pinelliae Rhizoma０−６０ｗｔ％、Trichosanthis Fructus０−４０ｗｔ％、Cinnamomi Cortex０−１２ｗｔ％、紅麹１０−６０ｗｔ％を含む。
前記漢方薬組成物は、１日当たり１０−５０ｇ、好ましくは１４−３８ｇ、より好ましくは１８−２５ｇの量で投与する。
また、本発明は、Coptidis Rhizoma、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortex、紅麹の６種の漢方薬抽出物で混合され、その抽出物の組成比が、Coptidis Rhizomaの総アルカロイド抽出物が２−３０％、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹（このうち１０−１００％が抽出され、０−９０％が崩壊剤又は充填剤として微粉末に粉砕、以下同様）、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexの５種の漢方薬混合抽出物が７０−９８％であることを特徴とする漢方薬抽出物組成物を提供する。好ましくは、Coptidis Rhizoma抽出物が３−２５％、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexの５種の漢方薬混合抽出物が７５−９７％である。より好ましくは、Coptidis Rhizoma抽出物が５−１５％、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexの５種の漢方薬混合抽出物が８５−９５％である。
前記漢方薬抽出物組成物は、抽出物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）が、総アルカロイドが６−１２２（ベルベリン４−８９含む）、総フラボンが３０−３１５であり（ネオヘスペリジン２０−１８６含む）、ロバスタチンが０．５−９、より好ましくは（ｍｇ／ｇ）、総アルカロイドが２０−８５であり（ベルベリン１５−６２含む）、総フラボンが１００−２５０（ネオヘスペリジン３０−１７０含む）、ロバスタチンが１−５、さらに好ましくは（ｍｇ／ｇ）、総アルカロイドが３０−７５であり（ベルベリン２０−５０含む）、総フラボンが１１０−２５０（ネオヘスペリジン４０−１２０含む）、ロバスタチンが１−５であることを特徴とする。
前記漢方薬抽出物組成物は、抽出物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）が、総アルカロイドが１２−１２２（ベルベリン９−８９含む）、総フラボンが１３０−３１５であり（ネオヘスペリジン８０−１８６含む）、ロバスタチンが１−９、より好ましくは（ｍｇ／ｇ）、総アルカロイドが２０−８５であり（ベルベリン１５−６２含む）、総フラボンが１４０−２５０（ネオヘスペリジン９０−１７０含む）、ロバスタチンが１−５、さらに好ましくは（ｍｇ／ｇ）、総アルカロイドが３０−７５であり（ベルベリン２０−５０含む）、総フラボンが１１０−２５０（ネオヘスペリジン６０−１２０含む）、ロバスタチンが１−５である。
前記漢方薬抽出物組成物は、１日当たり１−１５ｇ、好ましくは２−１０ｇ、より好ましくは３−６ｇの量で投与する。
前記漢方薬組成物及び漢方薬抽出物組成物は、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、内服液剤などの剤形の薬物製剤に調製されることを特徴とする。
前記漢方薬組成物及び漢方薬抽出物組成物は、熱と痰を除去し、氣の運行を調節し、満腹感を分散させる働きがある。体脂肪、腹部肥満、胸の詰まりや痰、胃や腹部の膨満感、口乾、口渇、多飲、空腹感を感じやすい、イライラで怒りっぽい、顔が赤くて、いびき、便が粘り気のあり又は乾燥、尿の色が濃くなり、紅舌、舌に白い苔、滑脈の症状を有する人に適用され、西洋医学では、高血中脂質、糖尿病、高血圧、肥満、メタボリックシンドローム（血糖値、糖化ヘモグロビン、血圧、血中脂質、尿酸の異常）などの病気に認められた患者に適用される。
前記漢方薬組成物又は／及び漢方薬抽出物組成物は、メタボリックシンドローム、肥満、高血糖、高血圧、高脂血症のうちの１種又は２種以上の治療のための薬剤の調製に用いられる。
さらに、前記薬物は、メタボリックシンドローム患者の初期の糖・脂質代謝障害の治療に使用され、肥満、高血糖、高血圧、又は高脂血症のうちの１種又は２種以上の治療に使用するための薬剤の調製に使用される。さらに、前記薬物は、血糖値の低下、血中インスリン値の低下、経口耐糖能異常の改善、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の低下、インスリン感受性指数の上昇、体内のインスリン抵抗性の改善、血中トリグリセリドレベルの低下、総コレステロール値の低下、血圧の低下のうちの１種又は２種以上に使用される。
２種以上は、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種を含む。
本発明の漢方薬抽出物組成物の有益な技術的効果は以下のとおりである。
（１）メタボリックシンドロームを顕著に改善する。
実施例１−７により調製された抽出物群の比較薬物動態試験の結果、本発明の抽出物を投与した群に血糖値、血清トリグリセリド、総コレステロールの低減効果には統計的に有意な差が認められた。
本発明の漢方薬抽出物組成物は、系統的薬効学研究により、体重の減少、血糖値の低下、血中インスリン値の低下、経口耐糖能異常の改善、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の低下、インスリン感受性指数の上昇、体内インスリン抵抗性の改善、血中トリグリセリド値の低下、総コレステロールの低下、血圧の低下などの効果があることが証明された。
（２）本発明の漢方薬組成物は、性質が安定しており、品質の管理が可能である。
本発明の漢方薬組成物錠剤は、安定性試験によると、内包材はアルミプラスチックブリスターであり、保存条件は密閉し、乾燥した場所で保存され、上記の保存条件では、完成品は安定しており、防湿効果が良好であり、有効期間は２年と暫定的に設定されると判定されている。
（３）本発明の漢方薬組成物は、安全に使用することができる。
本発明の漢方薬組成物は、経口投与経路マウス急性毒性試験により、ＬＤ５０が２００００ｍｇ／ｋｇ以上であり、これは臨床試験で提案された用量の２００倍以上であると測定されている。経口投与経路Ｂｅａｇｌｅイヌ急性毒性試験により、致死量が７５００ｍｇ／ｋｇ以上であり、これは臨床で提案された用量の７５倍であることが測定されている。
本発明の漢方薬組成物は、経口ラット長期毒性試験により、投与量が提案された臨床用量の８倍、２８倍、９８倍であり、試験結果としては、本発明の漢方薬組成物の提案された臨床用量が安全であることが証明された。
（４）本発明の漢方薬組成物は、量産に向いている。９ロットのパイロット実験規模を経て、プロセスの実行可能性が確認された。
発明を実施するための形態
以下の実施例は、本発明を例示するために使用されるが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。特定の技術又は条件が実施例に明記されていない場合は、当該分野の文献に記載されているように、又は製品の仕様に基づいて実施される。使用する試薬・器具の製造元が明記されていない場合、正規の販売店を通じて入手可能な従来品とする。
実施例１
処方１：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma １．５（７．９）、Aurantii Fructus Immaturus６（３１．６）、Pinelliae Rhizoma３（１５．８）、Trichosanthis Fructus０、Cinnamomi Cortex ２．５（１３．１）、紅麹 ６（３１．６）、漢方薬の１日の総投与量は１９グラム、抽出物の生産量は５．５８グラム、収率は２９．４％である。
調製方法：Coptidis Rhizomaを粗粉末に粉砕するか、又は適当な大きさのスライスにカットし、抽出槽に入れ、０．５％硫酸を１０倍量添加し、加熱・煎出・抽出を３回し、毎回２ｈ、濾過し、抽出物を混合し、減圧濃縮し、濃縮液を沈殿槽に入れて、よく混ぜてからゆっくり水酸化カルシウムを入れて、ｐＨ９に調整して放置し、濾過により硫酸カルシウム沈殿物を除去し、濾液を濃塩酸でｐＨ１−２に調整し、塩化ナトリウムを１０％になるまで加えて塩析させ、２４時間放置して濾過し、沈殿物を水でｐＨ５に洗浄し、６０℃で減圧乾燥して総アルカロイド抽出物を得る。
麸炒枳実、Pinelliae Rhizoma Praeparatumcum Zingibere Et Alumine、紅麹とCinnamomi Cortexを粗粉末に粉砕するか、又は適当な大きさのスライスにカットし、処方に従って調製し、混合し、アルコール還流抽出槽に入れ、７０％エタノールを１０倍量、８倍量添加して２回抽出し、各回１時間、濾過し、減圧濃縮してエタノールの回収を経て、乾燥させ、４種の漢方薬混合抽出物を得る。
Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortex、紅麹の４種の漢方薬混合抽出物とCoptidis Rhizoma抽出物を均一に混合し、本発明に記載の最終的な漢方薬抽出物組成物を得る。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが１２．５３（ベルベリン９．２７含む）、総フラボンが２９２．４８（ネオヘスペリジン１７１．１１含む）、ロバスタチンが４．３１である。
実施例２
処方２：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma ４．５（４５）、Aurantii Fructus Immaturus３（３０）、Pinelliae Rhizoma０％、Trichosanthis Fructus０．５（５）、Cinnamomi Cortex０．５（５）、紅麹１．５（１５）、漢方薬の１日の総投与量は１０グラム、抽出物の生産量は２．７４グラム、収率は２７．４％である。
調製方法：Coptidis Rhizomaから実施例１の方法で総アルカロイド抽出物を調製した。
麸炒枳実、紅麹、Trichosanthis FructusとCinnamomi Cortexを、処方量に従って調製し、混合し、アルコール還流抽出槽に入れ、７０％エタノールを１０倍量、８倍量添加して２回抽出し、各回１時間、濾過し、減圧濃縮してエタノールの回収を経て、乾燥させ、４種の漢方薬混合抽出物を得る。
Aurantii Fructus Immaturus、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortex、紅麹の４種の漢方薬混合抽出物とCoptidis Rhizoma抽出物を均一に混合し、本発明に記載の漢方薬抽出物組成物を得る。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが８５．３４（ベルベリン６２．２４含む）、総フラボンが２９０．３５（ネオヘスペリジン１７０．３７含む）、ロバスタチンが２．０３である。
実施例３
処方３：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma４．５（２１．４）、Aurantii Fructus Immaturus４．５（２１．４）、Pinelliae Rhizoma０％、Trichosanthis Fructus０％、Cinnamomi Cortex０％、紅麹１２（５７．２）。漢方薬の１日の総投与量は２１グラム、抽出物の生産量は５．２１グラム、収率は２４．８％である。
調製方法：Coptidis Rhizomaから実施例１の方法で総アルカロイド抽出物を調製した。
麸炒枳実と紅麹から、実施例１の方法で２種の漢方薬混合抽出物を調製した。
Aurantii Fructus Immaturusと紅麹の２種の漢方薬混合抽出物とCoptidis Rhizoma抽出物を均一に混合し、本発明に記載の漢方薬抽出物組成物を得る。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが４３．５１（ベルベリン３１．８３含む）、総フラボンが２３４．３８（ネオヘスペリジン１３６．５６含む）、ロバスタチンが９．３１である。
実施例４
処方４：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma ４．５（３２．１）、Aurantii Fructus Immaturus４．５（３２．１）、Pinelliae Rhizoma０％、Trichosanthis Fructus０％、Cinnamomi Cortex０．５（３．６）、紅麹４．５（３２．１）。漢方薬の１日の総投与量は１４グラム、抽出物の生産量は３．７４グラム、収率は２６．７％である。
調製方法：Coptidis Rhizomaから実施例１の方法で総アルカロイド抽出物を調製した。
麸炒枳実、紅麹とCinnamomi Cortexから、実施例１の方法で３種の漢方薬混合抽出物を調製した。
Aurantii Fructus Immaturus、Cinnamomi Cortex、紅麹の３種の漢方薬混合抽出物とCoptidis Rhizoma抽出物を均一に混合し、本発明に記載の漢方薬抽出物組成物を得る。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが６３．４２（ベルベリン４６．２５含む）、総フラボンが３１５．１９（ネオヘスペリジン１８５．７５含む）、ロバスタチンが４．６３である。
実施例５
処方５：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma６（３３．８）、Aurantii Fructus Immaturus１．５（８．５）、Pinelliae Rhizoma６（３３．８）、Trichosanthis Fructus０％、Cinnamomi Cortex１．２５（７）、紅麹３（１６．９）。漢方薬の１日の総投与量は１７．７５グラム、抽出物の生産量は２．６４グラム、収率は１４．９％である。
調製方法：Coptidis Rhizomaから実施例１の方法で総アルカロイド抽出物を調製した。
麸炒枳実、Pinelliae Rhizoma、紅麹とCinnamomi Cortexから、実施例１の方法で４種の漢方薬混合抽出物を調製した。Aurantii Fructus Immaturus、紅麹、Pinelliae RhizomaとCinnamomi Cortexの４種の漢方薬混合抽出物とCoptidis Rhizoma抽出物を均一に混合し、本発明に記載の漢方薬抽出物組成物を得る。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが１２２．０６（ベルベリン８９．０３含む）、総フラボンが１６１．３４（ネオヘスペリジン９２．８６含む）、ロバスタチンが４．８７である。
実施例６
処方６：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma４．５（１９．５７）、Aurantii Fructus Immaturus４．５（１９．５６）、Pinelliae Rhizoma４．５（１９．５７）、Trichosanthis Fructus６（２６．０９）、Cinnamomi Cortex０．５（２．１７）、紅麹３（13.04）。漢方薬の１日の総投与量は２３グラム、抽出物の生産量は４．４グラム、収率は１９．１％である。
調製方法：Coptidis Rhizomaから実施例１の方法で総アルカロイド抽出物を調製した。
紅麹の総量の９０％にあたる紅麹、麸炒枳実、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortexを粗粉末に粉砕するか、又は適当な大きさのスライスにカットし、処方に従って調製し、混合し、アルコール還流抽出槽に入れ、７０％エタノールを１０倍量、８倍量添加して２回抽出し、各回１時間、放置、濾過し、Trichosanthis Fructus漢方薬又はスライスに８５％エタノールを７倍量、５倍量添加して２回抽出し、各回１時間、放置し、濾過し、上記の４種の漢方薬抽出液と混合し、エタノールの回収を経て、減圧濃縮し、乾燥、粉砕して、５種の漢方薬混合抽出物を得る。
上記のCoptidis Rhizoma抽出物、又は５種の単味漢方薬抽出物、及び錠剤崩壊剤又は充填剤とする処方量１０％の紅麹微粉末を配合して、本発明の漢方薬抽出物組成物を得る。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総がアルカロイド４７．０５（ベルベリン３１．５８含む）、総フラボンが２０３．６（ネオヘスペリジン１０８．３含む）、ロバスタチンが２．５９である。
実施例７
処方７：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma４．５（１９．５７）、Aurantii Fructus Immaturus４．５（１９．５６）、Pinelliae Rhizoma４．５（１９．５７）、Trichosanthis Fructus６（２６．０９）、Cinnamomi Cortex０．５（２．１７）、紅麹３（１３．０４）。漢方薬の１日の総投与量は２３グラム、抽出物の生産量は５．６２グラム、収率は２４．４％である。
調製方法：Coptidis Rhizomaから実施例１の方法で総アルカロイド抽出物を調製した。
麸炒枳実を粗粉末に粉砕するか、又は適当な大きさのスライスにカットし、処方に従って調製し、アルコール還流抽出槽に入れ、７０％エタノールを８倍量添加して２回抽出し、各回１時間、濾過し、減圧濃縮してエタノールの回収を経て、乾燥させ、麸炒枳実抽出物を得る。
Pinelliae Rhizoma Praeparatumcum Zingibere Et Alumineを粗粉末に粉砕するか、又は適当な大きさのスライスにカットし、処方に従って調製し、アルコール還流抽出槽に入れ、７０％エタノールを８倍量添加して２回抽出し、各回１時間、濾過し、減圧濃縮してエタノールの回収を経て、乾燥し、Pinelliae Rhizoma Praeparatumcum Zingibere Et Alumine抽出物を得る。
瓜呂実を、処方に従って調製し、アルコール還流抽出槽に入れ、７０％エタノールを８倍量添加して２回抽出し、各回１時間、濾過し、減圧濃縮してエタノールの回収を経て、乾燥し、瓜呂実抽出物を得る。
紅麹を、処方に従って調製し、アルコール還流抽出槽に入れ、７０％エタノールを８倍量添加して２回抽出し、各回１時間、濾過し、減圧濃縮してエタノールの回収を経て、乾燥させ、紅麹抽出物を得る。
Cinnamomi Cortexを、処方に従って調製し、アルコール還流抽出槽に入れ、７０％エタノールを８倍量添加して２回抽出し、各回１時間、濾過し、減圧濃縮してエタノールの回収を経て、乾燥させ、Cinnamomi Cortex抽出物を得る。
Aurantii Fructus Immaturus、Cinnamomi Cortex、Pinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus、紅麹をよく混ぜて、５種の漢方薬混合抽出物を得る。５種の漢方薬混合抽出物とCoptidis Rhizoma抽出物を均一に混合し、本発明に記載の漢方薬抽出物組成物を得る。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが３８．６９（ベルベリン２８．１０含む）、総フラボンが２０４．４９（ネオヘスペリジン１２３．２含む）、ロバスタチンが２．２７である。
比較例１
処方：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma０（０）、Aurantii Fructus Immaturus４．５（２４．３２）、Pinelliae Rhizoma４．５（２４．３２）、Trichosanthis Fructus６（３２．４３）、Cinnamomi Cortex０．５（２．７０）、紅麹３（１６．２１）。漢方薬の１日の総投与量は１８．５グラム、抽出物の生産量は５．９グラム、収率は３１．９％である。
調製方法：実施例６に該当する組成物と同様の抽出方法に準じて調製した。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが０（ベルベリン０）、総フラボンが３４．１６（ネオヘスペリジン２０．１１含む）、ロバスタチンが０．４１である。
比較例２
処方：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma４．５（２４．３２）、Aurantii Fructus Immaturus０（０）、Pinelliae Rhizoma４．５（２４．３２）、Trichosanthis Fructus６（３２．４３）、Cinnamomi Cortex０．５（２．７０）、紅麹３（１６．２１）。漢方薬の１日の総投与量は１８．５グラム、抽出物の生産量は４．０６グラム、収率は２１．９％である。
調製方法：実施例６に該当する組成物と同様の抽出方法に準じて調製した。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが９．５３（ベルベリン６．９８含む）、総フラボンが０（ネオヘスペリジン０）、ロバスタチンが０．５５である。
比較例３
処方：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma４．５（２２．５）、Aurantii Fructus Immaturus４．５（２２．５）、Pinelliae Rhizoma４．５（２２．５）、Trichosanthis Fructus６（３０）、Cinnamomi Cortex０．５（２．５）、紅麹０。漢方薬の１日の総投与量は２０グラム、抽出物の生産量は５．７１グラム、収率は２８．５５％である。
調製方法：実施例６に該当する組成物と同様の抽出方法に準じて調製した。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが６．８８（ベルベリン４．９６含む）、総フラボンが３６．０１（ネオヘスペリジン２１．６７含む）、ロバスタチンが０である。
比較例４
処方：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma４．５（５０）、Aurantii Fructus Immaturus４．５（５０）、Pinelliae Rhizoma０（０）、Trichosanthis Fructus０（０）、Cinnamomi Cortex０（０）、紅麹０（０）。漢方薬の１日の総投与量は９グラム、抽出物の生産量は２．６６グラム、収率は９．５６％である。
調製方法：実施例６に該当する組成物と同様の抽出方法に準じて調製した。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが１５．１１（ベルベリン１０．６５含む）、総フラボンが７６．７１（ネオヘスペリジン４６．６２含む）、ロバスタチンが０である。
比較例５
処方：グラム（％、重量比）：Coptidis Rhizoma４．５（２９．０３）、Aurantii Fructus Immaturus０、Pinelliae Rhizoma４．５（２９．０３）、Trichosanthis Fructus６（３８．７１）、Cinnamomi Cortex０．５（３．２２）、紅麹０（０）。漢方薬の１日の総投与量は１５．５グラム、抽出物の生産量は３．４６グラム、収率は２２．３２％である。
調製方法：実施例６に該当する組成物と同様の抽出方法に準じて調製した。
含有量の測定結果（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが１１．８８（ベルベリン８．１２含む）、総フラボンが０（ネオヘスペリジン０）、ロバスタチンが０である。
実施例１−７及び比較例１−５について、薬剤処方及び活性成分の含有量の測定結果を以下にまとめる。
表Ｉ．薬品処方
Figure 2022500432
Figure 2022500432
表ＩＩ．含有量測定結果（ｍｇ／ｇ）
Figure 2022500432
実施例８
処方８：実施例６に従って調製された抽出物混合物
表ＩＩＩ
Figure 2022500432
調製方法：処方に従って抽出粉末を計量し、乾燥造粒機に入れて顆粒を作り、丸ごとの顆粒にステアリン酸マグネシウムと二酸化ケイ素を加え、均一に混合し、特別な形をした錠剤プレス機を使い、錠剤の重量１．１ｇで、１０００錠を作り、合格な錠剤は、暗赤色褐色の防湿フィルムでコーティングされ、重量増加２−２．５％である。パックされ、すぐに使える。服用方法は、１回２−５錠を１日２−３回投与する。
表ＩＶ．３つのパイロット実験規模バッチの試験結果
Figure 2022500432
実施例９
処方９：実施例５に従って調製された抽出物混合物
表Ｖ
Figure 2022500432
調製方法は実施例８と同様、０．８ｇ錠。
服用方法：１回１−２錠を１日３回投与する。
表ＶＩ．３つのパイロット実験規模バッチの試験結果
Figure 2022500432
実施例１０
処方１０：実施例２に従って調製された抽出物混合物
表ＶＩＩ
Figure 2022500432
調製方法：６種の漢方薬抽出物を混合したもの４５０ｇを取り、炭酸カルシウム５０ｇを加え、バインダーとして９５％エタノールを使用し、グラニュールを調製し、乾燥炉を使って４０℃でカプセル乾燥させ、１０００カプセルを得た。
服用方法：１回２−３錠を１日３回投与する。
表ＶＩＩＩ．３つのパイロット実験規模バッチの試験結果
Figure 2022500432
実施例１１
処方１１：実施例７に従って調製された抽出物混合物
表ＩＸ
Figure 2022500432
調製方法：上記の処方量に従って抽出物混合物を混合し、処方量に従って抽出物粉末を計量し、マンニトール、アスパルテームを加え、よく混ぜ、乾燥造粒機で造粒、整粒し、包装する。１袋に４．１ｇの内容物、２ｇの抽出物が含まれる。
服用方法：１回１−２包を１日２−３回に分けて投与する。
表Ｘ．３つのパイロット実験規模バッチの含有量測定結果
Figure 2022500432
一、本発明の漢方薬組成物の安定性研究
試料源：本発明の漢方薬抽出物組成物：実施例８に準じて調製した抽出物。
安定性研究によると、本発明の漢方薬組成物錠剤は吸湿しやすく、高温・光よりも高湿度に敏感であること、光はロバスタチンの含有量に有意な影響を与えることが示された。最終的な包装条件において、すなわちコーティング錠はアルミプラスチックブリスターとアルミ箔袋をそれぞれ内包装と外包として包装され、４０℃±２℃、７５％±５％の相対湿度の条件で６ヶ月間加速試験を実施し、本発明の漢方薬組成物錠剤の吸湿率は０．５％未満で、本包装条件においての防潮防湿効果は良好であることが証明された。本発明の漢方薬組成物錠剤中の塩酸ベルベリン及びCoptidis Rhizoma総アルカロイド、枳総フラボン及びナリンギンの含有量はほとんど変化せず、ロバスタチンの含有量は１２．２３％以内の含有量変化率でわずかに変化したが、これは主に異性体の相互転換によるものであり、治療効果には影響がない。
本発明の漢方薬組成物錠剤は、安定性試験により、内包材はアルミプラスチックブリスターであり、外包はアルミ箔袋であり、保存条件は密閉し、乾燥した場所で保存し、有効期間は２年と暫定的に設定されると決定される。
表ＸＩ
Figure 2022500432
Figure 2022500432
Figure 2022500432
注：＿-は測定する必要がないという意味である。
二、本発明の漢方薬抽出物組成物の処方スクリーニング研究
１．実験動物：Ｗｉｓｔａｒラットは北京維通利華実験動物技術有限公司より提供された。許可番号：ＳＣＸＫ（京）２０１６−００１１。
２．試験方法
２．１糖・脂質代謝障害モデル動物の調製方法
２．１．１高脂肪飼料＋脂肪乳の胃内注入よる脂質代謝障害とインスリン抵抗性
維通利華実験動物センターから、１６０匹のオスＷｉｓｔａｒラット（体重１５０−１８０ｇ）が提供され、１週間の順化を経て、無作為に正常群と高脂肪群に分けた。このうち、正常群のラット２０匹には、従来の飼料を与えた。高脂肪群のラット１４０匹には、高脂肪飼料を与え、脂肪乳（１ｍｌ／１００ｇｂｗ／日）を４週間胃内注入した。
正常群と高脂肪群で４週間の給餌後、脂質測定のために眼窩から採血した。高脂肪群では正常群に比べて、体重、血清トリグリセリド、コレステロールが顕著に増加した。これは脂質代謝の乱れを示した。
高脂肪群のグルコース注入率（ＧＩＲ）は、グルコースクランプ試験では正常群に比べて有意に低かった。それによると、高脂肪群のラットではインスリン感受性が顕著に低下し、明らかなインスリン抵抗性を示した。
２．１．２少量ＳＴＺの腹腔内注射による糖代謝異常
１％ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ、ＳＴＺ）溶液の調製：ストレプトゾトシンを１．００ｇ正確に計量し、０．１ｍｏｌ／Ｌクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．２）で１００ｍＬとし、よく混ぜる。使用直前に調製する。
上記の高脂肪動物を２４ｈ絶食させたが、水は自由摂取させた。新規に調製した１％ストレプトゾトシンのナトリウムクエン酸塩溶液を３０ｍｇ／ｋｇ／回で腹腔内投与した。等量な０．１ｍｏｌ／Ｌクエン酸ナトリウム緩衝液を、正常群に腹腔内投与した。
２．２血中脂質の定量方法
高脂肪食を４週間継続した後、各群の各ケージから無作為に２匹のラットを選び、ラットの眼窩から０．２ｍＬの血液をＥＰ管内に採取し、血液が凝固した直後に遠心分離機にかけて、血清を採取し、−２０．０℃で保存し、血清は、ＡＰＰＬＹＧＥＮ ｋｉｔの方法で測定した。
２．３グルコースクランプ試験法
高脂肪給餌を４週間継続した後、正常群（計４ケージ）の各ケージから１匹ずつ無作為に選び、そのうち第４のケージから２匹を選び、高脂肪群（計２８ケージ）の第４、第９、第１４、第１９、第２４ケージからそれぞれ１匹ずつ無作為に選び、グルコースクランプ試験を実施した。
２．４薬剤処方の作成方法
実施例の調製方法：それぞれ実施例１−７に記載の方法に従って実施例１−７の漢方薬抽出物組成物を調製し、比較例調製方法：それぞれ実施例６に記載の方法に従って比較例１−５漢方薬抽出物組成物を調製する。
２．５投与方法
モデル群と正常群：生理食塩水を胃内注入した。０．５ｍＬ／１００ｇｂｗ／日。
上記の実施例１−７及び比較例１−５の漢方薬抽出物組成物のラットへの実験投与量：０．７ｇ／ｋｇｂｗ／日。等量法によるヒトへの投与量の目安：１人当たり０．１１ｇ／ｋｇｂｗ／日（６０ｋｇを基準）は、１日あたりの漢方薬２０−３０ｇに相当する量である。他の処方群の投与量を同じ割合で計算する。
胃内注入試料の調製方法：カルボキシメチルセルロースナトリウム１０．００ｇを秤量し、純水１０００ｍＬを加えて膨潤させ、１％のＣＭＣ−Ｎａ水溶液を得る。異なる処方の抽出物を秤量し、上記の１％ ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に分散させ、撹拌し、混合し、週に一度薬剤を調製し、４℃の冷蔵庫で保存した。割り付けのスケージュールに従い、胃内注入を実施した。
表１
Figure 2022500432
割り付けのスケージュールに従い、毎日８：３０−１０：３０の間、０．５ｍＬ／１００ｇｂｗ／日で胃内注入を実施した。４週間連続投与した後、実験ラットを一晩１２時間絶食させ、空腹時血糖をグルコースメーター（血糖試験紙）で測定した。その後、大腿動脈から放血して安楽死させた後、採血し、血清を分離し、血中脂質をそれぞれ５項目測定した。試験中に個体の体重変化を記録した。
２．６データの統計解析方法
全データをエクセル表に入力し、平均値と標準偏差を算出し、各群を平均±ＳＤで表した。そして、各群のデータ間の差を統計するためにＳＰＳＳ１１．５を使用し、まず等分散性の検定を実施し、そして各群にＡＮＯＶＡ検定を実施した。
３．実施例薬物動態試験結果
３．１高脂肪給餌を４週間継続した後の血中脂質検査結果
正常群と高脂肪群（高脂肪飼料＋脂肪乳）で４週間の給餌後、各ケージから無作為に２匹のラットを選び、脂質測定のために眼窩から採血し、結果を表２に示した。
表２．血中脂質検査の結果（ｍｅａｎ±ＳＤ）
Figure 2022500432
（正常群との比較＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５）
表２に示すように、高脂肪給餌を４週間継続した後、高脂肪群では血中脂質が有意に上昇しており、正常群と比較して有意差があった。これは、脂質代謝障害モデルの作製が成功したことを示す。
３．２グルコースクランプ試験の結果
高インスリン正常血糖クランプ試験の結果を表３に示した。
表３．各群の高インスリン正常血糖クランプ試験結果（ｍｅａｎ±ＳＤ）
Figure 2022500432
表３に示すように、高脂肪給餌を４週間継続した後、高脂肪群のラットではグルコース注入率及びインスリン感受性が顕著に低下し、明らかなインスリン抵抗性を示した。
３．３割り付け結果
ＳＴＺ注射の３日後、尾静脈血中の空腹時血糖値を測定し（１２ｈ絶食）、血糖値が２６．６ｍｍｏｌ／Ｌを超えたラット及び１３．３ｍｍｏｌ／Ｌ未満のラットを除外し、血糖値が１３．２−２６．６ｍｍｏｌ／Ｌになるラットを利用した。動物を血糖値１３．３−１６．６、１６．７−１９．９、２０．０−２３．３、２３．４−２６．６ｍｍｏｌ／Ｌの４つの層に無作為に分けた。各層の動物を体重に応じて無作為に８つの群に割り付けた。割り付けの結果を表４に示し、８つの群を処方群１−処方群７、モデル群とした。
表４．各群の空腹時血糖値と体重（ｍｅａｎ±ＳＤ）
Figure 2022500432
表４に示すように、各動物の体重は、モデル群と異なる群との間で均等に分布しており、群間では体重及び血糖値に有意な差はなく、群間で均等に分布していることがわかった。
対照群はモデル化していない１２匹のラットで構成され、体重は３５８．７５±１２．０８ｇ、空腹時血糖値は４．９４±０．３４である。モデル群との間に非常に有意な差があった。
３．４各群の全身状態
正常対照群のラットは、反応性、自発的な動き、光沢のある毛皮など精神状態が良好であったが、モデル群のラットは、ＳＴＺ注射後にうつ状態になり、反応性がなく、動きが鈍くなった。４週間の治療後、各群の全身状態は異なる程度に改善された。
３．５治療後の各群の血糖値の変化
表４の割り付けに示すように、４週間連続投与した後、実験ラットを一晩１２時間絶食させ、空腹時血糖を測定し（グルコースメーター＋血糖試験紙）、結果を表５に示した。
表５．投与後各群の空腹時血糖値
Figure 2022500432
（モデル群との比較＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５）
注：表５の割り付けにおいて、処方群１−７は、それぞれ本発明の実施例１−７を表す（以下同様）。
表５に示すように、処方群３、４、６、７は、モデル群と比較して空腹時血糖値の有意な低下を示した。その内、処方群６の効果が最も強かった。
３．６各群の血中脂質の変化
血糖測定後、各群の動物大腿動脈から放血して安楽死させた後、採血し、血清を分離し、上記の方法に従って血中脂質をそれぞれ５項目測定した。その結果を表６、表７に示す。
表６．治療後各試験組の血中脂質濃度（ｍｅａｎ±ＳＤ）
Figure 2022500432
（モデル群との比較＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５）
表７．治療後各試験組の血中脂質濃度（ｍｅａｎ±ＳＤ）
Figure 2022500432
（モデル群との比較＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５）
表６及び表７に示すように、脂質の５項目全てにおいて、処方群ではモデル群と比較して有意な差が認められた。トリグリセリドについては、処方群５、６、７はモデル群と比較して有意差があり、遊離コレステロールについては、処方群１、３、４、６、７はモデル群と比較して有意差があり、総コレステロールについては、処方群１、３、４、５、６、７はモデル群と比較して有意差があり、各処方群の処方と用量を合わせると、紅麹の量を増やすことはコレステロールの低下に有意な効果があったが、トリグリセリドの低下には有意な効果がなかった。各処方群は、トリグリセリド低下に対して何らかの効果を有し、これはおそらくCoptidis Rhizomaの投与量及びその調製物に関連し、各処方群は、ＨＤＬに対して何らかの上昇効果を有し、各処方群は、ＬＤＬに対して何らかの低下効果を有し、処方群３及び６は、ＬＤＬを有意に低下させた。
５項目の血中脂質を総合的に分析した結果、処方群６が血中脂質の調整に最適な効果を発揮することがわかった。
４、比較例薬物動態試験結果
４．１比較例測定方法
高脂肪給餌４週間後、脂質測定、グルコースクランプ試験、割り付け結果及び全身状態を上記項目２．５、２．６、３．１−３．４に準じて行った。
４．２比較例治療後の各群の血糖値の変化
上記項目３．５と同様の方法４週間連続投与した後、実験ラットを一晩１２時間絶食させ、空腹時血糖を測定し（グルコースメーター＋血糖試験紙）、結果を表８に示した。
表８ 各群の空腹時血糖値
Figure 2022500432
モデル群との比較＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５
表８に示すように、モデル群と比較して、実施例６（処方群６）及び比較例２、３の空腹時血糖値は有意に低下した。その内、実施例６が最も有意な低下（ｐ＜０．００１）を示し、比較例１はモデル群に近く、最も血糖降下効果が悪い。
４．３比較例治療後の各群の中脂質の変化
上記の項目３．６と同様の方法に従って血糖測定後、各群の動物大腿動脈から放血して安楽死させた後、採血し、血清を分離し、上記の方法に従って血中脂質をそれぞれ５項目測定した。結果は以下の表のとおりである。
表９．治療後各試験組の血中脂質濃度（μｍｏｌ／Ｌ）
Figure 2022500432
モデル群との比較＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５
表９に示すように、モデル群と比較して、実施例６は、トリグリセリド、遊離コレステロール、総コレステロール、ＬＤＬを有意に減少させ、ＨＤＬを有意に増加させ、比較例１−５よりも有意に良好であり、比較例３は、トリグリセリドを有意に減少させることしかできず、比較例４−５は、トリグリセリド、遊離コレステロール、総コレステロール、ＬＤＬを有意に減少させなかっただけでなく、ＨＤＬをさらに減少させ、最も効果が低かった。
表８及び表９を総合的に分析すると、比較例１及び比較例４−５は血糖降下作用が劣り、比較例３−５の脂質低下作用が劣り、比較例２は本願発明の実施例６よりも血糖降下及び脂質低下作用が劣り、本願発明の実施例６によると、本願発明の漢方薬抽出物組成物が優れた血糖降下及び脂質低下作用を有することが証明された。
三、本発明の漢方薬抽出物組成物の薬効学研究
試料源：本発明の漢方薬抽出物組成物：実施例６に準じて調製した抽出物。
実験動物：ＫＫＡｙマウスは中国医学科学院実験動物研究所より、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスは北京華阜康生物科技股分有限公司より、ＳＤラットは北京維通利華実験動物技術有限公司より提供された。
（１）正常Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ マウス
自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウス（メス）及び高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（オス）の正常動物対照として、体重１８−２０ｇのメス／オスの正常Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスをそれぞれ用いた。
（２）自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウス
自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウス、オス、１つのケージに５匹、ＫＫＡｙマウス専用の飼料を与える。マウスの体重が約４０ｇ以上の場合、血糖値、血中脂質、インスリン抵抗性などの複数のパラメータが予測された。マウスは、空腹時血糖値、インスリン耐性４０分血糖低下率、血中トリグリセリド（ＴＧ）、総コレステロール（ＴＣ）、体重に応じて５群（Ｎ＝１２／群）に分けた。
（３）高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス、オス、１つのケージに５匹、高脂肪高エネルギ飼料を与える。マウスの体重が約４５ｇ以上の場合、血糖値、血中脂質、インスリン抵抗性などの複数のパラメータが予測された。マウスは、空腹時血糖値、インスリン耐性４０分血糖降下率、ＴＧ、ＴＣ、体重に応じて５群（Ｎ＝１２／群）に分けた。
実験１．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスのインスリン耐性に対する本発明の漢方薬抽出物組成物の効果
自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスを、インスリン耐性４０分血糖降下率、空腹時血糖値、血中ＴＧ、ＴＣの４つの指標に応じて５群に分け、モデル対照群（Ｃｏｎ、等量の水での胃内注入）、陽性対照薬群（Ｍｅｔ、メトホルミンを１５０ｍｇ／ｋｇで胃内注入）、本発明の漢方薬抽出物組成物の３用量群で、それぞれ５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇで胃内注入し、各用量群の有効成分の含有量を表１０に示した。
表１０．漢方薬抽出物組成物の各用量群の活性成分含有量（ｇ／ｋｇ）
Figure 2022500432
メスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを正常動物対照群としても使用した（Ｎｏｒ、等量の水を用いての胃内注入、ｎ＝１０）。１日１回５８日間胃内注入し、そしてＫＫＡｙマウスを投与１４日目にインスリン耐性試験を実施した。実験当日は、動物を４ｈ絶食させ（自由飲水）、尾先から採血（０ｍｉｎ）した後、インスリン（０．４Ｕ／ｋｇ）を皮下注射し、注射後４０ｍｉｎと９０ｍｉｎに採血し、血糖値はグルコースオキシダ−ゼ法（以下同様）で測定し、血糖値曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。
その結果（表１１、１２）によると、モデル対照群（Ｃｏｎ）では、皮下インスリン（０．４Ｕ／ｋｇ）注射後４０ｍｉｎ後の血糖値の低下がほとんど見られなかったことから、自然発症２型糖尿病ＫＫＫＡｙマウスは、インスリン抵抗性の明らかな特徴を有していることが示された。インスリン注射後０ｍｉｎ後と４０ｍｉｎ後の血糖値は、本発明の漢方薬抽出物組成物５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇの３用量群でＣｏｎ群に比べて低く、血糖値曲線下面積はそれぞれ７．８％、２６．１％、４１．８％減少し、用量反応関係を示した。その結果によると、本発明の漢方薬抽出物組成物は、自然発症２型糖尿病のＫＫＡｙマウスのインスリン抵抗性をある程度改善できることが示唆された。
表１１．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスのインスリン耐性に対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）
表１２．ＫＫＡｙマウスのインスリン耐性グルコース曲線下面積（ＡＵＣ）に対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）
実験２．自発性２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの経口耐糖能に対する本発明の漢方薬抽出物組成物の効果
自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスを、インスリン耐性４０ｍｉｎ血糖降下率、空腹時血糖値、血中ＴＧ及びＴＣ、体重の５つの指標に応じて５群に分け、モデル対照群（Ｃｏｎ、等量の水での胃内注入）、陽性対照薬群（Ｍｅｔ、メトホルミンを１５０ｍｇ／ｋｇで胃内注入）、本発明の漢方薬抽出物組成物の３用量群で、それぞれ５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇで胃内注入した。メスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを正常動物対照群としても使用した（Ｎｏｒ、等量の水を用いての胃内注入、ｎ＝１０）。１日１回５８日間胃内注入し、各群の動物を投与２８日目に経口耐糖能実験を実施した。実験当日は、各群の動物を４時間絶食（自由飲水）させ、まず尾先から採血（０分）し、グルコース溶液（２．０ｇ／ｋｇ）を胃内注入し、血糖負荷３０、６０と１２０ｍｉｎ後に採血し、血糖値を測定し、血糖値曲線下面積（ＡＵＣ）を算出する。
その結果（表１３、１４）によると、モデル対照群（Ｃｏｎ）は、正常対照群（Ｎｏｒ）と比較して、胃内注入後の血糖値が有意に高く、自然発症２型糖尿病のＫＫＫＡｙマウスの耐糖能が有意に異常であることが示された。Ｃｏｎ群と比較して、本発明の漢方薬抽出物組成物５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇの３用量群は、自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの経口血糖負荷後の血糖値をある程度改善し、血糖値曲線下面積（ＡＵＣ）をそれぞれ１２％、１２．５％、１７．２％低下させ、１５００ｍｇ／ｋｇ用量群には統計的に有意な差が認められた。その結果、本発明の漢方薬抽出物組成物は、自然発症２型糖尿病のＫＫＡｙマウスの耐糖能異常をある程度改善できることが示唆された。
表１３．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの経口耐糖能に対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１０−１２、 ＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）
表１４．ＫＫＡｙマウスのインスリン抵抗性耐糖能曲線下面積（ＡＵＣ）に対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１０−１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１）
実験３．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの空腹時血糖値、血中インスリン値及びインスリン感受性指数に対する本発明の漢方薬抽出物組成物の効果
自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスを、インスリン耐性４０ｍｉｎ血糖降下率、空腹時血糖値、血中ＴＧ及びＴＣ、体重の５つの指標に応じて５群に分け、モデル対照群（Ｃｏｎ、等量の水での胃内注入）、陽性対照薬群（Ｍｅｔ、メトホルミンを１５０ｍｇ／ｋｇで胃内注入）、本発明の漢方薬抽出物組成物の３つの用量群で、それぞれ５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇで胃内注入した。メスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを正常動物対照群としても使用した（Ｎｏｒ、等量の水を用いての胃内注入、ｎ＝１０）。１日１回５８日間胃内注入し、各群の動物を投与２８日目に耐糖能実験を実施し、空腹時血糖値と血中インスリン値（ＥＬＩＳＡ法）を測定し、インスリン感受性指数（ＩＳＩ）を算出する。ＩＳＩ＝１／（ＦＢＧｍｇ／ｄｌＸ ＦＢＩｎｇ／ｍｌ）。
その結果（表１５）によると、Ｃｏｎ群と比較して、本発明の漢方薬抽出物組成物５００ｍｇ／ｋｇ及び１５００ｍｇ／ｋｇ用量群は自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの空腹時血糖値及び血中インスリン値を有意に減少させ、インスリン感受性指数（ＩＳＩ）を有意に改善することがわかった。
表１５．ＫＫＡｙマウスの空腹時血糖値、インスリン、インスリン感受性指数に対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１０−１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）
実験４．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの空腹時血糖値に対する本発明の漢方薬抽出物組成物の長期投与（異なる投与期間）の効果
自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスを、インスリン耐性４０ｍｉｎ血糖降下率、空腹時血糖値、血中ＴＧ及びＴＣ、体重の５つの指標に応じて５群に分け、モデル対照群（Ｃｏｎ、等量の水での胃内注入）、陽性対照薬群（Ｍｅｔ、メトホルミンを１５０ｍｇ／ｋｇで胃内注入）、本発明の漢方薬抽出物組成物の３用量群で、それぞれ５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇで胃内注入した。メスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを正常動物対照群としても使用した（Ｎｏｒ、等量の水を用いての胃内注入、ｎ＝１０）。１日１回５８日間胃内注入し、各群の動物をそれぞれ投与１４、２１、２８及び４０日目に４時間絶食（自由飲水）させ、尾先から採血し、空腹時血糖値を測定する。
その結果（表１６）によると、Ｃｏｎ群と比較して、本発明の漢方薬抽出物組成物５００、１０００及び１５００ｍｇ／ｋｇ用量群は自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの空腹時血糖値を異なる程度に低下させることができ、１５００ｍｇ／ｋｇ用量群の血糖値は時間順に４３．９％、２３．６％、２９．８％、２２．４％減少したことが示された。その結果、本発明の漢方薬抽出物組成物は、連続投与により自然発症２型糖尿病のＫＫＡｙマウスの血糖値を有意にコントロールできる。
表１６．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの空腹時血糖値に対する本発明の漢方薬組成物の長期投与の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１０−１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）
実験５．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）に対する本発明の漢方薬抽出物組成物の効果
自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスを、インスリン耐性４０ｍｉｎ血糖降下率、空腹時血糖値、血中ＴＧ及びＴＣ、体重の５つの指標に応じて５群に分け、モデル対照群（Ｃｏｎ、等量の水での胃内注入）、陽性対照薬群（Ｍｅｔ、メトホルミンを１５０ｍｇ／ｋｇで胃内注入）、本発明の漢方薬抽出物組成物の３用量群で、それぞれ５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇで胃内注入した。メスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを正常動物対照群としても使用した（Ｎｏｒ、等量の水を用いての胃内注入、ｎ＝１０）。１日１回５８日間胃内注入し、投与４８日目に尾先から採血し、糖化ヘモグロビンを測定する。
その結果（表１７）によると、自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスのＨｂＡ１ｃ値は、正常動物対照群に比べてモデル対照群で有意に上昇したことが示された。本発明の漢方薬抽出物組成物（５００、１０００及び１５００ｍｇ／ｋｇ）の連続投与は、自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスにおいて、ＨｂＡ１ｃ値をそれぞれ０．７７、０．８７及び１．０３減少させることができ、中用量群と高用量群の間で有意差があった。その結果、本発明の漢方薬抽出物組成物は、長期投与により自然発症２型糖尿病のＫＫＡｙマウスの血糖値変動を有意にコントロールできる。
表１７．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの糖化ヘモグロビンに対する本発明の漢方薬組成物の効果（４８日）
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１１−１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１）
実験６．ＫＫＡｙマウスの血中トリグリセリド（ＴＧ）と総コレステロール（ＴＣ）に対する本発明の漢方薬抽出物組成物の効果
自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスを、インスリン耐性４０ｍｉｎ血糖降下率、空腹時血糖値、血中ＴＧ及びＴＣ、体重の５つの指標に応じて５群に分け、モデル対照群（Ｃｏｎ、等量の水での胃内注入）、陽性対照薬群（Ｍｅｔ、メトホルミンを１５０ｍｇ／ｋｇで胃内注入）、本発明の漢方薬抽出物組成物の３用量群で、それぞれ５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇで胃内注入した。メスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを正常動物対照群としても使用した（Ｎｏｒ、等量の水での胃内注入、ｎ＝１０）。１日１回５８日間胃内注入し、そして各群の動物を投与１４日目にインスリン耐性試験を実施すると同時に、採血して血中トリグリセリド（ＴＧ）と総コレステロール（ＴＣ）を測定する。
その結果（表１８）によると、モデル対照群（Ｃｏｎ）と比較して、本発明の漢方薬抽出物組成物１５００ｍｇ／ｋｇ用量群は自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの血清ＴＧを有意に減少させ、血清ＴＣには明らかな影響がないことが示された。
表１８．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの血中ＴＧとＴＣに対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１０−１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１）
実験７．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスのインスリン抵抗性に対する本発明の漢方薬抽出物組成物長期投与の効果−−高インスリン正常血糖クランプ技術
自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスを、インスリン耐性４０ｍｉｎ血糖降下率、空腹時血糖値、血中ＴＧ及びＴＣ、体重の５つの指標に応じて５群に分け、モデル対照群（Ｃｏｎ、等量の水での胃内注入）、陽性対照薬群（Ｍｅｔ、メトホルミンを１５０ｍｇ／ｋｇで胃内注入）、本発明の漢方薬抽出物組成物の３用量群で、それぞれ５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇで胃内注入した。メスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを正常動物対照群としても使用した（Ｎｏｒ、等量の水での胃内注入、ｎ＝１０）。１日１回５８日間胃内注入し、そして各群の動物を投与５４日以降、毎日ランダムに異なる群から５−６ｐ匹マウスを選び、高インスリン正常血糖クランプ試験を実施した。
その結果（表１９）によると、モデル対照群（Ｃｏｎ）の自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスは、正常動物対照群（Ｎｏｒ）と比較して、高インスリンレベル条件下で定常状態のグルコース（６．０ ｍｍｏｌ／Ｌ）に達した時に、グルコース注入率（ＧＩＲ）が有意に低下し、自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスは有意なインスリン抵抗性を有したことが示唆された。モデル対照群（Ｃｏｎ）と比較して、５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇの３用量群に漢方薬抽出物組成物を長期投与したところ、自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスのＧＩＲ値がそれぞれ１２．３％、５４．３％、７０．４％増加した。その結果、本発明の漢方薬抽出物組成物は、長期投与により自然発症２型糖尿病のＫＫＡｙマウスのインスリン感受性をコントロールできる。
表１９．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスのグルコース注入率に対する本発明の漢方薬組成物の長期投与の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝３−５、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）
実験８．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの血圧に対する本発明の漢方薬抽出物組成物の効果
自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスを、インスリン耐性４０ｍｉｎ血糖降下率、空腹時血糖値、血中ＴＧ及びＴＣ、体重の５つの指標に応じて５群に分け、モデル対照群（Ｃｏｎ、等量の水での胃内注入）、陽性対照薬群（Ｍｅｔ、メトホルミンを１５０ｍｇ／ｋｇで胃内注入）、本発明の漢方薬組成物の３用量群で、それぞれ５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇで胃内注入した。メスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを正常動物対照群としても使用した（Ｎｏｒ、等量の水での胃内注入、ｎ＝１０）。１日１回５８日間胃内注入し、各群の動物を投与５３日目にスマ−ト型非観血式血圧計（ＢＰ９８Ａ、北京軟隆生物技術有限公司）を用いて血圧を測定する。
その結果（表２０）によると、本発明の漢方薬抽出物組成物（５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇ）を５３日間連続投与した場合、自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの血圧を有意に低下させた（注：正常対照マウスは体重が小さく、尾が細いため、非観血式血圧計では測定できなかった）。
表２０．自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスの血圧に対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１１−１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１）
実験９．高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスのインスリン耐性に対する本発明の漢方薬抽出物組成物の効果
体重が４５ｇを超えた高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを選択して、血糖値、血中脂質、インスリン抵抗性などのパラメータで予測試験を実施し、そして、インスリン耐性４０ｍｉｎ血糖降下率、空腹時血糖値、血中ＴＧとＴＣ、体重などの５つの指標に応じて下記の５つの群に割り付け（ｎ＝１２／群）、それぞれモデル対照群（Ｃｏｎ）、メトホルミン陽性対照薬群（Ｍｅｔ、１５０ｍｇ／ｋｇ）であり、本発明の漢方薬抽出物組成物の３用量群５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇである。オスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを正常動物対照群として使用した。陽性薬物投与群と薬物投与群の動物には毎日対応する量の被験薬を胃内投入し、正常対照群とモデル対照群の動物には１日１回等量の水を３０日間胃内投入し、各群の被験薬投与１０日目にインスリン耐性実験を実施した。実験当日は、動物を４ｈ絶食させ（自由飲水）、尾先から採血（０ｍｉｎ）した後、インスリン（０．４Ｕ／ｋｇ）を皮下注射し、それぞれ注射後４０ｍｉｎと９０ｍｉｎに採血し、血糖値を測定し、ＡＵＣを算出した。
その結果（表２１、２２）によると、インスリン注射後０ｍｉｎ時点の血糖値と比較して、正常動物対照群のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスとモデル対照群の高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスのインスリン注射後４０ｍｉｎ時点の血糖値はそれぞれ４０．３％と２６．７％低下し、これは肥満Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスがインスリン抵抗性を持っていることを示した。
モデル対照群（Ｃｏｎ）と比較して、本発明の漢方薬抽出物組成物の５００ｍｇ／ｋｇ用量群及び１５００ｍｇ／ｋｇ用量群では、高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスのインスリン注射後４０ｍｉｎ及び９０ｍｉｎ後の血糖値及びＡＵＣを有意に低下させ、１０００ｍｇ／ｋｇ用量群では、高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスのインスリン注射後９０ｍｉｎ後の血糖値及びＡＵＣを有意に低下させたことがわかった。その結果、本発明の漢方薬抽出物組成物は、高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスのインスリン抵抗性を有意に改善できることが示唆された。
表２１．高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスのインスリン耐性に対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１０−１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）
表２２．高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスのインスリン耐性ＡＵＣに対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１０−１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１）
実験１０．高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの経口耐糖能に対する本発明の漢方薬抽出物組成物の効果
体重が４５ｇを超えた高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを選択し、血糖値、血中脂質、インスリン抵抗性などのパラメータで予測試験を実施し、そして、インスリン耐性４０ｍｉｎ血糖降下率、空腹時血糖値、血中ＴＧとＴＣ、体重の５つの指標に応じて下記５つの群に割り付け（ｎ＝１２／群）、それぞれモデル対照群（Ｃｏｎ）、メトホルミン陽性対照薬群（Ｍｅｔ、１５０ｍｇ／ｋｇ）であり、本発明の漢方薬抽出物組成物の３用量群５００、１０００、１５００ｍｇ／ｋｇである。オスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを正常動物対照群としても使用した。陽性薬投与群と薬物投与群の動物には毎日対応する量の被験薬を胃内投入し、正常対照群とモデル対照群の動物には１日１回等量の水を３０日間胃内投入し、各群の被験薬投与２９日目に耐糖能実験を実施した。実験当日は、動物を４時間絶食（自由飲水）させ、まず尾先から採血（０分）し、グルコース溶液（２．０ｇ／ｋｇ）を胃内注入し、それぞれブドウ糖負荷３０、６０と１２０分後に採血し、血糖値を測定し、ＡＵＣを算出する。
その結果（表２３及び２４）によると、本発明の漢方薬組成物の５００ｍｇ／ｋｇ用量群及び１０００ｍｇ／ｋｇ用量群では、高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて、経口ブドウ糖負荷後３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ及び１２０ｍｉｎの血糖値を有意に低下させ、１５００ｍｇ／ｋｇ用量群は、ブドウ糖負荷後３０分の血糖値を有意に低下させ、３用量群はＡＵＣをそれぞれ１０．５％、１４．８％、１．７％低下させたことが示された。その結果によると、本発明の漢方薬抽出物組成物は、高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの経口耐糖能異常を改善できることが示唆された。
表２３．高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの経口耐糖能に対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１０−１２、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）
表２４．高脂肪給餌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの経口耐糖能ＡＵＣに対する本発明の漢方薬組成物の効果
Figure 2022500432
（モデル群との比較、ｎ＝１０−１２、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）
薬効試験はインスリン抵抗性及び肥満を有する自然発症２型糖尿病のＫＫＡｙマウス及び高脂肪飼料で飼育されたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを実験動物モデルとして、、本発明の漢方薬抽出物組成物がインスリン抵抗性、グルコース脂質代謝、血圧、体重などのメタボリックシンドローム関連パラメータに及ぼす影響を検討した。
薬効学の試験結果によると、（１）血糖値の低下、（２）血中インスリン値の低下、（３）経口耐糖能異常の改善、（４）糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の低下、（５）インスリン感受性指数の上昇、体内インスリン抵抗性の改善、（６）血中トリグリセリド値の低下、総コレステロールの低下傾向、（７）血圧の低下などの役割が証明された。
４．本発明の漢方薬抽出物組成物の安全性
実験動物：Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスは北京華阜康生物科技股分有限公司より、Ｂｅａｇｌｅ犬は北京マーシャル生物科技股分有限公司より提供された。
マウスを用いた急性経口毒性試験では、本発明の漢方薬抽出物組成物を投与する時のＬＤ５０は２００００ｍｇ／ｋｇ以上である。
Ｂｅａｇｌｅ犬を用いた急性経口毒性試験では、本発明の漢方薬抽出物組成物を投与する時の致死量は７５００ｍｇ／ｋｇ以上であり、主な毒性反応は投与後に起こる嘔吐である。２００００ｍｇ／ｋｇは予定臨床用量の２００倍、７５００ｍｇ／ｋｇは予定臨床用量の７５倍に相当する。
本発明に係る漢方薬抽出物組成物を経口投与したラットの長期毒性試験の結果によると、前胃過角化症、不完全角化症、粘膜破壊などの可逆的な胃傷害、可逆的な肝細胞肥大、回復しにくい胆管過形成などの肝傷害を引き起こす可能性があることが示された。長期毒性試験用量は、予定臨床用量の８倍、２８倍、９８倍であり、この毒性効果は、試料の大用量長期投与と使用されている溶媒と密接に関連していた。本発明の漢方薬抽出物組成物の予定臨床用量は安全である。
以上、本発明の特定の実施形態に過ぎないが、本発明の保護範囲はこれに限定されるものではなく、当業者であれば、本明細書に開示された技術の範囲内で容易に想到した変形又は置換は、いずれも本発明の保護範囲に含まれるべきである。したがって、本発明の保護範囲は、特許請求の範囲に記載されたものを基準とする。
適用性
本発明の実施例にて提供される漢方薬組成物及び漢方薬抽出物組成物は、医薬技術の分野、特にメタボリックシンドロームの治療のために適用することができる。

Claims (46)

  1. Coptidis Rhizoma、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortex、及び紅麹を含むことを特徴とする、漢方薬組成物。
  2. 好ましくは、Aurantii Fructus Immaturusが麸炒枳実であり、Pinelliae RhizomaがPinelliae Rhizoma Praeparatumcum Zingibere Et Alumineであり、Trichosanthis Fructusが瓜呂実であることを特徴とする、請求項１に記載の漢方薬組成物。
  3. ５−８０ｗｔ％ Coptidis Rhizoma、５−７０ｗｔ％ Aurantii Fructus Immaturus、１０−６０ｗｔ％ Pinelliae Rhizoma、５−４０ｗｔ％ Trichosanthis Fructus、２−１２ｗｔ％ Cinnamomi Cortex、及び１０−６０ｗｔ％ 紅麹を含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の漢方薬組成物。
  4. １０−３０ｗｔ％ Coptidis Rhizoma、１０−３０ｗｔ％ Aurantii Fructus Immaturus、１０−３０ｗｔ％ Pinelliae Rhizoma、５−３０ｗｔ％ Trichosanthis Fructus、２−１０ｗｔ％ Cinnamomi Cortex、及び１２−３６ｗｔ％ 紅麹を含むことを特徴とする、請求項３に記載の漢方薬組成物。
  5. 漢方薬組成物の好ましい割合の組み合わせは、１９．６ｗｔ％ Coptidis Rhizoma、１９．６ｗｔ％ Aurantii Fructus Immaturus、１９．６ｗｔ％ Pinelliae Rhizoma、２６．１ｗｔ％ Trichosanthis Fructus、２．１ｗｔ％ Cinnamomi Cortex、及び１３．０ｗｔ％ 紅麹であることを特徴とする、請求項４に記載の漢方薬組成物。
  6. Coptidis Rhizoma、Aurantii Fructus Immaturus、紅麹、及びPinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexからなる群から任意に選択される１種又は２種以上を含むことを特徴とする、漢方薬組成物。
  7. ５−８０ｗｔ％ Coptidis Rhizoma、５−７０ｗｔ％ Aurantii Fructus Immaturus、０−６０ｗｔ％ Pinelliae Rhizoma、０−４０ｗｔ％ Trichosanthis Fructus、０−１２ｗｔ％ Cinnamomi Cortex、１０−６０ｗｔ％ 紅麹を含むことを特徴とする、請求項６に記載の漢方薬組成物。
  8. １０−３０ｗｔ％ Coptidis Rhizomaを含み、好ましくは、１９．６ｗｔ％ Coptidis Rhizomaを含むことを特徴とする、請求項７に記載の漢方薬組成物。
  9. １０−３０ｗｔ％ Aurantii Fructus Immaturusを含み、好ましくは、１９．６ｗｔ％Aurantii Fructus Immaturusを含むことを特徴とする、請求項７又は８に記載の漢方薬組成物。
  10. １０−６０ｗｔ％Pinelliae Rhizomaを含み、好ましくは、１０−３０ｗｔ％Pinelliae Rhizomaを含み、より好ましくは、１９．６ｗｔ％ Pinelliae Rhizomaを含むことを特徴とする、請求項７−９のいずれか１項に記載の漢方薬組成物。
  11. ５−４０ｗｔ％Trichosanthis Fructusを含み、好ましくは、５−３０ｗｔ％Trichosanthis Fructusを含み、より好ましくは、２６．１ｗｔ％ Trichosanthis Fructusを含むことを特徴とする、請求項７−１０のいずれか１項に記載の漢方薬組成物。
  12. ２−１２ｗｔ％ Cinnamomi Cortexを含み、好ましくは、２−１０ｗｔ％ Cinnamomi Cortexを含み、より好ましくは、２．１ｗｔ％ Cinnamomi Cortexを含むことを特徴とする、請求項７−１１のいずれか１項に記載の漢方薬組成物。
  13. １２−３６ｗｔ％ 紅麹を含み、好ましくは、１３．０ｗｔ％ 紅麹を含むことを特徴とする、請求項７−１２のいずれか１項に記載の漢方薬組成物。
  14. 好ましくは、Aurantii Fructus Immaturusが麸炒枳実であり、Pinelliae RhizomaがPinelliae Rhizoma Praeparatumcum Zingibere Et Alumineであり、Trichosanthis Fructusが瓜呂実であることを特徴とする、請求項６−１３のいずれか１項に記載の漢方薬組成物。
  15. Coptidis Rhizoma、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortex、及び紅麹の６種の漢方薬抽出物を混合してなることを特徴とする、漢方薬抽出物組成物。
  16. ６種の漢方薬抽出物の組成比は、Coptidis Rhizoma抽出物が２−３０％、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Trichosanthis Fructus、及びCinnamomi Cortexの５種の漢方薬混合抽出物が７０−９８％であることを特徴とする、請求項１５に記載の漢方薬抽出物組成物。
  17. 好ましくは、６種の漢方薬抽出物の組成比は、Coptidis Rhizoma抽出物が３−２５％、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexの５種の漢方薬混合抽出物が７５−９７％であることを特徴とする、請求項１６に記載の漢方薬抽出物組成物。
  18. 好ましくは、６種の漢方薬抽出物の組成比は、Coptidis Rhizoma抽出物が５−１５％、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Trichosanthis Fructus、Cinnamomi Cortexの５種の漢方薬混合抽出物が８５−９５％であることを特徴とする、請求項１７に記載の漢方薬抽出物組成物。
  19. Coptidis Rhizoma、Aurantii Fructus Immaturus、紅麹の抽出物、並びにPinelliae Rhizoma、Trichosanthis Fructus、及びCinnamomi Cortexからなる群から任意に選択される１種又は２種以上、の抽出物を混合してなることを特徴とする、漢方薬抽出物組成物。
  20. Coptidis Rhizoma抽出物が２−３０％、好ましくは、３−２５％、より好ましくは、５−１５％を占め、その他の漢方薬抽出物が７０−９８％、好ましくは、７５−９７％、より好ましくは、８５−９５％を占めることを特徴とする、請求項１９に記載の漢方薬抽出物組成物。
  21. 漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが６−１２２、総フラボンが３０−３１５、ロバスタチンが０．５−９であり、総アルカロイドは、塩酸ベルベリン、塩酸ジャトロリジン、塩化コプチシン、塩化パルマチンの４種アルカロイドであり、総フラボンはネオヘスペリジン、ヘスペリジン、ナリンギンの３種のフラボノイド配糖体であることを特徴とする、請求項１５−２０のいずれか１項に記載の漢方薬抽出物組成物。
  22. 漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが６−１２２（ベルベリン４−８９含む）、総フラボンが３０−３１５（ネオヘスペリジン２０−１８６含む）、ロバスタチンが０．５−９であることを特徴とする、請求項２１に記載の漢方薬抽出物組成物。
  23. 好ましくは、漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが２０−８５、総フラボンが１００−２５０、ロバスタチンが１−５であることを特徴とする、請求項２１に記載の漢方薬抽出物組成物。
  24. 好ましくは、漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが２０−８５（ベルベリン１５−６２含む）、総フラボンが１００−２５０（ネオヘスペリジン３０−１７０含む）、ロバスタチンが１−５であることを特徴とする、請求項２３に記載の漢方薬抽出物組成物。
  25. 好ましくは、漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが３０−７５、総フラボンが１１０−２５０、ロバスタチンが１−５であることを特徴とする、請求項２１に記載の漢方薬抽出物組成物。
  26. より好ましくは、漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量は、総アルカロイドが３０−７５（ベルベリン２０−５０含む）、総フラボンが１１０−２５０（ネオヘスペリジン４０−１２０含む）、ロバスタチンが１−５であることを特徴とする、請求項２５に記載の漢方薬抽出物組成物。
  27. 漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが１２−１２２、総フラボンが１３０−３１５、ロバスタチンが１−９であることを特徴とする、請求項１５−２０のいずれか１項に記載の漢方薬抽出物組成物。
  28. 漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが１２−１２２（ベルベリン９−８９含む）、総フラボンが１３０−３１５（ネオヘスペリジン８０−１８６含む）、ロバスタチンが１−９であることを特徴とする、請求項２７に記載の漢方薬抽出物組成物。
  29. 好ましくは、漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが２０−８５、総フラボンが１４０−２５０、ロバスタチンが１−５であることを特徴とする、請求項２７に記載の漢方薬抽出物組成物。
  30. 好ましくは、漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが２０−８５（ベルベリン１５−６２含む）、総フラボンが１４０−２５０（ネオヘスペリジン９０−１７０含む）、ロバスタチンが１−５であることを特徴とする、請求項２９に記載の漢方薬抽出物組成物。
  31. より好ましくは、漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが３０−７５、総フラボンが１１０−２５０、ロバスタチンが１−５であることを特徴とする、請求項１５−２０のいずれか１項に記載の漢方薬抽出物組成物。
  32. より好ましくは、漢方薬抽出物組成物中の活性成分の含有量（ｍｇ／ｇ）は、総アルカロイドが３０−７５（ベルベリン２０−５０含む）、総フラボンが１１０−２５０（ネオヘスペリジン６０−１２０含む）、ロバスタチンが１−５であることを特徴とする、請求項３１に記載の漢方薬抽出物組成物。
  33. 請求項１５−３２のいずれか１項に記載の漢方薬抽出物組成物及び薬学的に許容される担体を含む、薬物組成物。
  34. （ａ−１）Coptidis Rhizomaを酸の水溶液で抽出し、濾過、濃縮、アルカリ沈殿、塩析、濾過、乾燥、及び粉砕を経てCoptidis Rhizoma総アルカロイド抽出物を調製すること、
    （ａ−２）処方量１０−１００％の紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、及びCinnamomi Cortexの４種の漢方薬を５０−９０％エタノールで抽出し、濾過すること、
    （ａ−３）Trichosanthis Fructusを７５−９５％エタノールで抽出し、上記の４種の漢方薬抽出液と混合し、エタノールの減圧回収を行い、濃縮、乾燥、及び粉砕を経て、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Cinnamomi Cortex、及びTrichosanthis Fructusの５種の漢方薬混合抽出物を調製すること、
    （ａ−４）Coptidis Rhizoma総アルカロイド抽出物、５種の漢方薬混合抽出物、処方量０−９０％の紅麹の微粉末を均一に混合して漢方薬抽出物組成物を調製すること；又は
    （ｂ−１）Coptidis Rhizomaを酸の水溶液で抽出し、濾過、濃縮、アルカリ沈殿、塩析、濾過、乾燥、及び粉砕を経てCoptidis Rhizoma総アルカロイド抽出物を調製すること、
    （ｂ−２）紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortex、及びTrichosanthis Fructusの５種の漢方薬を混合し、５０−９０％エタノールで抽出し、濾過し、エタノールの減圧回収を行い、濃縮、乾燥、及び粉砕を経て、紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortex、及びTrichosanthis Fructusの５種の漢方薬混合抽出物を調製すること、
    （ｂ−３）Coptidis Rhizoma総アルカロイド抽出物及び５種の漢方薬混合抽出物を均一に混合して漢方薬抽出物組成物を調製すること；又は
    （ｃ−１）Coptidis Rhizomaを酸の水溶液で抽出し、濾過、濃縮、アルカリ沈殿、塩析、濾過、乾燥、及び粉砕を経てCoptidis Rhizoma総アルカロイド抽出物を調製すること、
    （ｃ−２）紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortex、及びTrichosanthis Fructusを別々に５０−９０％エタノールで抽出し、濾過し、単味漢方薬エタノール抽出液を別々に得て、続いて５種の単味漢方薬のエタノール抽出液をそれぞれ濾過し、エタノールの減圧回収を行い、濃縮、乾燥、及び粉砕を経て、紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortex、及びTrichosanthis Fructusの５種の単味漢方薬抽出物をそれぞれ調製すること、
    （ｃ−３）５種の単味漢方薬抽出物を混合し、５種の漢方薬混合抽出物を調製すること、
    （ｃ−４）Coptidis Rhizoma総アルカロイド抽出物、５種の漢方薬混合抽出物を混合して漢方薬抽出物組成物を調製すること
    を特徴とする、請求項１５−３２のいずれか１項に記載の漢方薬抽出物組成物の調製方法。
  35. Coptidis Rhizomaを０．１−１％の硫酸水溶液で抽出し、濾過し、濾液を濃縮し、アルカリ沈殿のために水酸化カルシウムを加え、沈殿物を除去し、塩酸を用いて濾液のｐＨ値を酸性ｐＨ値に調整し、塩化ナトリウムを加えて塩析させ、沈殿物を分離し、洗浄、濾過、乾燥、及び粉砕を経て、Coptidis Rhizoma総アルカロイド抽出物を調製することを特徴とする、請求項３４に記載の調製方法。
  36. 組成物において、Coptidis Rhizomaを６−１２倍の０．３−０．７％の硫酸水溶液で抽出し、濾過し、濾液を濃縮し、アルカリ沈殿のために水酸化カルシウムを加えてｐＨ値を８−１０に調整し、沈殿物を除去し、塩酸を用いてい濾液のｐＨ値を酸性ｐＨ１−２に調整し、塩化ナトリウムを加えて塩析させ、沈殿物を分離し、ｐＨ４−６になるまで洗浄し、濾過、乾燥、及び粉砕を経て、Coptidis Rhizoma総アルカロイド抽出物を調製することを特徴とする、請求項３５に記載の調製方法。
  37. （ａ−２）処方量１０−１００％の紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、及びCinnamomi Cortexの４種の漢方薬を５０−９０％エタノールで抽出し、濾過し、エタノールを回収すること、
    （ａ−３）Trichosanthis Fructusを７５−９５％エタノールを用いて抽出し、エタノールを回収し、Trichosanthis Fructusの抽出液を前記４種の漢方薬の抽出液と混合し、減圧濃縮し、乾燥し、粉砕して、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Cinnamomi Cortex、Trichosanthis Fructusの５種の漢方薬混合抽出物を調製すること、
    （ａ−４）Coptidis Rhizoma総アルカロイド抽出物、５種の漢方薬混合抽出物、及び処方量０−９０％の紅麹の微粉末を均一に混合して漢方薬抽出物組成物を調製することであって、処方量０−９０％の紅麹の微粉末が、処方量０−９０％の紅麹を錠剤崩壊剤又はその他の剤形の充填剤として用いる微粉末に粉砕することにより調製される微粉末である、漢方薬抽出物組成物を調製すること
    を特徴とする、請求項３４に記載の調製方法。
  38. （ａ−４）紅麹処方量０−９０％の紅麹の微粉末が処方量０−９０％の紅麹を錠剤崩壊剤又はその他の剤形の充填剤として用いる微粉末に粉砕することにより調製されることを特徴とする、請求項３４に記載の調製方法。
  39. （ａ−２）処方量６０−９５％の紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortexの４種の漢方薬を６０−９０％エタノールで抽出し、濾過すること、
    （ａ−３）Trichosanthis Fructusを７５−９５％エタノールで抽出し、前記４種の漢方薬の抽出液と混合し、エタノールの減圧回収を行い、濃縮、乾燥、及び粉砕を経て、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Cinnamomi Cortex、及びTrichosanthis Fructusの５種の漢方薬混合抽出物を調製すること、
    （ａ−４）Coptidis Rhizoma総アルカロイド抽出物、５種の漢方薬混合抽出物、及び処方量５−４０％の紅麹の微粉末を均一に混合して漢方薬抽出物組成物を調製することであって、処方量５−４０％の紅麹の微粉末が処方量５−４０％の紅麹を錠剤崩壊剤又はその他の剤形の充填剤として用いる微粉末に粉砕することにより調製される、漢方薬抽出物組成物を調製すること
    を特徴とする、請求項３４に記載の調製方法。
  40. （ａ−２）Trichosanthis Fructus、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、及びCinnamomi Cortexの４種の漢方薬を８０−９０％エタノールで抽出し、濾過すること、
    （ａ−３）処方量７５−９０％の紅麹を７５−９５％エタノールで抽出し、前記４種の漢方薬の抽出液と混合し、エタノールの減圧回収を行い、濃縮、乾燥、及び粉砕を経て、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、紅麹、Cinnamomi Cortex、及びTrichosanthis Fructusの５種の漢方薬混合抽出物を調製すること、
    （ａ−４）Coptidis Rhizoma総アルカロイド抽出物、５種の漢方薬混合抽出物、及び処方量１０−２５％の紅麹の微粉末を均一に混合して漢方薬抽出物組成物を調製することであって、紅麹処方量１０−２５％の紅麹の微粉末が紅麹処方量１０−２５％の紅麹を錠剤崩壊剤又はその他の剤形の充填剤として用いる微粉末に粉砕することにより調製される、漢方薬抽出物組成物を調製すること
    を特徴とする、請求項３４に記載の調製方法。
  41. （ａ−１）Coptidis Rhizomaを酸の水溶液で抽出し、濾過、濃縮、アルカリ沈殿、塩析、濾過、乾燥、及び粉砕を経て、Coptidis Rhizoma総アルカロイド抽出物を調製すること、
    （ａ−２）処方量１０−１００％の紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、及び任意に選択されたPinelliae Rhizoma又はCinnamomi Cortexを５０−９０％エタノールで抽出し、濾過すること、
    （ａ−３）任意に選択されたTrichosanthis Fructusを７５−９５％エタノールで抽出し、漢方薬抽出液と混合し、エタノールの減圧回収を行い、濃縮、乾燥、及び粉砕を経て、Aurantii Fructus Immaturus、Pinelliae Rhizoma、並びに、任意に選択された、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortex、及びTrichosanthis Fructusからなる群から選択される１種又は２種以上、を含む漢方薬混合抽出物を調製すること、
    （ａ−４）Coptidis Rhizoma総アルカロイド抽出物、漢方薬混合抽出物、及び処方量０−９０％の紅麹の微粉末を均一に混合して漢方薬抽出物組成物を調製すること；又は
    （ｂ−１）Coptidis Rhizomaを酸の水溶液で抽出し、濾過、濃縮、アルカリ沈殿、
    塩析、濾過、乾燥、及び粉砕を経てCoptidis Rhizoma総アルカロイド抽出物を調製すること、
    （ｂ−２）紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、並びに、任意に選択されたPinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortex、及びTrichosanthis Fructusを混合し、５０−９０％エタノールで抽出し、濾過し、エタノールの減圧回収を行い、濃縮し、乾燥し、粉砕し、紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、並びに、任意に選択された、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortex、及びTrichosanthis Fructus、の漢方薬混合抽出物を調製すること、
    （ｂ−３）Coptidis Rhizoma総アルカロイド抽出物及び漢方薬混合抽出物を均一に混合して漢方薬抽出物組成物を調製すること；又は
    （ｃ−１）Coptidis Rhizomaを酸の水溶液で抽出し、濾過、濃縮、アルカリ沈殿、塩析、濾過、乾燥、及び粉砕を経て、Coptidis Rhizoma総アルカロイド抽出物を調製すること、
    （ｃ−２）紅麹、Aurantii Fructus Immaturus、並びに、任意に選択された、Pinelliae Rhizoma、Cinnamomi Cortex、及びTrichosanthis Fructusを別々に５０−９０％エタノールで抽出し、濾過し、単味漢方薬のエタノール抽出物を別々に調製し、続いて単味漢方薬のエタノール抽出液をそれぞれ濾過し、エタノールの減圧回収を行い、濃縮、乾燥、及び粉砕を経て、各種の単味漢方薬抽出物を調製すること、
    （ｃ−３）各種の単味漢方薬抽出物を混合し、漢方薬混合抽出物を得て、
    （ｃ−４）上記のCoptidis Rhizoma総アルカロイド抽出物及び漢方薬混合抽出物を混合して漢方薬抽出物組成物を調製すること
    を特徴とする、請求項１９又は２０に記載の漢方薬抽出物組成物の調製方法。
  42. 請求項１−１４のいずれか１項に記載の漢方薬組成物又は請求項１５−３２のいずれか１項に記載の漢方薬抽出物組成物を含む薬物製剤。
  43. 前記薬物製剤は、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及び経口液を含むことを特徴とする、請求項４２に記載の薬物製剤。
  44. メタボリックシンドローム、肥満、高血糖、高脂血症、及び高血圧のうちの１種又は２種以上の治療のための薬剤の調製に用いられる、請求項１−１４のいずれか１項に記載の漢方薬組成物又は請求項１５−３２のいずれか１項に記載の漢方薬抽出物組成物の使用。
  45. 薬物は、メタボリックシンドローム患者の初期段階における血糖・脂質代謝障害、肥満、高血糖、高脂血症、又は高血圧のうちの１種又は２種以上の治療にに使用される、請求項４４に記載の用途。
  46. 薬物は、血糖値の低下、血中インスリン値の低下、経口耐糖能異常の改善、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の低下、インスリン感受性指数の上昇、体内のインスリン抵抗性の改善、血中トリグリセリドレベルの低下、総コレステロール値の低下、及び血圧の低下のうちの１種又は２種以上に使用される、請求項４４又は４５に記載の用途。
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