CN105596401A - 一种辅助降血糖的罗汉果制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种辅助降血糖的罗汉果制剂,具体是提供从生长期为30天~80天的未成熟罗汉果中提取总皂苷重量含量为60%~90%的干粉;以及提供该干粉在制备辅助降血糖的口服液、颗粒剂、胶囊剂和片剂剂型的制备方法。本发明辅助降血糖的罗汉果制剂可以降低糖耐量受损患者及Ⅱ型糖尿病患者的空腹血糖,同时能明显抑制餐后血糖的升高,减轻胰岛素抵抗程度。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及辅助降血糖的罗汉果制剂及其制备方法。
背景技术
糖尿病是一种常见的多发病,近年来发病率一直处于上升趋势,由于持续性高水平的血糖影响,导致糖尿病患者出现各种类型的并发症,并最终导致死亡。当前治疗糖尿病的口服降糖药物品种较多,但多数口服降糖药长期应用的不良反应较为明显,且无法兼顾餐后血糖以及空腹基础血糖水平的控制。以噻唑烷酮类为代表的胰岛素增敏剂能显著改善胰岛素抵抗,但对餐后血糖水平的明显升高没有很好的控制效果,而以阿卡波糖为代表的α-葡萄糖苷酶抑制剂能相助降低餐后血糖的升高,但不能控制胰岛素抵抗和空腹血糖水平。因此,开发既能降低空腹血糖水平,又能稳定餐后血糖的口服备选物,对于开发降血糖功能食品甚至药物具有重要意义。目前发现的天然降血糖活性成分主要有萜类、肽和氨基酸类、黄酮类、多糖类、硫醚类、生物碱类、香豆精类和不饱和脂肪酸类等。近年来的许多研究表明三萜皂苷成分具有降血糖作用。
罗汉果,【拉丁学名】CorsvenorMomordicaFruit,【别名】拉汗果,红毛果、假苦瓜、长青果、光果木鳖,是葫芦科(Cucurbitaceae)罗汉果属多年生草质藤本植物,主要分布在我国广西、广东、贵州、湖南,其中广西桂北地区是其最主要的产地。罗汉果是有名的药食两用植物,其干燥果实具中的主要活性成分为皂苷类成分,该类成分有镇咳、祛痰、平喘、调节免疫功能、降低血糖、抗病毒、抗肿瘤、抗疲劳、抗氧化应激损伤等药理作用。不管是食用还是药用,罗汉果果实的采收期都是90天左右,因罗汉果果实从30天开始基本成果,但果实中甜味物质的动态转化和积累一直持续到生长期80天以后,到90天左后果实中的苦味成分在才基本全部被转化为甜味成分[李典鹏,等,广西植物,2004,24(6),546-549]。
成熟罗汉果对机体的糖代谢有调节作用,可以被用于制备治疗糖代谢紊乱的食品,如张雨生在《罗汉果香甜晶在治疗糖耐量异常中的应用》(申请号:201310206176.8)中公开的应用。张俐勤等的研究表明,成熟罗汉果中的皂苷提取物能降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖及血脂水平,同时改善糖尿病小鼠的氧化应激水平[张俐勤,等,中国药理学通报,2006,22(2),237-240]。并且陈善源等人采用棕榈酸致胰岛β细胞氧化应激中发现,成熟罗汉果皂苷显著降低细胞内活性氧含量,并产生对胰岛β细胞的保护作用[陈善源,等,中国药房,2012,23(23),2116-2119]。夏星等发现,不同生长期罗汉果粗提物能抑制正常小鼠肠道α-葡萄糖苷酶活力,增加血清胰岛素水平,并降低小鼠餐后血糖的波动水平[夏星,等,中国实验方剂学杂志,2012,18(18),161-165]。
对于成熟罗汉果具有降血糖的作用,发明人还检索到以下文献:
1、【题名】罗汉果对糖尿病小鼠的降血糖作用【作者】戚向阳;陈维军;宋云飞;谢笔钧;【机构】华中农业大学食品科技学院;中化宁波进出口公司;桂林莱茵生物制品有限公司【刊名】食品科学2003,24(12).124-127【文摘】目的:研究罗汉果粉及其提取物的降糖效果。方法:用正常小鼠和糖尿病模型小鼠研究罗汉果粉及其提取物调节血糖的作用。罗汉果粉及其提取物以0.5、1.0、3.0g/kg·bw剂量连续30d给予正常小鼠和糖尿病模型小鼠,30d后眼眶取血,测定其空腹血糖并进行糖耐量实验。结果:罗汉果粉及其提取物对正常小鼠体重,血糖及糖耐量无影响;高剂量罗汉果粉(3.0g/kg·bw)及低、中剂量罗汉果提取物(0.5~1.0g/kg·bw)具有降低糖尿病模型小鼠空腹及餐后血糖的作用,且罗汉果粉的降血糖效果随其剂量增加而增强,高剂量组降血糖效果较好,而罗汉果提取物的降血糖效果随其剂量增加而降低,低剂量组降血糖效果最好。结论:罗汉果粉及其提取物对四氧嘧啶糖尿病小鼠的高血糖有防治作用。
2、【题名】罗汉果提取物对糖尿病小鼠的降血糖作用【作者】戚向阳;陈维军;宋云飞;谢笔钧;【刊名】中国公共卫生2003,19(10).1226-1227。
历来使用的罗汉果均为生长期80天以上的成熟果实,这些果实中提取的总皂苷成分主要含罗汉果皂苷V,文献1和文献2这两篇文献所报道的是粗提物,或者是以罗汉果皂苷V为主的总皂苷成分。罗汉果皂苷V本身的脂溶性很小,难以吸收,在肠道中被菌群转化的效率也不高,生成罗汉果皂苷Ⅲ、Ⅱ的量也很小。
3、【题名】罗汉果皂苷Ⅲ的人肠内细菌生物转化【作者】杨秀伟,张建业,徐嵬【机构】北京大学;【刊名】北京大学学报(医学版)2007,39(6).657-662【文摘】目的:探讨人肠内细菌对中药罗汉果中罗汉果皂苷Ⅲ结构的生物转化,确定转化产物的结构,为原形化合物罗汉果皂苷Ⅲ在肠内吸收的评价提供科学依据。方法:采用人肠内细菌与罗汉果皂苷Ⅲ在厌氧条件、37℃共温孵培养的方法对其结构进行生物转化,通过硅胶柱色谱技术分离、纯化生物转化产物,应用红外光谱、核磁共振波谱和质谱等技术方法确定生物转化产物的结构。结果:罗汉果皂苷Ⅲ可由人肠内细菌依次脱去C-3葡萄糖基和C-24龙胆二糖基转化产生罗汉果皂苷ⅡA1和罗汉果醇。结论:罗汉果皂苷Ⅲ可被人肠内细菌进行生物转化,产生次级苷罗汉果皂苷ⅡA1及其苷元罗汉果醇。
文献3报道的罗汉果皂苷Ⅲ在提取工艺方面与本发明的内容有相似性,但同样是使用成熟罗汉果进行提取,成熟罗汉果中只含有很少量的罗汉果皂苷Ⅲ,所以在该文献的工艺中,必须反复使用硅胶柱、葡聚糖凝胶柱以及聚酰胺柱纯化才能得到一定纯度的罗汉果皂苷Ⅲ。
4、申请号:200710077750.9;发明名称:从罗汉果植株中提取降血糖和抗糖尿病的活性组合物及其提取方法;申请人:周英;摘要:本发明公开了从罗汉果植株中提取的降血糖和抗糖尿病活性组合物及其提取方法,该活性组合物是从罗汉果全植株中提取、分离、纯化具有降血糖和抗糖尿病活性的天然组合物;提取方法包括以下一步或两步;将干的罗汉果植株粉碎得到粗粉,或将新鲜植株压碎得到湿的碎块,用水或水溶性有机溶剂浸泡,室温提取或加热提取,得到粗提取液,过滤并干燥得到活性粗提物;以中等极性溶剂萃取粗提取液,干燥即得到具有以上所述的活性组合物;或将粗提取液过滤,滤液通过大孔吸附树脂层析分离,经水洗后用乙醇溶液洗脱,收集洗脱液,即得到活性组合物。本方法首次提供了从罗汉果植株中提取、分离、纯化具有生物活性的组合物,其应用将有很大的实用价值和经济意义。
5、申请号:200810068643.4;发明名称:从罗汉果植株中提取的降血糖活性成分的应用方法;申请人:周英;摘要:本发明公开了从罗汉果植株中提取的降血糖活性成分的应用方法,该方法是从罗汉果植株中提取的降血糖活性成分制备成降血糖、治疗糖尿病的药物,或制备成对高血糖、糖尿病人有保健作用的食品,使降血糖活性成分在上述产品中的含量不低于0.001%。所提取的降血糖活性成分是指从罗汉果的全植株各个部位中提取出的生物活性成分的总和,或是从植株的单个部位中提取出的生物活性成分。药品或保健食品的配方有降血糖活性成分、添加剂和用于该产品形式的载体,并按照这些产品的常规方法制备而成。本发明的应用方法,提供了将提取的活性成分具体应用的技术,使用本方法可以制备药物、保健性食品等有益于人体健康的产品,有很大的实用价值和经济价值。
专利4和专利5这两个专利也都是以成熟罗汉果果实为原料的,说的提取物主要成分是罗汉果皂苷V、赛门苷等成分。
但目前尚未见将未成熟罗汉果用作原料提取罗汉果总皂苷,并将该总皂苷制备辅助降血糖的食品及药品方面的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种使用方便、疗效显著、对糖耐量受损及Ⅱ型糖尿病的临床疗效确切、质量稳定、使用安全的,辅助降血糖的罗汉果制剂及其制备方法。
具体的是提供从生长期为30天~80天的未成熟罗汉果中提取总皂苷重量含量为60%~90%的干粉;以及提供该干粉在制备辅助降血糖的口服液、颗粒剂、胶囊剂和片剂等剂型的制备方法。
为了实现上述目的,本发明的技术方案是这样的:
本发明所述的辅助降血糖的罗汉果制剂首先是从生长期为30天~80天的未成熟罗汉果干燥果实中进行提取,得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉,然后再将干粉制成口服液、颗粒剂、胶囊剂、片剂或其它可药用的剂型。以下分别叙述各种剂型的生产方法。
所述的总皂苷重量含量为60%~90%的干粉的提取方法为:取生长期为30天~80天的未成熟罗汉果干燥果实,粉碎,按药材重量1:1~1:9倍加入纯水,至完全淹没样品为止,提取1~3次,每次提取2~10h,温度保持在40℃~90℃,合并滤液并浓缩;滤液经正丁醇萃取后,往滤液中加入1~2倍滤液体积的正丁醇萃取1~3次,用D101大孔树脂柱吸附,依次用纯水、质量浓度为10%~40%的乙醇冲洗,再用质量浓度为40%~80%的乙醇洗脱,收集洗脱液,减压干燥后得到棕褐色粉末的产物;将上述产物通过200-300目硅胶柱吸附,先采用水洗脱,再采用氯仿、甲醇和水的混合溶液进行洗脱,流速3~5mL/min,每l000mL收集洗脱液一次;用薄层色谱跟踪检测,以纯的罗汉果苷Ⅴ为对照品,以浓硫酸-香草醛乙醇为显色剂,收集显色蓝色且Rf值为1.3~2.0的洗脱液,减压干燥得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉。
其中,上述混合溶液中氯仿的重量比例为75%~85%,甲醇的重量比例为14%~20%,水的重量比例为1%~5%。
所述的口服液的制备方法为:
取上述总皂苷重量含量为60%~90%的干粉10~50重量份,往干粉中加入为干粉重量比例的0.05%~0.2%的罗汉果苷Ⅴ作为非糖类甜味剂,同时加入为干粉重量比例0.01%~0.05%的防腐剂,加水至1000mL,于102-108℃下高压灭菌10-20分钟,密封包装,制成口服液。
所述的颗粒剂的制备方法为:
取上述总皂苷重量含量为60%~90%的干粉10~50重量份,按照干粉重量比例的1:5~1:20加入木糖醇或糊精或两者混合物,用干法制粒机直接制粒或湿法制粒后干燥、整粒,分装,即得颗粒剂;
其中,两者混合物中,木糖醇与糊精的重量比例为1:0.5~1:3。
所述的胶囊剂的制备方法为:
取上述总皂苷重量含量为60%~90%的干粉10~50重量份,按照干粉重量比例的1:1~1:4加入木糖醇或糊精或两者混合物,用干法制粒机直接制粒后干燥、装入胶囊壳,得到胶囊剂;
其中,两者混合物中,木糖醇与糊精的重量比例为1:0.5~1:3。
所述的片剂的制备方法为:
取上述总皂苷重量含量为60%~90%的干粉10~50重量份,按照干粉重量比例的1:0.5~1:5加入淀粉混合均匀,干燥,制粒,用压片机压片即得片剂。
辅助降血糖的罗汉果制剂还可以制备成其他可用的剂型。
以上所述的辅助降血糖的罗汉果制剂的主要有效成分为罗汉果苷Ⅱ、罗汉果苷Ⅲ其中之一或两者的混合物,结构式如下:
Ⅱ
Ⅲ
其中,罗汉果苷Ⅱ和罗汉果苷Ⅲ两者的混合物中以任意比例混合。
罗汉果苷Ⅱ占上述干粉中的总皂苷重量含量的10%~15%;罗汉果苷Ⅲ占上述干粉中的总皂苷重量含量的50%~70%。
选用未成熟罗汉果中的罗汉果总皂苷含量未必高于成熟果,但是未成熟果中制得的总皂苷主要以抑制酶活性更好的罗汉果苷Ⅱ,罗汉果苷Ⅲ为主,且更容易被肠道菌群转化为脂溶性高的代谢物,吸收更加容易,所以血糖调节活性更好。
所述的辅料为国家药典允许使用的药用辅料。
以上所述的辅助降血糖的罗汉果制剂已经在临床辅助降血糖项目中初步试用,反映良好,无毒副作用。
与现有技术相比,本发明的积极效果是:
1、本发明从未成熟的罗汉果中提取得到以抑制酶活性更好的罗汉果苷Ⅱ,罗汉果苷Ⅲ为主要有效成分的干粉,并以干粉为主要成分制成口服液、颗粒剂、胶囊剂和片剂等剂型。本发明制剂的主要有效成分罗汉果苷Ⅱ,罗汉果苷Ⅲ更容易被肠道菌群转化为脂溶性高的代谢物,吸收更加容易,血糖调节活性也比从成熟的罗汉中果提取的有效成分作为制剂更好。
2、本发明辅助降血糖的罗汉果制剂用于糖耐量受损患者及Ⅱ型糖尿病患者,既可以降低空腹血糖,又能明显抑制餐后血糖的升高,减轻胰岛素抵抗程度,持续控制血糖的稳定。
3、本发明的辅助降血糖的罗汉果制剂采用口服液、颗粒剂、胶囊剂和片剂这四种剂型,服用、携带、贮藏、运输均较方便且制备工艺简单、有效成分损失少,克服了原有汤剂的煎熬麻烦、口味不佳、携带及使用不方便。
具体实施方式
为更好地说明本发明的特点和实质,下面用实施例的形式提供辅助降血糖的罗汉果制剂的制备方法以及对糖耐量受损患者和Ⅱ型糖尿病患者的临床治疗结果,说明其在制药领域中的用途。
实施例1
辅助降血糖的罗汉果口服液的制备:
辅助降血糖的罗汉果口服液首先是从生长期为30天的未成熟罗汉果干燥果实中进行提取,得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉,然后再将干粉制成口服液。以下为口服液的具体的制备方法。
所述的总皂苷重量含量为60%~90%的干粉的提取方法为:取生长期为30天的未成熟罗汉果干燥果实,粉碎,按药材重量1:1倍加入纯水,至完全淹没样品为止,提取1次,提取时间10h,温度保持在40℃,合并滤液并浓缩;滤液经正丁醇萃取后,往滤液中加入1倍滤液体积的正丁醇萃取3次,用D101大孔树脂柱吸附,依次用纯水、质量浓度为10%的乙醇冲洗,再用质量浓度为40%的乙醇洗脱,收集洗脱液,减压干燥后得到棕褐色粉末的产物;将上述产物通过200-300目硅胶柱吸附,先采用水洗脱,再采用氯仿、甲醇和水的混合溶液进行洗脱,流速3mL/min,每l000mL收集洗脱液一次;用薄层色谱跟踪检测,以纯的罗汉果苷Ⅴ为对照品,以浓硫酸-香草醛乙醇为显色剂,收集显色蓝色且Rf值为1.3~2.0的洗脱液,减压干燥得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉。
上述混合溶液中氯仿的重量比例为75%,甲醇的重量比例为20%,水的重量比例为5%。
所述的口服液的制备方法为:
取上述总皂苷重量含量为60%~90%的干粉10g,往干粉中加入为干粉重量比例的0.05%的罗汉果苷Ⅴ(即加入0.005g)作为非糖类甜味剂,同时加入为干粉重量比例0.01%的防腐剂(即加入0.001g),加水至1000mL,于102℃下高压灭菌20分钟,密封包装,制成口服液。
实施例2
辅助降血糖的罗汉果口服液的制备:
辅助降血糖的罗汉果口服液首先是从生长期为60天的未成熟罗汉果干燥果实中进行提取,得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉,然后再将干粉制成口服液。以下为口服液的具体的制备方法。
所述的总皂苷重量含量为60%~90%的干粉的提取方法为:取生长期为60天的未成熟罗汉果干燥果实,粉碎,按药材重量1:8倍加入纯水,至完全淹没样品为止,提取2次,每次提取6h,温度保持在60℃,合并滤液并浓缩;滤液经正丁醇萃取后,往滤液中加入2倍滤液体积的正丁醇萃取2次,用D101大孔树脂柱吸附,依次用纯水、质量浓度为25%的乙醇冲洗,再用质量浓度为60%的乙醇洗脱,收集洗脱液,减压干燥后得到棕褐色粉末的产物;将上述产物通过200-300目硅胶柱吸附,先采用水洗脱,再采用氯仿、甲醇和水的混合溶液进行洗脱,流速4mL/min,每l000mL收集洗脱液一次;用薄层色谱跟踪检测,以纯的罗汉果苷Ⅴ为对照品,以浓硫酸-香草醛乙醇为显色剂,收集显色蓝色且Rf值为1.3~2.0的洗脱液,减压干燥得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉。
上述混合溶液中氯仿的重量比例为80%,甲醇的重量比例为17%,水的重量比例为3%。
所述的口服液的制备方法为:
取上述总皂苷重量含量为60%~90%的干粉30g,往干粉中加入为干粉重量比例的0.1%的罗汉果苷Ⅴ(即加入0.03g)作为非糖类甜味剂,同时加入为干粉重量比例0.03%的防腐剂(即加入0.009g),加水至1000mL,于106℃下高压灭菌15分钟,密封包装,制成口服液。
实施例3
辅助降血糖的罗汉果口服液的制备:
辅助降血糖的罗汉果口服液首先是从生长期为80天的未成熟罗汉果干燥果实中进行提取,得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉,然后再将干粉制成口服液。以下为口服液的具体的制备方法。
所述的总皂苷重量含量为60%~90%的干粉的提取方法为:取生长期为80天的未成熟罗汉果干燥果实,粉碎,按药材重量1:9倍加入纯水,至完全淹没样品为止,提取3次,每次提取2h,温度保持在90℃,合并滤液并浓缩;滤液经正丁醇萃取后,往滤液中加入2倍滤液体积的正丁醇萃取1次,用D101大孔树脂柱吸附,依次用纯水、质量浓度为40%的乙醇冲洗,再用质量浓度为80%的乙醇洗脱,收集洗脱液,减压干燥后得到棕褐色粉末的产物;将上述产物通过200-300目硅胶柱吸附,先采用水洗脱,再采用氯仿、甲醇和水的混合溶液进行洗脱,流速5mL/min,每l000mL收集洗脱液一次;用薄层色谱跟踪检测,以纯的罗汉果苷Ⅴ为对照品,以浓硫酸-香草醛乙醇为显色剂,收集显色蓝色且Rf值为1.3~2.0的洗脱液,减压干燥得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉。
上述混合溶液中氯仿的重量比例为85%,甲醇的重量比例为14%,水的重量比例为1%。
所述的口服液的制备方法为:
取上述总皂苷重量含量为60%~90%的干粉50g,往干粉中加入为干粉重量比例的0.2%的罗汉果苷Ⅴ(即加入0.1g)作为非糖类甜味剂,同时加入为干粉重量比例0.05%的防腐剂(即加入0.025g),加水至1000mL,于108℃下高压灭菌10分钟,密封包装,制成口服液。
实施例4
辅助降血糖的罗汉果颗粒剂的制备:
辅助降血糖的罗汉果颗粒剂首先是从生长期为30天的未成熟罗汉果干燥果实中进行提取,得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉,然后再将干粉制成颗粒剂。以下为颗粒剂的具体的制备方法。
所述的总皂苷重量含量为60%~90%的干粉的提取方法为:取生长期为30天的未成熟罗汉果干燥果实,粉碎,按药材重量1:1倍加入纯水,至完全淹没样品为止,提取1次,提取时间10h,温度保持在40℃,合并滤液并浓缩;滤液经正丁醇萃取后,往滤液中加入1倍滤液体积的正丁醇萃取3次,用D101大孔树脂柱吸附,依次用纯水、质量浓度为10%的乙醇冲洗,再用质量浓度为40%的乙醇洗脱,收集洗脱液,减压干燥后得到棕褐色粉末的产物;将上述产物通过200-300目硅胶柱吸附,先采用水洗脱,再采用氯仿、甲醇和水的混合溶液进行洗脱,流速3mL/min,每l000mL收集洗脱液一次;用薄层色谱跟踪检测,以纯的罗汉果苷Ⅴ为对照品,以浓硫酸-香草醛乙醇为显色剂,收集显色蓝色且Rf值为1.3~2.0的洗脱液,减压干燥得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉。
上述混合溶液中氯仿的重量比例为75%,甲醇的重量比例为20%,水的重量比例为5%。
所述的颗粒剂的制备方法为:
取上述总皂苷重量含量为60%~90%的干粉10g,按照干粉重量比例的1:5加入木糖醇(即加入50g),用干法制粒机直接制粒或湿法制粒后干燥、整粒,分装,即得颗粒剂。
实施例5
辅助降血糖的罗汉果颗粒剂的制备:
辅助降血糖的罗汉果颗粒剂首先是从生长期为60天的未成熟罗汉果干燥果实中进行提取,得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉,然后再将干粉制成颗粒剂。以下为颗粒剂的具体的制备方法。
所述的总皂苷重量含量为60%~90%的干粉的提取方法为:取生长期为60天的未成熟罗汉果干燥果实,粉碎,按药材重量1:8倍加入纯水,至完全淹没样品为止,提取2次,每次提取6h,温度保持在60℃,合并滤液并浓缩;滤液经正丁醇萃取后,往滤液中加入2倍滤液体积的正丁醇萃取2次,用D101大孔树脂柱吸附,依次用纯水、质量浓度为25%的乙醇冲洗,再用质量浓度为60%的乙醇洗脱,收集洗脱液,减压干燥后得到棕褐色粉末的产物;将上述产物通过200-300目硅胶柱吸附,先采用水洗脱,再采用氯仿、甲醇和水的混合溶液进行洗脱,流速4mL/min,每l000mL收集洗脱液一次;用薄层色谱跟踪检测,以纯的罗汉果苷Ⅴ为对照品,以浓硫酸-香草醛乙醇为显色剂,收集显色蓝色且Rf值为1.3~2.0的洗脱液,减压干燥得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉。
上述混合溶液中氯仿的重量比例为80%,甲醇的重量比例为17%,水的重量比例为3%。
所述的颗粒剂的制备方法为:
取上述总皂苷重量含量为60%~90%的干粉30g,按照干粉重量比例的1:15加入糊精(即加入450g),用干法制粒机直接制粒或湿法制粒后干燥、整粒,分装,即得颗粒剂;
实施例6
辅助降血糖的罗汉果颗粒剂的制备:
辅助降血糖的罗汉果颗粒剂首先是从生长期为80天的未成熟罗汉果干燥果实中进行提取,得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉,然后再将干粉制成颗粒剂。以下为颗粒剂的具体的制备方法。
所述的总皂苷重量含量为60%~90%的干粉的提取方法为:取生长期为80天的未成熟罗汉果干燥果实,粉碎,按药材重量1:9倍加入纯水,至完全淹没样品为止,提取3次,每次提取2h,温度保持在90℃,合并滤液并浓缩;滤液经正丁醇萃取后,往滤液中加入2倍滤液体积的正丁醇萃取1次,用D101大孔树脂柱吸附,依次用纯水、质量浓度为40%的乙醇冲洗,再用质量浓度为80%的乙醇洗脱,收集洗脱液,减压干燥后得到棕褐色粉末的产物;将上述产物通过200-300目硅胶柱吸附,先采用水洗脱,再采用氯仿、甲醇和水的混合溶液进行洗脱,流速5mL/min,每l000mL收集洗脱液一次;用薄层色谱跟踪检测,以纯的罗汉果苷Ⅴ为对照品,以浓硫酸-香草醛乙醇为显色剂,收集显色蓝色且Rf值为1.3~2.0的洗脱液,减压干燥得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉。
上述混合溶液中氯仿的重量比例为85%,甲醇的重量比例为14%,水的重量比例为1%。
所述的颗粒剂的制备方法为:
取上述总皂苷重量含量为60%~90%的干粉50g,按照干粉重量比例的1:20加入两者混合物(即加入1000g),用干法制粒机直接制粒或湿法制粒后干燥、整粒,分装,即得颗粒剂;
其中,两者混合物中,木糖醇与糊精的重量比例为1:0.5(即加入木糖醇667g,加入糊精333g)。
实施例7
所述的总皂苷重量含量为60%~90%的干粉的提取方法和所述的颗粒剂的制备方法均与实施例6相同,不同的是:
其中,两者混合物中,木糖醇与糊精的重量比例为1:2(即加入木糖醇333g,加入糊精667g)。
实施例8
所述的总皂苷重量含量为60%~90%的干粉的提取方法和所述的颗粒剂的制备方法均与实施例6相同,不同的是:
其中,两者混合物中,木糖醇与糊精的重量比例为1:3(即加入木糖醇250g,加入糊精750g)。
实施例9
辅助降血糖的罗汉果胶囊剂的制备:
辅助降血糖的罗汉果胶囊剂首先是从生长期为30天的未成熟罗汉果干燥果实中进行提取,得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉,然后再将干粉制成胶囊剂。以下为胶囊剂的具体的制备方法。
所述的总皂苷重量含量为60%~90%的干粉的提取方法为:取生长期为30天的未成熟罗汉果干燥果实,粉碎,按药材重量1:1倍加入纯水,至完全淹没样品为止,提取1次,提取时间10h,温度保持在40℃,合并滤液并浓缩;滤液经正丁醇萃取后,往滤液中加入1倍滤液体积的正丁醇萃取3次,用D101大孔树脂柱吸附,依次用纯水、质量浓度为10%的乙醇冲洗,再用质量浓度为40%的乙醇洗脱,收集洗脱液,减压干燥后得到棕褐色粉末的产物;将上述产物通过200-300目硅胶柱吸附,先采用水洗脱,再采用氯仿、甲醇和水的混合溶液进行洗脱,流速3mL/min,每l000mL收集洗脱液一次;用薄层色谱跟踪检测,以纯的罗汉果苷Ⅴ为对照品,以浓硫酸-香草醛乙醇为显色剂,收集显色蓝色且Rf值为1.3~2.0的洗脱液,减压干燥得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉。
上述混合溶液中氯仿的重量比例为75%,甲醇的重量比例为20%,水的重量比例为5%。
所述的胶囊剂的制备方法为:
取上述总皂苷重量含量为60%~90%的干粉10g,按照干粉重量比例的1:1加入木糖醇(即加入10g),用干法制粒机直接制粒后干燥、装入胶囊壳,得到胶囊剂。
实施例10
辅助降血糖的罗汉果胶囊剂的制备:
辅助降血糖的罗汉果胶囊剂首先是从生长期为60天的未成熟罗汉果干燥果实中进行提取,得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉,然后再将干粉制成胶囊剂。以下为胶囊剂的具体的制备方法。
所述的总皂苷重量含量为60%~90%的干粉的提取方法为:取生长期为60天的未成熟罗汉果干燥果实,粉碎,按药材重量1:8倍加入纯水,至完全淹没样品为止,提取2次,每次提取6h,温度保持在60℃,合并滤液并浓缩;滤液经正丁醇萃取后,往滤液中加入2倍滤液体积的正丁醇萃取2次,用D101大孔树脂柱吸附,依次用纯水、质量浓度为25%的乙醇冲洗,再用质量浓度为60%的乙醇洗脱,收集洗脱液,减压干燥后得到棕褐色粉末的产物;将上述产物通过200-300目硅胶柱吸附,先采用水洗脱,再采用氯仿、甲醇和水的混合溶液进行洗脱,流速4mL/min,每l000mL收集洗脱液一次;用薄层色谱跟踪检测,以纯的罗汉果苷Ⅴ为对照品,以浓硫酸-香草醛乙醇为显色剂,收集显色蓝色且Rf值为1.3~2.0的洗脱液,减压干燥得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉。
上述混合溶液中氯仿的重量比例为80%,甲醇的重量比例为17%,水的重量比例为3%。
所述的胶囊剂的制备方法为:
取上述总皂苷重量含量为60%~90%的干粉30g,按照干粉重量比例的1:3加入糊精(即加入90g),用干法制粒机直接制粒后干燥、装入胶囊壳,得到胶囊剂。
实施例11
辅助降血糖的罗汉果胶囊剂的制备:
辅助降血糖的罗汉果胶囊剂首先是从生长期为80天的未成熟罗汉果干燥果实中进行提取,得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉,然后再将干粉制成胶囊剂。以下为胶囊剂的具体的制备方法。
所述的总皂苷重量含量为60%~90%的干粉的提取方法为:取生长期为80天的未成熟罗汉果干燥果实,粉碎,按药材重量1:9倍加入纯水,至完全淹没样品为止,提取3次,每次提取2h,温度保持在90℃,合并滤液并浓缩;滤液经正丁醇萃取后,往滤液中加入2倍滤液体积的正丁醇萃取1次,用D101大孔树脂柱吸附,依次用纯水、质量浓度为40%的乙醇冲洗,再用质量浓度为80%的乙醇洗脱,收集洗脱液,减压干燥后得到棕褐色粉末的产物;将上述产物通过200-300目硅胶柱吸附,先采用水洗脱,再采用氯仿、甲醇和水的混合溶液进行洗脱,流速5mL/min,每l000mL收集洗脱液一次;用薄层色谱跟踪检测,以纯的罗汉果苷Ⅴ为对照品,以浓硫酸-香草醛乙醇为显色剂,收集显色蓝色且Rf值为1.3~2.0的洗脱液,减压干燥得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉。
上述混合溶液中氯仿的重量比例为85%,甲醇的重量比例为14%,水的重量比例为1%。
所述的胶囊剂的制备方法为:
取上述总皂苷重量含量为60%~90%的干粉50g,按照干粉重量比例的1:4加入两者混合物(即加入200g),用干法制粒机直接制粒后干燥、装入胶囊壳,得到胶囊剂;
其中,两者混合物中,木糖醇与糊精的重量比例为1:0.5(即加入木糖醇133g,加入糊精67g)。
实施例12
所述的总皂苷重量含量为60%~90%的干粉的提取方法和所述的胶囊剂的制备方法均与实施例11相同,不同的是:
其中,两者混合物中,木糖醇与糊精的重量比例为1:2(即加入木糖醇67g,加入糊精133g)。
实施例13
所述的总皂苷重量含量为60%~90%的干粉的提取方法和所述的胶囊剂的制备方法均与实施例11相同,不同的是:
其中,两者混合物中,木糖醇与糊精的重量比例为1:3(即加入木糖醇50g,加入糊精150g)。
实施例14
辅助降血糖的罗汉果片剂的制备:
辅助降血糖的罗汉果片剂首先是从生长期为30天的未成熟罗汉果干燥果实中进行提取,得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉,然后再将干粉制成片剂。以下为片剂的具体的制备方法。
所述的总皂苷重量含量为60%~90%的干粉的提取方法为:取生长期为30天的未成熟罗汉果干燥果实,粉碎,按药材重量1:1倍加入纯水,至完全淹没样品为止,提取1次,提取时间10h,温度保持在40℃,合并滤液并浓缩;滤液经正丁醇萃取后,往滤液中加入1倍滤液体积的正丁醇萃取3次,用D101大孔树脂柱吸附,依次用纯水、质量浓度为10%的乙醇冲洗,再用质量浓度为40%的乙醇洗脱,收集洗脱液,减压干燥后得到棕褐色粉末的产物;将上述产物通过200-300目硅胶柱吸附,先采用水洗脱,再采用氯仿、甲醇和水的混合溶液进行洗脱,流速3mL/min,每l000mL收集洗脱液一次;用薄层色谱跟踪检测,以纯的罗汉果苷Ⅴ为对照品,以浓硫酸-香草醛乙醇为显色剂,收集显色蓝色且Rf值为1.3~2.0的洗脱液,减压干燥得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉。
上述混合溶液中氯仿的重量比例为75%,甲醇的重量比例为20%,水的重量比例为5%。
所述的片剂的制备方法为:
取上述总皂苷重量含量为60%~90%的干粉10g,按照干粉重量比例的1:0.5加入淀粉(即加入5g)混合均匀,干燥,制粒,用压片机压片即得片剂。
实施例15
辅助降血糖的罗汉果片剂的制备:
辅助降血糖的罗汉果片剂首先是从生长期为60天的未成熟罗汉果干燥果实中进行提取,得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉,然后再将干粉制成片剂。以下为片剂的具体的制备方法。
所述的总皂苷重量含量为60%~90%的干粉的提取方法为:取生长期为60天的未成熟罗汉果干燥果实,粉碎,按药材重量1:8倍加入纯水,至完全淹没样品为止,提取2次,每次提取6h,温度保持在60℃,合并滤液并浓缩;滤液经正丁醇萃取后,往滤液中加入2倍滤液体积的正丁醇萃取2次,用D101大孔树脂柱吸附,依次用纯水、质量浓度为25%的乙醇冲洗,再用质量浓度为60%的乙醇洗脱,收集洗脱液,减压干燥后得到棕褐色粉末的产物;将上述产物通过200-300目硅胶柱吸附,先采用水洗脱,再采用氯仿、甲醇和水的混合溶液进行洗脱,流速4mL/min,每l000mL收集洗脱液一次;用薄层色谱跟踪检测,以纯的罗汉果苷Ⅴ为对照品,以浓硫酸-香草醛乙醇为显色剂,收集显色蓝色且Rf值为1.3~2.0的洗脱液,减压干燥得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉。
上述混合溶液中氯仿的重量比例为80%,甲醇的重量比例为17%,水的重量比例为3%。
所述的片剂的制备方法为:
取上述总皂苷重量含量为60%~90%的干粉30g,按照干粉重量比例的1:3加入淀粉(即加入90g)混合均匀,干燥,制粒,用压片机压片即得片剂。
实施例16
辅助降血糖的罗汉果片剂的制备:
辅助降血糖的罗汉果片剂首先是从生长期为80天的未成熟罗汉果干燥果实中进行提取,得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉,然后再将干粉制成片剂。以下为片剂的具体的制备方法。
所述的总皂苷重量含量为60%~90%的干粉的提取方法为:取生长期为80天的未成熟罗汉果干燥果实,粉碎,按药材重量1:9倍加入纯水,至完全淹没样品为止,提取3次,每次提取2h,温度保持在90℃,合并滤液并浓缩;滤液经正丁醇萃取后,往滤液中加入2倍滤液体积的正丁醇萃取1次,用D101大孔树脂柱吸附,依次用纯水、质量浓度为40%的乙醇冲洗,再用质量浓度为80%的乙醇洗脱,收集洗脱液,减压干燥后得到棕褐色粉末的产物;将上述产物通过200-300目硅胶柱吸附,先采用水洗脱,再采用氯仿、甲醇和水的混合溶液进行洗脱,流速5mL/min,每l000mL收集洗脱液一次;用薄层色谱跟踪检测,以纯的罗汉果苷Ⅴ为对照品,以浓硫酸-香草醛乙醇为显色剂,收集显色蓝色且Rf值为1.3~2.0的洗脱液,减压干燥得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉。
上述混合溶液中氯仿的重量比例为85%,甲醇的重量比例为14%,水的重量比例为1%。
所述的片剂的制备方法为:
取上述总皂苷重量含量为60%~90%的干粉50g,按照干粉重量比例的1:5加入淀粉(即加入250g)混合均匀,干燥,制粒,用压片机压片即得片剂。
实施例17
实施例1-16所述的辅助降血糖的罗汉果制剂的主要有效成分为罗汉果苷Ⅱ、罗汉果苷Ⅲ其中之一或两者的混合物,结构式如下:
Ⅱ
Ⅲ
其中,罗汉果苷Ⅱ和罗汉果苷Ⅲ两者的混合物中以任意比例混合。
罗汉果苷Ⅱ占上述干粉中的总皂苷重量含量的10%~15%;罗汉果苷Ⅲ占上述干粉中的总皂苷重量含量的50%~70%。
实施例18
发明人以实施例8制得的罗汉果颗粒剂为例进行对Ⅱ型糖尿病患者疗效的临床观察
18.1病例选择:病例纳入按1999年世界卫生组织标准诊断标准,候选患者进食100g馒头后进行口服糖耐量试验(OGTT)试验确诊,糖耐量受损患者为:空腹血糖≥6.1mmol/L,但<7mmol/L及餐后2小时血糖≥7.8mmol/L,但<11.1mmol/L;Ⅱ型糖尿病患者为:空腹血糖≥7.0mmol/L且OGTT试验时餐后2小时血糖≥11.1mmol/L。入选前均未使用过任何抗糖尿病药物治疗,均进行3个月的单纯饮食和运动治疗,效果不理想,排除其他疾病导致的血糖异常。所有患者无胃肠道、心、肝、肾等重要脏器严重疾患。
病例排除标准:年龄在18岁以下,或年龄在65岁以上者;妊娠或哺乳期妇女;有心血管、肺、肾、脑和造血系统严重原发性疾病,精神病患者;过敏体质,或对多种药物过敏者。排除有典型三多一少的Ⅰ型糖尿病症状的患者。
18.2试验方法:按照区组随机、开放、平行对照临床实验原则,将糖耐量受损患者20例及Ⅱ型糖尿病患者20例随机分为对照组和治疗组各10例。糖耐量受损患者对照组仅要求单纯饮食和运动治疗,不使用药物;Ⅱ型糖尿病患者对照组除要求饮食和运动外,加用阿卡波糖进行治疗。糖耐量受损患者治疗组口服实施例8制得的罗汉果颗粒剂进行治疗,Ⅱ型糖尿病患者治疗组在对照组的基础上加用实施例8制得的罗汉果颗粒剂进行治疗,连续治疗12周。治疗结束后检测患者空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(PBG)及胰岛素水平,并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),HOMA-IR=空腹血糖水平×空腹胰岛素水平/22.5。
18.3数据分析和结果判定:结果用均值±标准差(x±s)表示。分析组间差异,计量资料采用t检验,计数资料采用卡方检验,P<0.05即认为差异显著。
18.4试验结果:服用实施例8制得的颗粒剂罗汉果连续治疗12周后,糖耐量受损患者空腹血糖较治疗前显著下降(P<0.01),基本能回复到正常水平;Ⅱ型糖尿病患者空腹血糖水平也较治疗前显著下降(P<0.001),血糖下降幅度达到21.3%。试验结果见表一。
服用实施例8制得的罗汉果颗粒剂连续治疗12周后,糖耐量受损患者餐后2小时血糖水平显著降低(P<0.01),下降幅度达到22.7%;Ⅱ型糖尿病患者在接受阿卡波糖治疗后,餐后血糖水平得到了较好的控制,而同时联用罗汉果颗粒剂治疗能进一步稳定患者餐后血糖水平,治疗组餐后血糖降幅达到35.1%。试验结果见表二。
服用实施例8制得的罗汉果颗粒剂连续治疗12周后,糖耐量受损患者及Ⅱ型糖尿病患者空腹胰岛素水平较治疗前显著降低(P<0.01),对糖耐量受损患者胰岛素的降低幅度达到30.8%,对Ⅱ型糖尿病患者胰岛素的降低幅度达到42.8%。并且将糖耐量受损患者治疗前的HOMA-IR由3.50降低至1.91;将Ⅱ型糖尿病患者的HOMA-IR由13.76降低至6.20。试验结果见表三。
18.5结论:临床治疗糖尿病的药物,主要能够降低空腹血糖和餐后血糖水平,减轻血糖的波动,同时改善糖尿病早期的胰岛素抵抗和糖耐量受损。但是大多数药物对血糖的控制不能兼顾餐后血糖和空腹血糖,服用实施例8制得的罗汉果颗粒剂能显著降低糖耐量受损患者和Ⅱ型糖尿病患者的空腹血糖水平,并且降低空腹胰岛素,减轻患者的胰岛素抵抗程度,而单纯的α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖不能实现这种效果。此外以上所述的罗汉果颗粒剂还能联合阿卡波糖进一步增强其对餐后2小时血糖的控制效果,更好地稳定餐后血糖。
本发明的临床治疗典型病例:
病例1:
陈某,女,53岁,南宁市某公司职员,近两年中体重增加13.5公斤,经常感觉口干,饮水量明显增大,同时尿量增多,皮肤干燥,泌尿系统经常感染发炎,并且总是感觉乏力。经检查发现空腹血糖为12.4mmol/L,OGTT的2小时血糖达到16.7mmol/L,诊断为Ⅱ型糖尿病。2015年9月开始服本发明罗汉果制剂(口服液),每日2次,每次10mL,30天为一疗程,连续服用3个疗程。3个疗程结束后,多饮多尿明显减轻,泌尿系统反复感染的现象不再出现,,自己也感觉有力气了。检查空腹血糖恢复至7.8mmol/L,OGTT的2小时血糖下降到10.2mmol/L。
病例2:
付先生,男,46岁,崇左市某机关公务员,今年单位组织体检发现空腹血糖7.3mmol/L,OGTT的2小时血糖为10.4mmol/L,诊断为糖耐量受损。2015年9月开始服本发明罗汉果制剂(胶囊剂),每日3次,每次2颗,30天为一疗程,连续服用3个疗程。3个疗程结束后,复查空腹血糖恢复至正常范围5.4mmol/L,OGTT的2小时血糖也恢复到7.7mmol/L。付先生可以恢复原来的生活节奏和生活习惯了,不用一直担心病情发展成为糖尿病了。
病例3:
王女士,女,49岁,桂林市某公司总经理,近半年来视力下降明显,口腔溃疡、牙周炎反复发作,背部皮肤经常出现疥肿,同时有明显的外阴瘙痒。一开始也没有怀疑糖尿病,出现发炎就经常服用抗生素治疗,但各种症状总是反反复复,总是无法根治,整个人的精神状态很差。一次偶然的机会到医院检查血糖发现空腹血糖达到了10.4mmol/L,进一步检查餐后2小时血糖为15.2mmol/L。2015年10月开始服本发明罗汉果制剂(片剂),每日2次,每次3片,30天为一疗程,连续服用3个疗程。3个疗程结束后,复查空腹血糖恢复至6.6mmol/L,餐后2小时血糖也恢复到8.9mmol/L。王女士的精神状态有了明显的好转,口腔溃疡、牙周炎、外阴瘙痒不再困扰着她的生活,连皮肤都显得光泽多了。
Claims (8)
1.一种辅助降血糖的罗汉果制剂的制备方法,其特征在于:所述的辅助降血糖的罗汉果制剂首先是从生长期为30天~80天的未成熟罗汉果干燥果实中进行提取,得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉,然后再将干粉制成口服液、颗粒剂、片剂和胶囊剂。
2.根据权利要求1所述的辅助降血糖的罗汉果制剂的制备方法,其特征在于:
所述的总皂苷重量含量为60%~90%的干粉的提取方法为:取生长期为30天~80天的未成熟罗汉果干燥果实,粉碎,按药材重量1:1~1:9倍加入纯水,至完全淹没样品为止,提取1~3次,每次提取2~10h,温度保持在40℃~90℃,合并滤液并浓缩;滤液经正丁醇萃取后,往滤液中加入1~2倍滤液体积的正丁醇萃取1~3次,用D101大孔树脂柱吸附,依次用纯水、质量浓度为10%~40%的乙醇冲洗,再用质量浓度为40%~80%的乙醇洗脱,收集洗脱液,减压干燥后得到棕褐色粉末的产物;将上述产物通过200-300目硅胶柱吸附,先采用水洗脱,再采用氯仿、甲醇和水的混合溶液进行洗脱,流速3~5mL/min,每l000mL收集洗脱液一次;用薄层色谱跟踪检测,以纯的罗汉果苷Ⅴ为对照品,以浓硫酸-香草醛乙醇为显色剂,收集显色蓝色且Rf值为1.3~2.0的洗脱液,减压干燥得到总皂苷重量含量为60%~90%的干粉;
其中,上述混合溶液中氯仿的重量比例为75%~85%,甲醇的重量比例为14%~20%,水的重量比例为1%~5%。
3.根据权利要求1所述的辅助降血糖的罗汉果制剂的制备方法,其特征在于:所述的口服液的制备方法为:
取上述总皂苷重量含量为60%~90%的干粉10~50重量份,往干粉中加入为干粉重量比例的0.05%~0.2%的罗汉果苷Ⅴ作为非糖类甜味剂,同时加入为干粉重量比例0.01%~0.05%的防腐剂,加水至1000mL,于102-108℃下灭菌10-20分钟,密封包装,制成口服液。
4.根据权利要求1所述的辅助降血糖的罗汉果制剂的制备方法,其特征在于:所述的颗粒剂的制备方法为:
取上述总皂苷重量含量为60%~90%的干粉10~50重量份,按照干粉重量比例的1:5~1:20加入木糖醇或糊精或两者混合物,用干法制粒机直接制粒或湿法制粒后干燥、整粒,分装,即得颗粒剂;
其中,两者混合物中,木糖醇与糊精的重量比例为1:0.5~1:3。
5.根据权利要求1所述的辅助降血糖的罗汉果制剂的制备方法,其特征在于:所述的胶囊剂的制备方法为:
取上述总皂苷重量含量为60%~90%的干粉10~50重量份,按照干粉重量比例的1:1~1:4加入木糖醇或糊精或两者混合物,用干法制粒机直接制粒后干燥、装入胶囊壳,得到胶囊剂;
其中,两者混合物中,木糖醇与糊精的重量比例为1:0.5~1:3。
6.根据权利要求1所述的辅助降血糖的罗汉果制剂的制备方法,其特征在于:所述的片剂的制备方法为:
取上述总皂苷重量含量为60%~90%的干粉10~50重量份,按照干粉重量比例的1:0.5~1:5加入淀粉混合均匀,干燥,制粒,用压片机压片即得片剂。
7.根据权利要求1所述的辅助降血糖的罗汉果制剂,其特征在于:所述的辅助降血糖的罗汉果制剂的主要有效成分为罗汉果苷Ⅱ、罗汉果苷Ⅲ其中之一或两者的混合物,结构式如下:
Ⅱ
Ⅲ
其中,罗汉果苷Ⅱ和罗汉果苷Ⅲ两者的混合物中以任意比例混合;
罗汉果苷Ⅱ占上述干粉中的总皂苷重量含量的10%~15%;罗汉果苷Ⅲ占上述干粉中的总皂苷重量含量的50%~70%。
8.根据权利要求1所述的辅助降血糖的罗汉果制剂,其特征在于:该罗汉果制剂在制备改善糖耐量受损及治疗Ⅱ型糖尿病药物中的应用。
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Cited By (2)
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CN108743647A (zh) * | 2018-06-27 | 2018-11-06 | 广西驰胜农业科技有限公司 | 一种罗汉果提取物的制备方法 |
WO2020218383A1 (ja) * | 2019-04-26 | 2020-10-29 | サントリーホールディングス株式会社 | Glp-1分泌促進剤 |
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