CN105640971B - 未成熟罗汉果提取物中的总皂苷在制备辅助降血糖药物方面的应用 - Google Patents
未成熟罗汉果提取物中的总皂苷在制备辅助降血糖药物方面的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及未成熟罗汉果提取物中的总皂苷在制备辅助降血糖药物方面的应用。本发明提供从生长期为30天~80天的未成熟罗汉果中提取总皂苷重量含量为60%~90%的提取物,总皂苷中的有效成分罗汉果苷Ⅱ、罗汉果苷Ⅲ其中之一或两者的混合物在体外和体内抑制α‑葡萄糖苷酶活性,降低Ⅱ型糖尿病小鼠空腹血糖和餐后血糖水平,降低胰岛素抵抗指数的活性;以及在制备辅助治疗胰岛素抵抗及Ⅱ型糖尿病的食品或药物方面的新应用。
Description
技术领域
本发明属于药用天然产物领域,尤其涉及从非成熟罗汉果实中提取的罗汉果总皂苷辅助降血糖活性及在制备具有辅助治疗改善胰岛素抵抗及治疗Ⅱ型糖尿病作用的食品或药物方面的应用。
背景技术
糖尿病是一种常见的多发病, 近年来发病率一直处于上升趋势, 糖尿病的死亡率仅次于肿瘤疾病和心血管疾病,在威胁人类健康的疾病中位居第三。当前治疗糖尿病的口服降糖药物品种较多,但多数口服降糖药长期应用的不良反应较为明显,且无法兼顾餐后血糖以及空腹基础血糖水平的控制。以噻唑烷酮类为代表的胰岛素增敏剂能显著改善胰岛素抵抗,但对餐后血糖水平的明显升高没有很好的控制效果,而以阿卡波糖为代表的α-葡萄糖苷酶抑制剂能相助降低餐后血糖的升高,但不能控制胰岛素抵抗和空腹血糖水平。因此,开发既能降低空腹血糖水平,又能稳定餐后血糖的口服备选物,对于开发降血糖功能食品甚至药物具有重要意义。目前发现的天然降血糖活性成分主要有萜类、肽和氨基酸类、黄酮类、多糖类、硫醚类、生物碱类、香豆精类和不饱和脂肪酸类等。近年来的许多研究表明三萜皂苷成分具有降血糖作用。
罗汉果,【拉丁学名】Corsvenor Momordica Fruit,【别名】拉汗果,红毛果、假苦瓜、长青果、光果木鳖,是葫芦科(Cucurbitaceae)罗汉果属多年生草质藤本植物,主要分布在我国广西、广东、贵州、湖南,其中广西桂北地区是其最主要的产地。罗汉果是有名的药食两用植物,其干燥果实具中的主要活性成分为皂苷类成分,该类成分有镇咳、祛痰、平喘、调节免疫功能、降低血糖、抗病毒、抗肿瘤、抗疲劳、抗氧化应激损伤等药理作用。不管是食用还是药用,罗汉果果实的采收期都是90天左右,因罗汉果果实从30天开始基本成果,但果实中甜味物质的动态转化和积累一直持续到生长期80天以后,到90天左后果实中的苦味成分在才基本全部被转化为甜味成分[李典鹏,等,广西植物,2004,24(6),546-549]。
成熟罗汉果对机体的糖代谢有调节作用,可以被用于制备治疗糖代谢紊乱的食品,如张雨生在《罗汉果香甜晶在治疗糖耐量异常中的应用》(申请号:201310206176.8)中公开的应用。张俐勤等的研究表明,成熟罗汉果中的皂苷提取物能降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖及血脂水平,同时改善糖尿病小鼠的氧化应激水平[张俐勤,等,中国药理学通报,2006,22(2),237-240]。并且陈善源等人采用棕榈酸致胰岛β细胞氧化应激中发现,成熟罗汉果皂苷显著降低细胞内活性氧含量,并产生对胰岛β细胞的保护作用[陈善源,等,中国药房,2012,23(23),2116-2119]。夏星等发现,不同生长期罗汉果粗提物能抑制正常小鼠肠道α-葡萄糖苷酶活力,增加血清胰岛素水平,并降低小鼠餐后血糖的波动水平[夏星,等,中国实验方剂学杂志, 2012,18(18),161-165]。
对于成熟罗汉果具有降血糖的作用,发明人还检索到以下文献:
1、【题名】罗汉果对糖尿病小鼠的降血糖作用【作者】戚向阳;陈维军;宋云飞;谢笔钧;【机构】华中农业大学食品科技学院;中化宁波进出口公司;桂林莱茵生物制品有限公司【刊名】食品科学2003,24(12).124-127【文摘】目的:研究罗汉果粉及其提取物的降糖效果。方法:用正常小鼠和糖尿病模型小鼠研究罗汉果粉及其提取物调节血糖的作用。罗汉果粉及 其提取物以 0.5、1.0 、3.0g/ kg•bw 剂量连续30d给予正常小鼠和糖尿病模型小鼠,30d后眼眶取血,测定其空腹血糖并进行糖耐量实验。结果:罗汉果粉及其提取物对正常小鼠体重,血糖及糖耐量无影响;高剂量罗汉果粉(3.0g/ kg•bw)及低、中剂量罗汉果提取物(0.5~1.0g/ kg•bw )具有降低糖尿病模型小鼠空腹及餐后血糖的作用,且罗汉果粉的降血糖效果随其剂量增加而增强,高剂量组降血糖效果较好,而罗汉果提取物的降血糖效果随其剂量增加而降低,低剂量组降血糖效果最好。 结论:罗汉果粉及其提取物对四氧嘧啶糖尿病小鼠的高血糖有防治作用。
2、【题名】罗汉果提取物对糖尿病小鼠的降血糖作用【作者】戚向阳;陈维军;宋云飞;谢笔钧;【刊名】中国公共卫生2003,19(10) .1226-1227。
历来使用的罗汉果均为生长期80天以上的成熟果实,这些果实中提取的总皂苷成分主要含罗汉果皂苷V,文献1和文献2这两篇文献所报道的是粗提物,或者是以罗汉果皂苷V为主的总皂苷成分。罗汉果皂苷V本身的脂溶性很小,难以吸收,在肠道中被菌群转化的效率也不高,生成罗汉果皂苷Ⅲ、Ⅱ的量也很小。
3、【题名】罗汉果皂苷Ⅲ的人肠内细菌生物转化【作者】杨秀伟,张建业,徐嵬【机构】北京大学;【刊名】北京大学学报(医学版) 2007,39(6).657-662【文摘】目的:探讨人肠内细菌对中药罗汉果中罗汉果皂苷Ⅲ结构的生物转化,确定转化产物的结构,为原形化合物罗汉果皂苷Ⅲ在肠内吸收的评价提供科学依据。方法:采用人肠内细菌与罗汉果皂苷Ⅲ在厌氧条件、37 ℃共温孵培养的方法对其结构进行生物转化,通过硅胶柱色谱技术分离、纯化生物转化产物,应用红外光谱、核磁共振波谱和质谱等技术方法确定生物转化产物的结构。 结果:罗汉果皂苷Ⅲ可由人肠内细菌依次脱去C-3葡萄糖基和C-24龙胆二糖基转化产生罗汉果皂苷 ⅡA1和罗汉果醇。结论:罗汉果皂苷Ⅲ可被人肠内细菌进行生物转化,产生次级苷罗汉果皂苷ⅡA1及其苷元罗汉果醇。
文献3报道的罗汉果皂苷Ⅲ在提取工艺方面与本发明的内容有相似性,但同样是使用成熟罗汉果进行提取,成熟罗汉果中只含有很少量的罗汉果皂苷Ⅲ,所以在该文献的工艺中,必须反复使用硅胶柱、葡聚糖凝胶柱以及聚酰胺柱纯化才能得到一定纯度的罗汉果皂苷Ⅲ。
4、申请号:200710077750.9;发明名称:从罗汉果植株中提取降血糖和抗糖尿病的活性组合物及其提取方法;申请人:周英;摘要:本发明公开了从罗汉果植株中提取的降血糖和抗糖尿病活性组合物及其提取方法,该活性组合物是从罗汉果全植株中提取、分离、纯化具有降血糖和抗糖尿病活性的天然组合物;提取方法包括以下一步或两步;将干的罗汉果植株粉碎得到粗粉,或将新鲜植株压碎得到湿的碎块,用水或水溶性有机溶剂浸泡,室温提取或加热提取,得到粗提取液,过滤并干燥得到活性粗提物;以中等极性溶剂萃取粗提取液,干燥即得到具有以上所述的活性组合物;或将粗提取液过滤,滤液通过大孔吸附树脂层析分离,经水洗后用乙醇溶液洗脱,收集洗脱液,即得到活性组合物。本方法首次提供了从罗汉果植株中提取、分离、纯化具有生物活性的组合物,其应用将有很大的实用价值和经济意义。
5、申请号:200810068643.4;发明名称:从罗汉果植株中提取的降血糖活性成分的应用方法;申请人:周英;摘要:本发明公开了从罗汉果植株中提取的降血糖活性成分的应用方法,该方法是从罗汉果植株中提取的降血糖活性成分制备成降血糖、治疗糖尿病的药物,或制备成对高血糖、糖尿病人有保健作用的食品,使降血糖活性成分在上述产品中的含量不低于0.001%。所提取的降血糖活性成分是指从罗汉果的全植株各个部位中提取出的生物活性成分的总和,或是从植株的单个部位中提取出的生物活性成分。药品或保健食品的配方有降血糖活性成分、添加剂和用于该产品形式的载体,并按照这些产品的常规方法制备而成。本发明的应用方法,提供了将提取的活性成分具体应用的技术,使用本方法可以制备药物、保健性食品等有益于人体健康的产品,有很大的实用价值和经济价值。
专利4和专利5这两个专利也都是以成熟罗汉果果实为原料的,说的提取物主要成分是罗汉果皂苷V、赛门苷等成分。
但目前尚未见将未成熟罗汉果用作原料提取罗汉果总皂苷,并将该总皂苷用于制备辅助治疗胰岛素抵抗及Ⅱ型糖尿病的食品及药品方面的报道。
发明内容
本发明的目的是提供未成熟罗汉果果实中提取的罗汉果总皂苷在制备辅助降血糖药物方面的应用。具体的是提供从生长期为30天~80天的未成熟罗汉果中提取总皂苷重量含量为60%~90%的提取物,总皂苷中的有效成分罗汉果苷Ⅱ、罗汉果苷Ⅲ其中之一或两者的混合物在体外和体内抑制α-葡萄糖苷酶活性,降低Ⅱ型糖尿病小鼠空腹血糖和餐后血糖水平,降低胰岛素抵抗指数的活性;以及该提取物中的总皂苷在制备辅助治疗胰岛素抵抗及Ⅱ型糖尿病的食品或药物方面的新应用。
所述的未成熟罗汉果提取物中的总皂苷的主要有效成分为罗汉果苷Ⅱ、罗汉果苷Ⅲ其中之一或两者的混合物,结构式如下:
Ⅱ
Ⅲ
其中,罗汉果苷Ⅱ和罗汉果苷Ⅲ两者的混合物中以任意比例混合。
所述的未成熟罗汉果提取物的提取方法为:取生长期为30天~80天的未成熟罗汉果干燥果实,粉碎,按药材重量1:1~1:9倍加入纯水,至完全淹没样品为止,提取1~3次,每次提取2~10 h,温度保持在40℃-90℃,合并滤液并浓缩;往滤液中加入1~2倍滤液的体积正丁醇萃取1~3次,用D101大孔树脂柱吸附,依次用纯水、质量浓度为10%~40%的乙醇冲洗,再用质量浓度为40%~80%的乙醇洗脱,收集洗脱液,减压干燥后得到棕褐色粉末的产物;将上述产物通过200-300目硅胶柱吸附,先采用水洗脱,再采用氯仿、甲醇和水的混合溶液进行洗脱,流速3~5mL/min,每l000 mL收集洗脱液一次;用薄层色谱跟踪检测,以纯的罗汉果苷Ⅴ为对照品,以浓硫酸-香草醛乙醇为显色剂,收集显色蓝色且Rf值为1.3~2.0的洗脱液,减压干燥浓缩洗脱液至原洗脱液体积的1/10~1/20,重结晶得到提取物;
其中,上述混合溶液中氯仿的重量比例为75%~85%,甲醇的重量比例为14%~20%,水的重量比例为1%~5%。
上述提取物中的总皂苷重量含量为60%~90%。
上述的罗汉果苷Ⅱ占提取物中的总皂苷重量含量的10%~15%;上述的罗汉果苷Ⅲ占提取物中的总皂苷重量含量的50%~70%。
未成熟罗汉果中的罗汉果总皂苷含量未必高于成熟果,但是未成熟果中制得的总皂苷主要以抑制酶活性更好的罗汉果苷Ⅱ,罗汉果苷Ⅲ为主,且更容易被肠道菌群转化为脂溶性高的代谢物,吸收更加容易,所以血糖调节活性更好。
未成熟罗汉果总皂苷在制备辅助降血糖药物方面的应用,包括未成熟罗汉果总皂苷辅助降血糖活性及在制备辅助降血糖产品方面的用途。
未成熟罗汉果总皂苷辅助降血糖活性,指的是罗汉果总皂苷对胰岛素抵抗、空腹血糖水平、餐后血糖水平及现代医学公认的高血糖疾病相关指标的控制。
未成熟罗汉果总皂苷在制备辅助降血糖产品方面的用途,指的是未成熟罗汉果总皂苷在制备改善胰岛素抵抗及治疗Ⅱ型糖尿病相关食品及药物方面的用途。
本发明人的药效学实验表明:未成熟罗汉果总皂苷对体外酶反应系统中的α-葡萄糖苷酶活性有显著的抑制作用,能降低α-葡萄糖苷酶对多糖类底物的水解能力,其半数抑制浓度(IC50)为0.906mg/mL;在体外培养的肠道Caco-2细胞中,未成熟罗汉果总皂苷与细胞共培养对Caco-2细胞上的α-葡萄糖苷酶代谢蔗糖的能力有明显的抑制,在5μg/mL 浓度下,其抑制率达到41.70%;进一步利用高脂喂食+链脲佐菌素小剂量腹腔注射,诱发小鼠的Ⅱ型糖尿病模型发现,服用未成熟罗汉果总皂苷能显著缓解Ⅱ型糖尿病小鼠的空腹血糖升高,并显著降低进食后的血糖峰值,同时能增加机体内源性胰岛素的释放,降低胰岛素抵抗指数,表明未成熟罗汉果苷能减轻胰岛素抵抗,并缓解Ⅱ型糖尿病中的高血糖症状。
根据发明人的上述研究,本发明提供未成熟罗汉果总皂苷具有辅助降血糖的活性,有望用于治疗胰岛素抵抗及Ⅱ型糖尿病等疾病。该发明具有以下优点:未成熟罗汉果提取物制备方法简单易行,适宜工业化生产;经实验表明未成熟罗汉果总皂苷降低餐后血糖和空腹血糖,缓解胰岛素抵抗的作用显著;罗汉果在我国资源丰富,原料成本低廉。
具体实施方式
为更好地说明本发明的特点和实质,下面用实施例的形式提供未成熟罗汉果提取物的提取方法以及未成熟罗汉果总皂苷辅助降血糖的药理实验结果,说明其在制药领域中的用途。
实施例1
未成熟罗汉果提取物中的总皂苷在制备辅助降血糖药物方面的应用,所述的未成熟罗汉果提取物中的总皂苷的主要有效成分为罗汉果苷Ⅱ、罗汉果苷Ⅲ其中之一或两者的混合物,结构式如下:
Ⅱ
Ⅲ
其中,罗汉果苷Ⅱ和罗汉果苷Ⅲ两者的混合物中以任意比例混合。
所述的未成熟罗汉果提取物的提取方法为:取生长期为30天的未成熟罗汉果干燥果实,粉碎,按药材重量1:1倍加入纯水,至完全淹没样品为止,提取1~3次,每次提取2~10h,温度保持在40℃,合并滤液并浓缩;往滤液中加入1~2倍滤液的体积正丁醇萃取1~3次,用D101大孔树脂柱吸附,依次用纯水、质量浓度为10%的乙醇冲洗,再用质量浓度为40%的乙醇洗脱,收集洗脱液,减压干燥后得到棕褐色粉末的产物;将上述产物通过200-300目硅胶柱吸附,先采用水洗脱,再采用氯仿、甲醇和水的混合溶液进行洗脱,流速3mL/min,每l000 mL收集洗脱液一次;用薄层色谱跟踪检测,以纯的罗汉果苷Ⅴ为对照品,以浓硫酸-香草醛乙醇为显色剂,收集显色蓝色且Rf值为1.3~2.0的洗脱液,减压干燥浓缩洗脱液至原体积的1/10,重结晶得到提取物。
上述混合溶液中氯仿的重量比例为75%,甲醇的重量比例为20%,水的重量比例为5%。
上述提取物中的总皂苷重量含量为60%.
上述的罗汉果苷Ⅱ占提取物中的总皂苷重量含量的10%;上述的罗汉果苷Ⅲ占提取物中的总皂苷重量含量的50%。
实施例2
未成熟罗汉果提取物中的总皂苷在制备辅助降血糖药物方面的应用,所述的未成熟罗汉果提取物中的总皂苷的主要有效成分为罗汉果苷Ⅱ、罗汉果苷Ⅲ其中之一或两者的混合物,结构式如下:
Ⅱ
Ⅲ
其中,罗汉果苷Ⅱ和罗汉果苷Ⅲ两者的混合物中以任意比例混合。
所述的未成熟罗汉果提取物的提取方法为:取生长期为50天的未成熟罗汉果干燥果实,粉碎,按药材重量1:5倍加入纯水,至完全淹没样品为止,提取1~3次,每次提取2~10h,温度保持在70℃,合并滤液并浓缩;往滤液中加入1~2倍滤液的体积正丁醇萃取1~3次,用D101大孔树脂柱吸附,依次用纯水、质量浓度为30%的乙醇冲洗,再用质量浓度为60%的乙醇洗脱,收集洗脱液,减压干燥后得到棕褐色粉末的产物;将上述产物通过200-300目硅胶柱吸附,先采用水洗脱,再采用氯仿、甲醇和水的混合溶液进行洗脱,流速4mL/min,每l000 mL收集洗脱液一次;用薄层色谱跟踪检测,以纯的罗汉果苷Ⅴ为对照品,以浓硫酸-香草醛乙醇为显色剂,收集显色蓝色且Rf值为1.3~2.0的洗脱液,减压干燥浓缩洗脱液至原洗脱液体积的1/15,重结晶得到提取物。
上述混合溶液中氯仿的重量比例为80%,甲醇的重量比例为17%,水的重量比例为3%。
上述提取物中的总皂苷重量含量为80%。
上述的罗汉果苷Ⅱ占提取物中的总皂苷重量含量的12%;上述的罗汉果苷Ⅲ占提取物中的总皂苷重量含量的60%。
实施例3
未成熟罗汉果提取物中的总皂苷在制备辅助降血糖药物方面的应用,所述的未成熟罗汉果提取物中的总皂苷的主要有效成分为罗汉果苷Ⅱ、罗汉果苷Ⅲ其中之一或两者的混合物,结构式如下:
Ⅱ
Ⅲ
其中,罗汉果苷Ⅱ和罗汉果苷Ⅲ两者的混合物中以任意比例混合。
所述的未成熟罗汉果提取物的提取方法为:取生长期为80天的未成熟罗汉果干燥果实,粉碎,按药材重量1:9倍加入纯水,至完全淹没样品为止,提取1~3次,每次提取2~10h,温度保持在90℃,合并滤液并浓缩;往滤液中加入1~2倍滤液的体积正丁醇萃取1~3次,用D101大孔树脂柱吸附,依次用纯水、质量浓度为40%的乙醇冲洗,再用质量浓度为80%的乙醇洗脱,收集洗脱液,减压干燥后得到棕褐色粉末的产物;将上述产物通过200-300目硅胶柱吸附,先采用水洗脱,再采用氯仿、甲醇和水的混合溶液进行洗脱,流速5mL/min,每l000 mL收集洗脱液一次;用薄层色谱跟踪检测,以纯的罗汉果苷Ⅴ为对照品,以浓硫酸-香草醛乙醇为显色剂,收集显色蓝色且Rf值为1.3~2.0的洗脱液,减压干燥浓缩洗脱液至原洗脱液体积的1/20,重结晶得到提取物。
上述混合溶液中氯仿的重量比例为85%,甲醇的重量比例为14%,水的重量比例为1%。
上述提取物中的总皂苷重量含量为90%。
上述的罗汉果苷Ⅱ占提取物中的总皂苷重量含量的15%;上述的罗汉果苷Ⅲ占提取物中的总皂苷重量含量的70%。
实施例4
未成熟罗汉果提取物中的总皂苷对体外α-葡萄糖苷酶的抑制作用。
1.1 试剂:α-葡萄糖苷酶,阿卡波糖,4-硝基酚-α-D-吡喃葡萄糖苷(PNPG)均为SIGMA-ALDRICH产品。磷酸氢二钠,磷酸二氢钠,均为天津博迪化工股份有限公司产品。
1.2 实验方法:将阿卡波糖和未成熟罗汉果提取物中的总皂苷用磷酸盐缓冲液(PBS,pH=6.8)配制成浓度范围为1~31.6mg/mL的梯度浓度,分别各取20μL;α-葡萄糖苷酶配成0.5U/mL,取15μL,加入96孔板中,37℃温浴预热10min。之后加入100μL PNPG(4mmol/L)和0.1M PBS,总体积为200μL,37℃反应10min。立即用酶标仪检测405nm处吸光度值,按下列公式计算抑制率并计算抑制α-葡萄糖苷酶的半数抑制浓度(IC50)。
抑制率%=[(反应组OD值-阴性组OD值)/(正常组OD值-空白组OD值)×100
1.3 统计分析 :实验结果均以平均值±标准差表示。采用t检验分析各组间差异。
1.4 实验结果:未成熟罗汉果提取物中的总皂苷对α-葡萄糖苷酶有较好的抑制作用,在0.1~ 3.16mg/mL 终浓度范围内能明显降低α-葡萄糖苷酶对PNPG的催化活性,在3.16mg/mL 的浓度下,其对α-葡萄糖苷酶的抑制率达到81.87%,接近于阿卡波糖85.78%的最大抑制率并且其IC50 =0.906mg/mL;同时阿卡波糖对α-葡萄糖苷酶有非常好的抑制作用,IC50=0.320mg/mL。实验数据见表一。
1.5 结论:抑制α-葡萄糖苷酶能显著减少食物中葡萄糖的吸收,降低餐后血糖的波动程度,发明人的实验表明,未成熟罗汉果提取物中的总皂苷,对体外反应体系中α-葡萄糖苷酶的催化活性有强大的抑制作用。
实施例 5
未成熟罗汉果提取物中的总皂苷对Caco-2细胞α-葡萄糖苷酶的抑制作用
1.1 试剂:胰酶及胎牛血清FBS,均为HyClone公司产品;DMEM高糖培养液为Gibco公司产品;噻唑蓝(MTT),磷酸盐缓冲液,二甲基亚砜(DMSO),均购于北京索莱宝科技有限公司。
1.2细胞培养:Caco-2细胞购于中国科学院细胞库。细胞培养于20%胎牛血清的DMEM高糖培养液中,置37℃、5%CO2培养箱培养,隔天更换一次新培养液。待Caco-2细胞贴壁的融合率达80%~90%时可进行细胞传代。
1.3 实验方法:取对数生长期的Caco-2细胞,调整细胞浓度为5×105个/mL,将细胞接种于96孔细胞培养板中,每孔加入200μL细胞悬液。培养24h后,设置未成熟罗汉果提取物中的总皂苷不同浓度给药组(0.05~50μg/mL)、正常组和空白组,每组设置3个复孔。将不同浓度配制好的罗汉果溶液加入相对应的细胞孔中,正常组和空白组加入等量的完全培养液,继续培养24h后,每孔中加入5mg/mL的MTT溶液20μL,继续培养4h。吸弃所有孔中培养液,每孔加入150μL DMSO,振荡10 min,测定其在570nm处的吸光度值。按正常组细胞活力为100%来计算各组细胞相对活力。
细胞活力%=[(药物组OD值-空白组OD值)/(正常组OD值-空白组OD值) ×100
通过细胞活力变化确定未成熟罗汉果提取物中的总皂苷对Caco-2细胞的最大无毒浓度。再取对数生长期的Caco-2细胞,以每孔2×105个/mL接种于24孔板中,待培养21天后,加入用不含血清高糖DMEM培养液配置的低于最大无毒浓度的未成熟罗汉果提取物中的总皂苷(药物终浓度:0.5μg/mL、1μg/mL、5μg/mL、10μg/mL),并加入终浓度为10mmol/L的蔗糖溶液,培养2h后,取细胞培养液样本稀释2倍测定其葡萄糖浓度,设置不加药正常组对照孔。以培养液中蔗糖被分解后生成葡萄糖的多少反映药物对Caco-2细胞α-葡萄糖苷酶的抑制作用。
1.4 统计分析 :实验结果均以平均值±标准差表示。采用t检验分析各组间差异。
1.5 实验结果:细胞毒性实验结果显示,未成熟罗汉果提取物中的总皂苷培养对细胞活力没有明显抑制,在0.05~50μg/mL范围内对Caco-2细胞活力与空白组没有明显差异。50μg/mL 作用下,细胞活力为98.95±3.26,并且在浓度低于0.5 μg/mL以下时,未成熟罗汉果提取物中的总皂苷表现出对细胞活力有增加的趋势,0.05 μg/mL 时细胞活力达到106.48±1.53。因此将50μg/mL定为最大无毒浓度。
从Caco-2细胞催化分解蔗糖的实验发现,未成熟罗汉果提取物中的总皂苷在0.5μg/mL和1μg/mL对Caco-2细胞α-葡萄糖苷酶活力有明显的促进作用。而在大于5μg/mL以上的5~10μg/mL时,罗汉果总皂苷对Caco-2细胞α-葡萄糖苷酶活力的抑制作用明显。实验数据见表二。
1.6 结论:在体外培养的细胞水平抑制α-葡萄糖苷酶,直接反映未成熟罗汉果提取物中的总皂苷对活体细胞糖类物质代谢和能力的抑制,进一步表明未成熟罗汉果提取物中的总皂苷有减少食物中葡萄糖的吸收,减轻餐后血糖波动的效果。
实施例 6
未成熟罗汉果提取物中的总皂苷对Ⅱ型糖尿病小鼠的辅助降血糖作用
1.1 试剂:链脲佐菌素(STZ),SIGMA公司产品;盐酸吡格列酮片,四川迪康科技药业股份有限公司生产;血糖试纸,长沙三诺生物传感技术股份有限公司生产;高脂饲料配方:基础饲料74.5%,胆固醇1%,蛋黄粉5%,蔗糖10%,猪油9%,胆酸钠0.5%;胰岛素(INS)检测试剂盒,武汉华美生物工程有限公司产品。
1.2 实验动物:昆明种小鼠,全雄,18-22g,购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司。
1.3 实验方法:实验第1天起,对小鼠喂食高脂饲料(广西中医药研究院制)28天,空白组小鼠喂食基础饲料。第29天腹腔注射STZ损伤胰腺细胞,引发高血糖,按血糖值把糖尿病小鼠分为未成熟罗汉果提取物中的总皂苷高剂量(200mg/kg)组、中剂量(100mg/kg)组及低剂量(50mg/kg)组、吡格列酮(2.57mg/kg)组和模型组。每天一次灌胃给药,空白组和模型组灌胃蒸馏水,同时用高脂饲料喂养至第56天,期间于给药后第7、14、21、24天取取静脉血测定空腹血糖。
给药治疗第24天,禁食12h后,测量小鼠空腹血糖值作为0时血糖,再定量灌胃给予淀粉(2g/kg)作为食物,进食后30min、60min、120min取尾静脉血测定血糖值。
末次给药后,眼眶后静脉丛取血,2-8℃ 1000 g离心15min,取血清用于检测INS含量并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。
1.4 统计分析 :实验结果均以平均值±标准差表示。采用t检验分析各组间差异。
1.5 实验结果:给药治疗期间,模型组空腹血糖值一直维持在较高水平。在给药第21天后,未成熟罗汉果提取物中的总皂苷中剂量和低剂量组空腹血糖值显著降低(P<0.01,与模型组比较),在给药第24天,未成熟罗汉果提取物中的总皂苷高、中、低剂量组的降血糖作用明显增强(P<0.001,与模型组比较)。实验数据见表三。
通过观察进食淀粉后的血糖转化发现,各组小鼠在灌胃给予淀粉后30~60min时血糖值达到顶峰。使用未成熟罗汉果提取物中的总皂苷治疗的动物餐后血糖最高值明显低于模型组动物,100 mg/kg治疗组在进食后60min和120min的血糖生成都显著低于模型组动物(P<0.05),表明药物未成熟罗汉果提取物中的总皂苷抑制α-葡萄糖苷酶的活力的作用能在糖尿病动物体内起到降低餐后血糖生成的作用。实验数据见表四。
对动物血清胰岛素水平的检测发现,模型组小鼠的胰岛素含量显著降低(P<0.001),阳性药吡格列酮和未成熟罗汉果提取物中的总皂苷100 mg/kg均能在一定程度上提高胰岛素的水平,200 mg/kg未成熟罗汉果提取物中的总皂苷能显著提高Ⅱ糖尿病小鼠内源性胰岛素水平(P<0.01)。Ⅱ糖尿病小鼠的HOMA-IR数值显著升高,未成熟罗汉果提取物中的总皂苷治疗组动物的HOMA-IR数值显著降低。实验数据见表五。
1.6 结论:高脂喂食+链脲佐菌素小剂量腹腔注射能在增加糖脂代谢负担的同时损伤部分胰岛细胞,造成胰岛素分泌相对缺乏,引起类似于人类的Ⅱ型糖尿病症状。通过本发明人的实验发现,未成熟罗汉果提取物中的总皂苷能显著缓解Ⅱ型糖尿病小鼠的空腹血糖升高,并显著降低进食后的血糖峰值,同时能增加机体内源性胰岛素的释放,降低胰岛素抵抗指数,表明未成熟罗汉果提取物中的总皂苷能减轻胰岛素抵抗,并缓解Ⅱ型糖尿病中的高血糖症状。
Claims (2)
1.未成熟罗汉果提取物中的总皂苷在制备辅助降血糖药物方面的应用,其特征在于:所述的未成熟罗汉果提取物中的总皂苷的主要有效成分为罗汉果苷Ⅱ、罗汉果苷Ⅲ其中之一或两者的混合物,结构式如下:
其中,罗汉果苷Ⅱ和罗汉果苷Ⅲ两者的混合物中以任意比例混合;
所述的未成熟罗汉果提取物的提取方法为:取生长期为30天~80天的未成熟罗汉果干燥果实,粉碎,按药材重量1:1 ~1:9倍加入纯水,至完全淹没样品为止,提取1~3次,每次提取2 ~10h,温度保持在40℃-90℃,合并滤液并浓缩;往滤液中加入1~2倍滤液的体积正丁醇萃取1~3次,用D101大孔树脂柱吸附,依次用纯水、质量浓度为10%~40%的乙醇冲洗,再用质量浓度为40%~80%的乙醇洗脱,收集洗脱液,减压干燥后得到棕褐色粉末的产物;将上述产物通过200-300目硅胶柱吸附,先采用水洗脱,再采用氯仿、甲醇和水的混合溶液进行洗脱,流速3~5mL/min,每l000mL收集洗脱液一次;用薄层色谱跟踪检测,以纯的罗汉果苷Ⅴ为标准物对照品,以浓硫酸-香草醛乙醇为显色剂,收集显色蓝色且Rf值为1.3 ~2.0的洗脱液,减压干燥浓缩洗脱液至原洗脱液体积的1/10~1/20,重结晶得到提取物;
其中,上述混合溶液中氯仿的重量比例为75%~85%,甲醇的重量比例为14%~20%,水的重量比例为1%~5%;
所述的未成熟罗汉果提取物,提取物中的总皂苷重量含量为60%~90%;所述的罗汉果苷Ⅱ占提取物中的总皂苷重量含量的10%~15%;所述的罗汉果苷Ⅲ占提取物中的总皂苷重量含量的50%~70%。
2.根据权利要求1所述的未成熟罗汉果提取物中的总皂苷在制备辅助降血糖药物方面的应用,其特征在于:未成熟罗汉果总皂苷在制备改善胰岛素抵抗及治疗Ⅱ型糖尿病相关食品及药物方面的用途。
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不同生长期罗汉果提取物对小鼠餐后血糖生成的影响;夏星等;《中国实验方剂学杂志》;20120920;第18卷(第18期);参见摘要和第1.2节、第3.2节 * |
罗汉果皂甙类化合物的分离、纯化及其抗氧化活性研究;朱慧玲;《中国优秀硕士学位论文全文数据库,工程科技Ⅰ辑》;20140915;B024-227,参见第6页第2段,第2.1–第3.1节 * |
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GR01 | Patent grant | ||
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