CN101494979A - 药物组合物 - Google Patents

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CN101494979A CNA2007800171770A CN200780017177A CN101494979A CN 101494979 A CN101494979 A CN 101494979A CN A2007800171770 A CNA2007800171770 A CN A2007800171770A CN 200780017177 A CN200780017177 A CN 200780017177A CN 101494979 A CN101494979 A CN 101494979A
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Abstract

VX－950的形式和制剂及其应用。

Description

药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求享有2006年3月20日提交的序号为60/784,428的美国申请的优先权。该在先申请的公开内容认为是本申请公开内容的一部分(并且通过引用并入本申请的公开内容中)。
技术领域
本申请公开的内容涉及药物组合物。
背景技术
丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是一种强迫性的人类医学问题。HCV被认为是大多数非-A、非-B肝炎病例的病原体，估计全球人血清携带率(sero-prevalence)为3％[A.Alberti等人，“Natural History ofHepatitis C”，J.Hepatology.31.，(Suppl.1)，pp.17-24(1999)]。单单在美国可能有接近四百万人感染[M.J.Alter等人，“The Epidemiologyof Viral Hepatitis in the United States，Gastroenterol.Clin.North Am.，23，pp.437-455(1994)；M.J.Alter“Hepatitis C Virus Infection in theUnited States”，J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.88-91(1999)]。
在首次暴露于HCV时，仅仅大约20％的受感染个体发展为急性临床肝炎，而其它个体似乎自发地消除了该感染。然而，在差不多70％的案例中，该病毒产生了持续达数十年的慢性感染[S.Iwarson，“TheNatural Course of Chronic Hepatitis”，FEMS Microbiology Reviews，14，pp.201-204(1994)；D.Lavanchy，“Global Surveillance andControl of Hepatitis C”，J.Viral Hepatitis，6，pp.35-47(1999)]。这通常会导致复发和进行性恶化的肝脏炎症，其通常导致更严重的疾病状态，例如肝硬化和肝细胞癌[M.C.Kew，“Hepatitis C andHepatocellular Carcinoma”FEMS Microbiology Reviews，14，pp.211-220(1994)；I.Saito等人，“Hepatitis C Virus Infection isAssociated with the Development of Hepatocellular Carcinoma”Proc. Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.6547-6549(1990)]。据估计在全世界有1.70亿人感染HCV。在今后十年，随着更大比例的目前受感染的患者进入他们感染的第三个十年，因丙型肝炎造成的死亡数目有望显著增加。不幸的是，没有广泛有效的治疗方法以用于使慢性HCV进展弱化。
当前尚无任何完全满意的抗-HCV剂或治疗。干扰素以及PEG化干扰素被用于治疗HCV，并且还可以与利巴韦林联合给药。已知任何包含干扰素的治疗方案都具有显著的副作用，并且因此对治疗HCV的安全、有效、口服的疗法存在明显未满足的医学需求。此外，有效抗-HCV疫苗的前景仍是不确定的。
VX-950是一种竞争性、可逆性的肽模拟物HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，其稳态结合常数(ki＊)为3nM(并且Ki为8nM)[WO02/018369]。
Figure A20078001717700111
VX-950非常不溶于水。
发明内容
发明概述
本发明人发现了VX-950的改进形式和制剂，例如，相对于结晶VX-950而言具有提高的生物利用度的形式和制剂。这些形式和制剂对于治疗HCV感染是有用的。还发现，在含有VX-950的制剂中存在两种或更多种聚合物(例如，多种聚合物)可有助于产生改进的性质，例如，可以使该VX-950稳定。
因此，在一方面，本公开内容的特征是无定形VX-950的制剂，例如杂质和/或结晶VX-950基本上纯化的VX-950的制剂。例如，在一项实施方案中，本公开内容的特征是含有呈无定形形式的VX-950的制剂，所述无定形形式相对于结晶形式而言提高了VX-950的亚稳态的溶解度，并且因此提供了改进的生物利用度。本公开内容包括许多含有呈无定形形式的VX-950的制剂。
在一方面，本公开内容的特征是固体(例如喷雾干燥的)分散体，其包含无定形VX-950和多种聚合物。所述分散体可包括，例如，少于约40％(少于约30％、少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约1％)的结晶VX-950，例如，基本上无结晶VX-950。
在优选的实施方案中，所述固体分散体呈现出预定水平的物理和/或化学稳定性。例如，当在25℃下在密闭的不透水的容器例如琥珀色玻璃瓶或高密度聚乙烯(HDPE)容器中保存时，所述固体分散体保留有约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的无定形VX-950。
在优选的实施方案中，当给予摄食受试者时以及当给予禁食受试者时，所述固体分散体呈现出至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或者至少约99％的生物利用度。
在优选的实施方案中，当给予禁食受试者时以及当给予摄食受试者时，所述固体分散体呈现出至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或者至少约99％的生物利用度。
在一些实施方案中，所述固体分散体还包括表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠(SLS)或者维生素E或其衍生物)或者惰性的药学上可接受的物质。在一些实施方案中，所述表面活性剂是SLS。在一些实施方案中，所述表面活性剂是维生素E或其衍生物(例如，维生素ETPGS)。
在一些实施方案中，所述表面活性剂以约0.1％至约10％的量存在(例如，至多约5％、至多约4％、至多约3％、至多约2％、约1％)。
在一些实施方案中，所述多种聚合物包括两种聚合物(例如，一种或多种水溶性聚合物或者部分水溶性聚合物)。在一些实施方案中，所述多种聚合物包括纤维素聚合物。
在一些实施方案中，所述纤维素聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC；“羟丙甲纤维素”)或乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。
在一些实施方案中，所述多种聚合物包括两种纤维素聚合物，例如所述两种纤维素聚合物中的一种是羟丙基甲基纤维素(HPMC)，以及/或所述两种纤维素聚合物中的一种是乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。在一些实施方案中，所述固体分散体包括HPMC和HPMCAS。
在一些实施方案中，所述固体分散体进一步包括表面活性剂、聚合物的混合物或惰性的药学上可接受的物质。例如，所述固体分散体可包括聚合物的混合物，并且所述聚合物的混合物可包括一种或多种水溶性聚合物或者部分水溶性聚合物，例如，本文所述聚合物的组合。
在一些实施方案中，所述分散体包括表面活性剂或惰性的药学上可接受的物质。例如，所述表面活性剂是SLS或者维生素E或其衍生物(例如，维生素E TPGS)。在一些实施方案中，所述表面活性剂以约0.1％至约10％的量存在(例如，至多约5％、至多约4％、至多约3％、至多约2％、约1％)。在所述固体分散体中存在的表面活性剂的量取决于多种因素，包括，例如，所述表面活性剂的化学性质。在一些实施方案中，所述表面活性剂在所述固体分散体中以约0.1至约15％的量存在，例如约0.1％至约5％，优选约1％重量。
在一些实施方案中，相对于不存在聚合物的混合物的无定形VX-950而言，所述VX-950具有改进的物理或化学稳定性。在一些实施方案中，所述固体分散体比之于净无定形VX-950的玻璃化转变温度具有更高的玻璃化转变温度。在一些实施方案中，所述VX-950具有低于净无定形VX-950的弛豫速率的弛豫速率。
在一些实施方案中，所述固体分散体包括聚合物的混合物，所述聚合物包括纤维素聚合物，例如HPMC聚合物或HPMCAS聚合物。
在一些实施方案中，所述聚合物的混合物(例如，HPMC和HPMCAS)以约10％重量至约80％，例如约30％至约75％，例如约70％、约50％或约49.5％重量的量存在于所述固体分散体中。
在一些实施方案中，VX-950以约10％重量至约80％重量，例如约30％至约75％，例如约70％、约50％或约49.5％重量的量存在于所述固体分散体中。在一些实施方案中，VX-950是以大于约80％(例如，约90％)的量存在于所述固体分散体中。
在一些实施方案中，所述固体分散体包括表面活性剂，例如，十二烷基硫酸钠或者维生素E或其衍生物(例如，维生素E TPGS)。
在一些实施方案中，基本上全部的VX-950是以无定形形式存在于所述固体分散体中。
在一些实施方案中，所述VX-950是L-异构体和D-异构体的混合物。
在一些实施方案中，所述VX-950是基本上纯净的L-异构体。
在一些实施方案中，所述固体分散体是通过喷雾干燥获得的。
在一些实施方案中，与不存在所述多种聚合物的固体分散体相比，所述多种聚合物使所述无定形VX-950的结晶的量或比率减少至少约10％(例如，至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或者至少约90％)。
在一些实施方案中，与不存在所述多种聚合物的固体无定形分散体相比，或者与净VX-950(例如，无聚合物)相比，所述多种聚合物使所述无定形VX-950的物理稳定性改善至少约10％(例如，至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或者至少约90％)。
在一些实施方案中，当保存(例如，在2-8℃下，例如4℃或者在室温下)时，与不存在所述多种聚合物的固体分散体相比，所述多种聚合物使所述固体分散体的化学或物理稳定性增加(例如，由X射线粉末分散法测定)至少约10％(例如，至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或者至少约90％)。
在一些实施方案中，相对于不存在多种聚合物的元定形VX-950而言，所述VX-950具有改进的物理或化学稳定性(例如，在胃液、SGF、肠液、SIF中)。所述多种聚合物可沿着消化道影响肠道pH溶出度。
在一些实施方案中，所述多种聚合物(例如，HPMC和HPMCAS)以约5％重量至约80％重量(例如，约10％至约70％、约20％至约60％、约30％至约50％重量)的量存在。
在优选的实施方案中，所述固体分散体包括约45％至约85％VX-950、约5％至约25％的HPMC聚合物例如HPMC60SH50或HPMC-E50、约5％至约30％的HPMCAS聚合物例如HPMCAS-HG和约0.1％至约10％的表面活性剂例如SLS或者维生素E或其衍生物(例如，维生素E TPGS)，其中所述HPMC和HPMCAS共计为总聚合物存在量的约90％、约95％、约98％、约99％或约100％。
在优选的实施方案中，所述固体分散体呈现出预定水平的物理和/或化学稳定性。例如，当在25℃下在密闭的不透水的容器例如琥珀色玻璃瓶或高密度聚乙烯(HDPE)容器中保存时，所述固体分散体保留有约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的无定形VX-950。
在一些实施方案中，所述固体分散体包括约50％至约60％(例如，约55％)VX-950、约15％至约25％(例如，约19.6％)的HPMC聚合物例如HPMC60SH50、约20％至约30％(例如，约24.4％)的HPMCAS聚合物例如HPMCAS-HG和约0.1％至约5％(例如，约1％)的表面活性剂例如SLS。
在一些实施方案中，所述固体分散体包括这样的固体分散体，其包含约50％至约60％(例如，约55％)VX-950、约25％至约35％(例如，约29.3％)的HPMC聚合物例如HPMC60SH50、约10％至约20％(例如，约14.7％)的HPMCAS聚合物例如HPMCAS-HG和约0.1％至约5％(例如，约1％)的表面活性剂例如SLS。
在一些实施方案中，所述固体分散体包括约55％至约65％(例如，约60％)VX-950、约10％至约20％(例如，约14.6％)的HPMC聚合物例如HPMC60SH50、约20％至约30％(例如，约24.4％)的HPMCAS聚合物例如HPMCAS-HG和约0.1％至约5％(例如，约1％)的表面活性剂例如SLS。
在一些实施方案中，所述固体分散体包括约60％至约70％(例如，约65％)VX-950、约12％至约22％(例如，约17％)的HPMC聚合物例如HPMC60SH50、约12％至约22％(例如，约17％)的HPMCAS聚合物例如HPMCAS-HG和约0.1％至约5％(例如，约1％)的表面活性剂例如SLS。
在一些实施方案中，所述固体分散体包括约65％至约75％(例如，约70％)VX-950、约15％至约25％(例如，约19.3％)的HPMC聚合物例如HPMC60SH50、约5％至约15％(例如，约9.7％)的HPMCAS聚合物例如HPMCAS-HG和约0.1％至约5％(例如，约1％)的表面活性剂例如SLS。
在一些实施方案中，第一聚合物以约1％至约99％的量存在，并且第二聚合物以约1％至99％的量存在，其中所述第一聚合物和第二聚合物量的所述量共计为所述固体分散体中总聚合物存在量的100％。
在一些实施方案中，所述第一聚合物以总聚合物的量的约28％至约38％(例如，约33％)的量存在，并且所述第二聚合物以总聚合物的量的约62％至约72％(例如，约67％)的量存在。
在一些实施方案中，所述第一聚合物以总聚合物的量的约47％至约57％(例如，约52％)的量存在，并且所述第二聚合物以总聚合物的量的约43％至约53％(例如，约48％)的量存在。
在一些实施方案中，所述第一聚合物以总聚合物的量的约58％至约68％(例如，约63％)的量存在，并且所述第二聚合物以总聚合物的量的约32％至约42％(例如，约37％)的量存在。
在一些实施方案中，所述第一聚合物以总聚合物的量的约45％至约55％(例如，约50％)的量存在，并且所述第二聚合物以总聚合物的量的约45％至约55％(例如，约50％)的量存在。
在一些实施方案中，所述第一聚合物是HPMCAS。在一些实施方案中，所述第二聚合物是HPMC。在一些实施方案中，所述第一聚合物是HPMC，并且所述第二聚合物是HPMCAS。
在一项实施方案中，本公开内容提供VX-950的固体分散体，例如无定形固体分散体。例如，提供无定形固体分散体，其包括VX-950、聚合物的混合物、以及任选一种或多种提高溶解度的表面活性剂。所述分散体可提高VX-950在将该固体分散体口服给予哺乳动物(例如，大鼠、狗或人)时的水溶解度和生物利用度。在某些方面，在所述固体分散体中至少一部分VX-950是呈无定形状态(例如，至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或者至少约99％)。在优选的实施方案中，所述固体分散体实质上或基本上无结晶VX-950。
在某些固体分散体中，VX-950(例如，无定形VX-950)存在的量是所述固体分散体总重量的至多约99％，例如至多约98％、至多约95％、至多约90％、至多约85％、至多约80％、至多约70％，优选至多约70％、至多约65％、至多约60％、至多约55％，更优选至多约50％。在其它实施方案中，VX-950存在的量是所述固体分散体的至少约1％，例如至少约2％、至少约3％、至少约4％，优选至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％，更优选至少约10％，甚至更优选至少约50％。如本文实施例中所示的，在本公开内容中包括一种固体分散体，其中所述VX-950以约50％重量(并且更特别的约49.5％)的量存在。
在一些实施方案中，当VX-950在固体分散体中时，至少约60％重量的所述VX-950是呈无定形形式，例如，至少约65％、至少约70％、至少约75％，优选至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或者至少约99％。还包括这样的分散体，其中全部或基本上全部的所述VX-950是呈无定形形式。
在一些实施方案中，包含VX-950的分散体包括VX-950的L-异构体和D-异构体的混合物(例如，1∶1)，或者VX-950可以呈基本上纯净形式任意一种异构体。例如，包括L∶D的约60∶40的混合物(+/-5％)。在某些实施方案中，所述VX-950是约95％、约98％或者大于约98％的量的L-异构体。
无定形固体分散体通常呈现出一种玻璃化转变温度，在该温度下所述分散体发生从玻璃状固体到橡胶状组合物的转变。通常，所述玻璃化转变温度越高，所述分散体的物理稳定性越高。玻璃化转变温度的存在通常表明，所述组合物(例如，分散体)的至少一大部分是呈无定形状态。适合于制药应用的固体分散体的玻璃化转变温度(Tg)通常为至少约50℃。在一些实施方案中，更高的温度是优选的。因此，在一些实施方案中，本公开内容的固体分散体具有至少约100℃的Tg(例如，至少约100℃、至少约105℃、至少约110℃、至少约115℃、至少约120℃、至少约125℃、至少约130℃、至少约135℃、至少约140℃、至少约150℃、至少约160℃、至少约170℃、至少约175℃、至少约180℃或者至少约190℃)。在一些优选的实施方案中，所述Tg是至多约200℃。除非另有说明，本文所述玻璃化转变温度是在干燥条件下测定的。
在另一方面，本公开内容的特征是无定形VX-950和多种聚合物的药物组合物，例如，如本文所述。
在优选的实施方案中，所述固体分散体呈现出预定水平的物理和/或化学稳定性。例如，当在25℃下在密闭的不透水的容器例如琥珀色玻璃瓶或高密度聚乙烯(HDPE)容器中保存时，所述固体分散体保留有约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的无定形VX-950。
在一些实施方案中，所述无定形VX-950基本上无结晶VX-950。
在一些实施方案中，药物组合物包括作为固体分散体的无定形VX-950和多种聚合物，以及一种或多种表面活性剂、惰性的药学上可接受的物质或者药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述多种聚合物包括一种或多种水溶性聚合物或者部分水溶性聚合物。
在一些实施方案中，相对于结晶VX-950而言，所述VX-950具有改进的物理或化学稳定性。
在一些实施方案中，与不存在所述多种聚合物的药物组合物相比，或者与净VX-950相比，所述多种聚合物使所述无定形VX-950的结晶的量或比率减少至少约10％(例如，至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或者至少约90％)。
在一些实施方案中，与不存在所述多种聚合物的药物组合物相比，或者与净VX-950相比，所述多种聚合物使所述药物组合物的化学或物理稳定性增加至少约10％(例如，至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或者至少约90％)。
在一些实施方案中，相对于不存在所述多种聚合物的无定形VX-950而言，所述VX-950具有改进的物理或化学稳定性。
在一些实施方案中，所述多种聚合物包括HPMC或HPMCAS。
在一些方面，本公开内容的特征是药物组合物，其包含：
无定形VX-950的固体分散体，其中所述VX-950构成所述药物组合物的约25-85％重量/重量，
多种聚合物，其中该多种聚合物包括两种纤维素聚合物，并且其中所述多种聚合物构成所述药物组合物的约15-75％重量/重量，以及
表面活性剂，其中该表面活性剂构成所述药物组合物的约0.5-2％重量/重量。
在一些实施方案中，其中纤维素聚合物是HPMC或HPMCAS。
在一些实施方案中，所述表面活性剂是月桂硫酸钠或维生素ETPGS。
在一些实施方案中，所述VX-950构成所述药物组合物的约55％至约70％重量/重量，所述表面活性剂是月桂硫酸钠或维生素E TPGS并且构成所述药物组合物的约1％重量/重量，并且所述多种聚合物包括HPMC和HPMCAS，构成所述药物组合物的约44％至约29％重量/重量，从而总计为所述组合物的100％重量/重量。
在一些实施方案中，所述VX-950构成所述药物组合物的约55％重量/重量，所述多种聚合物构成所述药物组合物的约44％重量/重量，并且所述表面活性剂是月桂硫酸钠或维生素E TPGS并且构成所述药物组合物的约1％重量/重量。在一些实施方案中，所述多种聚合物包括约55.5％重量/重量HPMCAS和约44.5％重量/重量HPMC。
在一些实施方案中，所述VX-950构成所述药物组合物的约55％重量/重量，所述多种聚合物构成所述药物组合物的约44％重量/重量，并且所述表面活性剂是月桂硫酸钠或维生素E TPGS并且构成所述药物组合物的约1％重量/重量。在一些实施方案中，所述多种聚合物包括约33％重量/重量HPMCAS和约67％重量/重量HPMC。
在一些实施方案中，所述VX-950构成所述药物组合物的约60％重量/重量，所述多种聚合物构成所述药物组合物的约39％重量/重量，并且所述表面活性剂是月桂硫酸钠或维生素E TPGS并且构成所述药物组合物的约1％重量/重量。在一些实施方案中，所述多种聚合物包括约63％重量/重量HPMCAS和约36％重量/重量HPMC。
在一些实施方案中，所述VX-950构成所述药物组合物的约65％重量/重量，所述多种聚合物构成所述药物组合物的约34％重量/重量，并且所述表面活性剂是月桂硫酸钠或维生素E TPGS并且构成所述药物组合物的约1％重量/重量。在一些实施方案中，所述多种聚合物包括约50％重量/重量HPMCAS和约50％重量/重量HPMC。
在一些实施方案中，所述VX-950构成所述药物组合物的约70％重量/重量，所述多种聚合物构成所述药物组合物的约29％重量/重量，并且所述表面活性剂是月桂硫酸钠或维生素E TPGS并且构成所述药物组合物的约1％重量/重量。在一些实施方案中，所述多种聚合物包括约33％重量/重量HPMCAS和约67％重量/重量HPMC。
在另一方面，本公开内容的特征是药物组合物，其包含作为固体分散体的无定形VX-950，以及一种或多种表面活性剂、聚合物、惰性的药学上可接受的物质或药学上可接受的载体，例如，如本文所述。
在优选的实施方案中，所述固体分散体呈现出预定水平的物理和/或化学稳定性。例如，当在25℃下在密闭的不透水的容器例如琥珀色玻璃瓶或高密度聚乙烯(HDPE)容器中保存时，所述固体分散体保留有约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的无定形VX-950。
在优选的实施方案中，当给予摄食受试者时以及当给予禁食受试者时，所述固体分散体呈现出至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或者至少约99％的生物利用度。
在优选的实施方案中，当给予禁食受试者时以及当给予摄食受试者时，所述固体分散体呈现出至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或者至少约99％的生物利用度。
在一些实施方案中，所述组合物包括聚合物的混合物，并且所述聚合物的混合物包括一种或多种水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。
在一些实施方案中，相对于结晶VX-950而言，所述VX-950具有改进的物理或化学稳定性。在一些实施方案中，所述固体分散体比之于净无定形VX-950的玻璃化转变温度具有更高的玻璃化转变温度。在一些实施方案中，所述VX-950具有低于净无定形VX-950的弛豫速率的弛豫速率。
在一些实施方案中，所述聚合物的混合物包括纤维素类聚合物例如HPMC或HPMCAS。
在一些实施方案中，所述聚合物的混合物包括HPMC和/或HPMCAS。
在一些实施方案中，所述药物组合物还包括表面活性剂，其在溶液中或者为VX-950颗粒的组分或者两者均是。所述表面活性剂可以是，例如，SLS或者维生素E或其衍生物(例如，维生素E TPGS)。
制备本文所述形式、分散体、组合物或制剂的方法。
因此，描述了制备无定形形式的VX-950的方法，该方法包括喷雾-干燥。一项实施方案提供用于制备无定形形式的VX-950的方法，其通过将VX-950和适宜的溶剂组合以形成混合物，然后将所述混合物喷雾-干燥，获得所述无定形形式的VX-950。所述混合物可以是溶液或混悬液。
在另一方面，本公开内容的特征是根据本文所述方法制备的固体分散体。
本公开内容还提供制备VX-950的固体分散体的方法，其包括：
a)形成VX-950、聚合物的混合物(例如，结晶抑制性或者稳定性聚合物)和溶剂的溶液；
b)从所述溶液中迅速除去溶剂，形成固体无定形分散体，其包含VX-950和所述聚合物的结晶抑制性混合物。在某些实施方案中，所述溶剂是通过喷雾干燥除去的。
可以理解，喷雾干燥可以并且通常是在惰性气体存在下进行的。在某些实施方案中，包括喷雾干燥的方法可以在包含二氧化碳或二氧化碳的混合物的超临界流体存在下进行。
因此，在另一实施方案中，本公开内容提供用于制备VX-950的固体分散体的方法，其包括
a)形成VX-950、聚合物的混合物(例如，以下的一种或多种：支持聚合物、结晶抑制性聚合物或稳定性聚合物)和溶剂(或溶剂的混合物)的混合物；以及
b)将所述混合物喷雾-干燥，形成包含VX-950的固体分散体。
可以任选将所述湿喷雾干燥的分散体进行后-干燥和/或抛光，使残余溶剂低于ICH或规定的指标。
这些方法可用于制备本公开内容的组合物。用于所述方法的组分的量和特征将描述于本文。
在一些实施方案中，制备含有无定形形式的VX-950和多种聚合物的固体分散体的方法包括：将VX-950和所述多种聚合物喷雾-干燥，得到VX-950的固体分散体。
在一些实施方案中，所述方法包括将所述VX-950、所述多种聚合物和适宜的溶剂合并以形成混合物，然后将所述混合物喷雾-干燥以获得所述VX-950的固体分散体。
在一些实施方案中，所述方法包括a)形成包含VX-950、所述多种聚合物和溶剂的混合物；以及
b)将所述混合物喷雾-干燥以形成包含VX-950的固体分散体。
在一些实施方案中，所述多种聚合物包括HPMC和/或HPMCAS。
在一些实施方案中，所述多种聚合物是以在所述固体分散体中约20％至约60％重量的量存在。
在一些实施方案中，所述聚合物的混合物是以在所述固体分散体中约30％至约70％重量的量存在。
在一些实施方案中，所述混合物还包含表面活性剂，例如，十二烷基硫酸钠(SLS)或者维生素E或其衍生物(例如，维生素E TPGS)。
在一些实施方案中，所述溶剂包括二氯甲烷。在一些实施方案中，所述溶剂包括丙酮。在一些实施方案中，所述溶剂包括二氯甲烷和丙酮的混合物。例如，所述溶剂可包括约0％至约30％丙酮和约70％至约100％二氯甲烷，或者所述溶剂可包括约0％至约40％丙酮和约60％至约100％二氯甲烷。其它典型的二氯甲烷比丙酮的比率包括80∶20、75∶25、70∶30和60∶40。
在一些实施方案中，所述混合物进一步包括表面活性剂，例如，十二烷基硫酸钠(SLS)或维生素E TPGS。
在一些实施方案中，所述溶剂包括二氯甲烷。
在一些实施方案中，所述溶剂包括丙酮。
在一些实施方案中，所述溶剂包括约0％至约30％丙酮和约70％至约100％二氯甲烷。
在一些实施方案中，所述溶剂包括约0％至约40％丙酮和约60％至约100％二氯甲烷。
在一些实施方案中，根据本文所述方法制备的固体分散体。
在一方面，本公开内容的特征是治疗哺乳动物HCV感染的方法，其包括给予本文所述的固体分散体。
在一方面，本公开内容的特征是药物包装或药盒(Kit)，其包括本文所述VX-950的固体分散体。
在一方面，本公开内容的特征是口服制剂(例如，片剂)，其包括本文所述VX-950的固体分散体。
在另一方面，本公开内容的特征是治疗哺乳动物HCV感染的方法。在一项实施方案中，所述方法包括给予无定形VX-950，其中所述无定形VX-950如本文所定义。在另一实施方案中，所述方法包括给予本文所述固体分散体。
在另一实施方案中，所述方法包括给予选自以下的另外的药物：免疫调节剂；抗病毒剂；HCV NS3/4A蛋白酶的另一种抑制剂；IMPDH的另一种抑制剂；HCV生命周期中除NS3/4A蛋白酶以外的靶的抑制剂；内部核糖体进入抑制剂、广谱病毒抑制剂；细胞色素P-450抑制剂；或其组合。
在另一方面，本公开内容的特征是药物包装或药盒，其包括本文所述VX-950组合物或者无定形VX-950。
药物的无定形形式可呈现出与结晶形式不同的特性(参见，US6,627,760)。本公开内容的实施方案包括无定形VX-950，与其相应的结晶形式相比其在热力学上具有更高的能量水平。因此，其在能量上更具活性，并且因此通常表现出更高的亚稳溶解度、更快的溶出度行为、以及更不稳定的物理性质。前两种性质用于提高药物的水溶解度和生物利用度，而最后一种性质通过呈现物理上更不稳定的组合物而对此目标不利，该组合物的生物利用度可因在储存期间或者在其给药于人或动物时，药物从其无定形状态重结晶而变化。
为改善无定形固体的稳定性(其通常比结晶形式更不稳定)，聚合物的混合物可以用于与所述药物形成无定形固体分散体系统。
含有VX-950的无定形固体分散体的制备存在多种挑战。首先，VX-950不会显著量地溶解于水中或大多数其它常规有机溶剂(包括丙酮、乙酸乙酯和乙腈)中。在室温下VX-950的水溶解度事实上通过HPLC法是无法检测的，并且该水溶解度不是pH-依赖性的。第二，VX-950与某些醇类例如MeOH、EtOH和iPrOH显示出化学反应性，它们构成了这些不适宜的溶剂。第三，VX-950的熔点约240℃，使得热熔技术有些不切实际，原因是在高温下VX-950的潜在降解。因此，适宜的溶剂或溶剂混合物对于优化方法和固体分散体的产生是至关重要的。
本公开内容的无定形固体分散体可以显著改善VX-950的口服生物利用度。在存在适宜的表面活性剂或表面活性剂混合物(例如，SLS或维生素E d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS))时，该生物利用度可进一步提高。
当口服给药时，与结晶VX-950的给药相比，本公开内容的无定形固体分散体可提供VX-950的改进的生物利用度。在一些实施方案中，这些固体分散体是呈固体状态，其可方便地保存和给药。所述固体分散体的制备可通过选择有机溶剂或溶剂混合物(例如，二氯甲烷、丙酮等)或者超临界流体(例如，包括二氧化碳)来进行以及成功地放大规模。在一些实施方案中，固体分散体可具有改善的化学和物理稳定性。例如，在某些情况下，所述固体分散体在常规储存条件(室温)下可化学和/或物理稳定达至少两年。
本发明人发现，在药物或其它治疗剂(例如，药物或其它治疗剂的固体分散体)喷雾干燥期间，改变溶剂，例如包括非-挥发性或高沸溶剂，可以改善所得产物(例如，药物或其它治疗剂的固体分散体如无定形固体分散体)的性质。在一些情况下，在喷雾干燥过程中包括作为溶剂混合物组分的非-挥发性或高沸溶剂可导致所得颗粒固化和/或干燥所需要的时间的量增加，因此在某些情况下提供了改进的颗粒，例如，与使用无非-挥发性或高沸溶剂的溶剂系统所获得的相同颗粒相比，更大和/或更密实和/或更易流动的颗粒。
在一方面，所述方法包括将药物或其它治疗剂喷雾干燥的方法，该方法包括：在适宜溶剂或溶剂组合中形成所述药物的混合物以形成药物和溶剂的混合物，所述溶剂组合中至少一种溶剂是非-挥发性或高沸溶剂；然后将所述混合物喷雾-干燥，获得无定形药物产品。所述混合物可以是溶液或混悬液。
在一些实施方案中，所述药物是小分子药物，例如分子量小于约1000道尔顿的药物，例如，小于约750道尔顿或者小于约500道尔顿。
在一些实施方案中，所述药物是难溶性药物。
所述药物可选自以下分类中的一种：镇痛药、抗炎药、驱蠕虫药、抗心律不齐药、抗菌药、抗病毒药、抗凝药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗真菌药、抗痛风药、抗高血压药、抗疟药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗肿瘤药、勃起机能障碍改善药、免疫抑制药、抗原生动物药、抗甲状腺药、抗焦虑药、镇静药、催眠药、精神安定药、β-阻滞药、心脏正性肌力药、皮质激素、利尿药、抗帕金森综合征药、胃肠药、组胺受体拮抗药、角质离解剂(keratolyptics)、脂质调节药、抗心绞痛药、Cox-2抑制药、白三烯抑制药、大环内酯类、肌松药、营养药、阿片样镇痛药、蛋白酶抑制药、性激素、兴奋药、肌松药、抗骨质疏松药、抗肥胖药、认知增强药、抗尿失禁药、营养油、抗良性前列腺肥大药、必需脂肪酸或非必需脂肪酸。
在一些优选的实施方案中，所述药物是抗病毒剂，例如用于治疗丙型肝炎(HepC)的抗病毒剂，例如HepC蛋白酶抑制剂。在一些最优选的实施方案中，所述药物是VX-950：
Figure A20078001717700261
在一些实施方案中，所述溶剂是包括至少一种非-挥发性溶剂的溶剂组分的组合。例如，所述溶剂是包括挥发性溶剂和非-挥发性溶剂的组分的组合。
适宜的挥发性溶剂的实例包括单独或与另一共溶剂组合溶解或混悬药物的那些。在一些优选的实施例中，所述溶剂或溶剂组合完全溶解所述药物。
挥发性溶剂的实例包括二氯甲烷、丙酮、氯仿和THF。非-挥发性溶剂的实例包括有机酸例如冰乙酸、DMSO、DMF或水。
在一些实施方案中，非-挥发性溶剂是溶剂系统的组分。例如，所述非-挥发性溶剂在溶剂中以约1％至约20％wt(例如，约3％至约15％、约4％至约12％或约5％至约10％)作为组分存在。
在一些优选的实施方案中，所述溶剂系统是挥发性溶剂的组合，或者是溶剂例如二氯甲烷和丙酮与非挥发性溶剂例如冰乙酸的组合。例如，所述溶剂系统包含约40％至约80％二氯甲烷、约20％至约35％丙酮和约1％至约15％冰乙酸(例如，约50％至约70％二氯甲烷、约25％至约30％丙酮和约3％至约12％冰乙酸)。
在一些实施方案中，所述溶剂系统包含冰乙酸。
在一些实施方案中，所述溶剂系统包含冰乙酸与至少一种挥发性溶剂例如丙酮和/或二氯甲烷(例如，二氯甲烷和丙酮的混合物)的组合。
在一些实施方案中，所述混合物还包含表面活性剂，例如，十二烷基硫酸钠(SLS)或者维生素E或其衍生物(例如，维生素E TPGS)。
在一些优选的实施方案中，所述溶剂系统是挥发性溶剂的组合，或者是溶剂例如二氯甲烷和丙酮与非挥发性溶剂例如水的组合。例如，所述溶剂系统包含约40％至约80％二氯甲烷、约20％至约35％丙酮和约0.1％至约15％水(例如，约50％至约70％二氯甲烷、约25％至约30％丙酮和约1％至约5％水)。
在一些实施方案中，所述溶剂系统包含水。
在一些实施方案中，所述溶剂系统包含水与至少一种挥发性溶剂例如丙酮和/或二氯甲烷(例如，二氯甲烷和丙酮的混合物)的组合。
在一些实施方案中，所述混合物还包含表面活性剂，例如，十二烷基硫酸钠(SLS)或者维生素E或其衍生物(例如，维生素E TPGS)。
在另一方面，所述喷雾干燥的方法包括形成药物和一种或多种聚合物的固体分散体，所述方法包括：在适宜溶剂或溶剂组合中形成或提供药物和聚合物的混合物，在所述溶剂组合中至少一种溶剂是非-挥发性或高沸溶剂，以形成药物、聚合物和溶剂的混合物，然后将该混合物喷雾-干燥，获得固体分散体药物产品。所述混合物可以是溶液或混悬液。在优选的实施方案中，所述固体分散体产物是无定形固体分散体。例如，基本上无结晶药物产品的无定形固体分散体。
用于所述固体分散体的聚合物的实例包括一种或多种水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。水溶性或部分水溶性聚合物包括但不限于，纤维素衍生物(例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC))或乙基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮类(PVP)；聚乙二醇类(PEG)；聚乙烯醇类(PVA)；丙烯酸酯类，例如聚甲基丙烯酸酯(例如，
Figure A20078001717700281
)；环糊精类(例如，β-环糊精)以及其共聚物和衍生物，包括例如PVP-VA(聚乙烯吡咯烷酮-乙烯乙酸酯)。
在一些优选的实施方案中，所述聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如HMPC60SH50，HPMC E50或HPMCE15。
在一些实施方案中，所述聚合物是pH-依赖性肠溶聚合物。此类pH-依赖性肠溶聚合物包括，但不限于，纤维素衍生物(例如，乙酸酞酸纤维素(CAP))、酞酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羧甲基纤维素(CMC)或其盐(例如，钠盐例如(CMC-Na))；乙酸偏苯三甲酸纤维素(CAT)、乙酸酞酸羟丙基纤维素(HPCAP)、乙酸酞酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAP)和乙酸酞酸甲基纤维素(MCAP)，或者聚甲基丙烯酸酯类(例如，
Figure A20078001717700282
S)。
在一些优选的实施方案中，所述聚合物是乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)，例如，HMPC AS-HG。
在另一实施方案中，所述聚合物是不溶性交联聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(例如，交聚维酮)。
在另一实施方案中，所述聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
在一些实施方案中，所述聚合物是两种或更多种聚合物(例如，两种纤维素类聚合物例如HPMC和HPMCAS的组合)的混合物。
在一些实施方案中，所述聚合物在所述固体分散体中以约30％至约70％重量的量存在。
在一些实施方案中，所述药物是小分子药物，例如分子量小于约1000道尔顿的药物，例如，小于约750道尔顿或小于约500道尔顿。
在一些实施方案中，所述药物是难溶性药物。
所述药物可选自以下分类中的一种：镇痛药、抗炎药、驱蠕虫药、抗心律不齐药、抗菌药、抗病毒药、抗凝药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗真菌药、抗痛风药、抗高血压药、抗疟药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗肿瘤药、勃起机能障碍改善药、免疫抑制药、抗原生动物药、抗甲状腺药、抗焦虑药、镇静药、催眠药、精神安定药、β-阻滞药、心脏正性肌力药、皮质激素、利尿药、抗帕金森综合征药、胃肠药、组胺受体拮抗药、角质离解剂、脂质调节药、抗心绞痛药、Cox-2抑制药、白三烯抑制药、大环内酯类、肌松药、营养药、阿片样镇痛药、蛋白酶抑制药、性激素、兴奋药、肌松药、抗骨质疏松药、抗肥胖药、认知增强药、抗尿失禁药、营养油、抗良性前列腺肥大药、必需脂肪酸或非必需脂肪酸。
在一些优选的实施方案中，所述药物是抗病毒剂，例如用于治疗HepC的抗病毒剂，例如HepC蛋白酶抑制剂。在一些最优选的实施方案中，所述药物是VX-950：
Figure A20078001717700291
在一些实施方案中，所述溶剂是包括至少一种非-挥发性溶剂的溶剂组分的组合。例如，所述溶剂是包括挥发性溶剂和非-挥发性溶剂的组分的组合。
适宜的挥发性溶剂的实例包括单独或与另一共溶剂组合溶解或混悬药物的那些。在一些优选的实施例中，所述溶剂或溶剂组合完全溶解所述药物。
挥发性溶剂的实例包括二氯甲烷、丙酮、氯仿和THF。非-挥发性溶剂的实例包括有机酸例如冰乙酸、DMSO、DMF或水。
在一些实施方案中，所述非-挥发性溶剂是在溶剂系统中的组分。例如所述非-挥发性溶剂在溶剂中以约1％至约20％wt(例如，约3％至约15％、约4％至约12％或约5％至约10％)的组分存在。
在一些优选的实施方案中，所述溶剂系统是挥发性溶剂的组合，或者是溶剂例如二氯甲烷和丙酮与非挥发性溶剂例如冰乙酸的组合。例如，所述溶剂系统包含约40％至约80％二氯甲烷、约20％至约35％丙酮和约1％至约15％冰乙酸(例如，约50％至约70％二氯甲烷、约25％至约30％丙酮和约3％至约12％冰乙酸)。
在一些优选的实施方案中，所述溶剂系统是挥发性溶剂的组合，或者是溶剂例如二氯甲烷和丙酮与非挥发性溶剂例如水的组合。例如，所述溶剂系统包含约40％至约80％二氯甲烷、约20％至约35％丙酮和约0.1％至约15％水(例如，约50％至约70％二氯甲烷、约25％至约30％丙酮和约1％至约5％水)。
在一些实施方案中，所述混合物还包含表面活性剂，例如，十二烷基硫酸钠(SLS)或者维生素E或其衍生物(例如，维生素E TPGS)。
在另一方面，所述方法包括
a)形成或提供弱水溶性药物、至少一种聚合物和溶剂系统的混合物，所述溶剂系统包括至少一种非-挥发性溶剂；以及
b)将所述混合物喷雾-干燥以形成包含弱水溶性药物的固体分散体以获得该药物的固体分散体。
在一些实施方案中，所述药物是小分子药物，例如分子量小于约1000道尔顿的药物，例如，小于约750道尔顿或小于约500道尔顿。
所述药物可选自以下类别中的一种：镇痛药、抗炎药、驱蠕虫药、抗心律不齐药、抗菌药、抗病毒药、抗凝药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗真菌药、抗痛风药、抗高血压药、抗疟药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗肿瘤药、勃起机能障碍改善药、免疫抑制药、抗原生动物药、抗甲状腺药、抗焦虑药、镇静药、催眠药、精神安定药、β-阻滞药、心脏正性肌力药、皮质激素、利尿药、抗帕金森综合征药、胃肠药、组胺受体拮抗药、角质离解剂、脂质调节药、抗心绞痛药、Cox-2抑制药、白三烯抑制药、大环内酯类、肌松药、营养药、阿片样镇痛药、蛋白酶抑制药、性激素、兴奋药、肌松药、抗骨质疏松药、抗肥胖药、认知增强药、抗尿失禁药、营养油、抗良性前列腺肥大药、必需脂肪酸或非必需脂肪酸。
在一些优选的实施方案中，所述药物是抗病毒剂，例如用于治疗HepC的抗病毒剂，例如HepC白酶抑制剂。在一些最优选的实施方案中，所述药物是VX-950：
Figure A20078001717700311
在一些实施方案中，所述溶剂是溶剂的组合，所述溶剂包括至少一种非-挥发性溶剂。例如，所述溶剂是包括挥发性溶剂和非-挥发性溶剂的组分的组合。
适宜的挥发性溶剂的实例包括单独或与另一共溶剂组合溶解或混悬药物的那些。在一些优选的实施例中，所述溶剂或溶剂组合完全溶解所述药物。
挥发性溶剂的实例包括二氯甲烷、丙酮、氯仿、THF。
非-挥发性溶剂的实例包括有机酸例如冰乙酸、DMSO、DMF或水。
在一些实施方案中，所述非-挥发性溶剂是在溶剂系统中的组分。例如所述非-挥发性溶剂在溶剂中以约1％至约20％wt(例如，约3％至约15％、约4％至约12％或约5％至约10％)作为组分存在。
在一些优选的实施方案中，所述溶剂系统是挥发性溶剂的组合，或者是溶剂例如二氯甲烷和丙酮与非挥发性溶剂例如冰乙酸的组合。例如，所述溶剂系统包含约40％至约80％二氯甲烷、约20％至约35％丙酮和约1％至约15％冰乙酸(例如，约50％至约70％二氯甲烷、约25％至约30％丙酮和约3％至约12％冰乙酸)。
在一些优选的实施方案中，所述溶剂系统是挥发性溶剂的组合，或者是溶剂例如二氯甲烷和丙酮与非挥发性溶剂例如水的组合。例如，所述溶剂系统包含约40％至约80％二氯甲烷、约20％至约35％丙酮和约0.1％至约15％水(例如，约50％至约70％二氯甲烷、约25％至约30％丙酮和约1％至约5％水)。
在一些实施方案中，所述混合物还包含表面活性剂，例如，十二烷基硫酸钠(SLS)或者维生素E或其衍生物(例如，维生素E TPGS)。
用于所述固体分散体的聚合物的实例包括一种或多种水溶性聚合物或者部分水溶性聚合物。水溶性或者部分水溶性聚合物包括但不限于，纤维素衍生物(例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC))或乙基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮类(PVP)；聚乙二醇类(PEG)；聚乙烯醇类(PVA)；丙烯酸酯类，例如聚甲基丙烯酸酯(例如，
Figure A20078001717700321
E)；环糊精类(例如，β-环糊精)以及其共聚物和衍生物，包括例如PVP-VA(聚乙烯吡咯烷酮-乙烯乙酸酯)。
在一些优选的实施方案中，所述聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如HPMC60SH50、HPMC E50或HPMCE15。
在一些实施方案中，所述聚合物是pH-依赖性肠溶聚合物。此类pH-依赖性肠溶聚合物包括，但不限于，纤维素衍生物(例如，乙酸酞酸纤维素(CAP))、酞酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羧甲基纤维素(CMC)或其盐(例如，钠盐例如(CMC-Na))；偏苯三甲酸乙酸纤维素(CAT)、乙酸酞酸羟丙基纤维素(HPCAP)、乙酸酞酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAP)和乙酸酞酸甲基纤维素(MCAP)，或者聚甲基丙烯酸酯类(例如，
Figure A20078001717700322
S)。
在一些优选的实施方案中，所述聚合物是乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)，例如，HPMC AS-HG。
在另一实施方案中，所述聚合物是不溶性交联聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(例如，交聚维酮)。
在另一实施方案中，所述聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
在一些实施方案中，所述聚合物是两种或更多种聚合物(例如，两种纤维素类聚合物例如HPMC和HPMCAS的组合)的混合物。
在一些实施方案中，所述聚合物在所述固体分散体中以约30％至约70％重量的量存在。
在一些实施方案中，所述混合物还包含表面活性剂，例如，十二烷基硫酸钠(SLS)或者维生素E或其衍生物(例如，维生素E TPGS)。
在另一方面，本公开内容提供制备VX-950的固体分散体的方法，其包括：
a)形成或提供VX-950、纤维素类聚合物和溶剂的溶液，其中所述溶剂包括至少一种非-挥发性溶剂组分(例如，冰乙酸)；
b)将所述混合物喷雾-干燥以形成包括VX-950和纤维素类聚合物的固体无定形分散体。
在一些实施方案中，所述聚合物是HPMC、HPMCAS或其混合物。在一些优选的实施方案中，所述聚合物是HPMCAS或者HPMC和HPMCAS的混合物。
适宜的挥发性溶剂的实例包括单独或与另一共溶剂组合溶解或混悬药物的那些。在一些优选的实施例中，所述溶剂或溶剂组合完全溶解所述药物。
挥发性溶剂的实例包括二氯甲烷、丙酮、氯仿、THF。
非-挥发性溶剂的实例包括有机酸例如冰乙酸、DMSO、DMF，或者水。
在一些实施方案中，所述非-挥发性溶剂是溶剂系统中的组分。例如所述非-挥发性溶剂在溶剂中以约1％至约20％wt(例如，约3％至约15％、约4％至约12％或约5％至约10％)作为组分存在。
在一些优选的实施方案中，所述溶剂系统是挥发性溶剂的组合，或者是溶剂例如二氯甲烷和丙酮与非挥发性溶剂例如冰乙酸的组合。例如，所述溶剂系统包含约40％至约80％二氯甲烷、约20％至约35％丙酮和约1％至约15％冰乙酸(例如，约50％至约70％二氯甲烷、约25％至约30％丙酮和约3％至约12％冰乙酸)。
在一些优选的实施方案中，所述溶剂系统是挥发性溶剂的组合，或者是溶剂例如二氯甲烷和丙酮与非挥发性溶剂例如水的组合。例如，所述溶剂系统包含约40％至约80％二氯甲烷、约20％至约35％丙酮和约0.1％至约15％水(例如，约50％至约70％二氯甲烷、约25％至约30％丙酮和约1％至约5％水)。
在一些实施方案中，所述混合物还包含表面活性剂，例如，十二烷基硫酸钠(SLS)或者维生素E或其衍生物(例如，维生素E TPGS)。
在一些实施方案中，所述溶剂包括二氯甲烷、丙酮和冰乙酸的混合物。
在另一方面，本公开内容提供制备VX-950的固体分散体的方法，其包括：
a)形成或提供VX-950、至少一种纤维素类聚合物和溶剂的混合物，其中所述溶剂包括冰乙酸；以及
b)将所述混合物喷雾-干燥以形成包含VX-950的固体分散体。
在一些实施方案中，所述聚合物是HPMC、HPMCAS或其混合物。在一些优选的实施方案中，所述聚合物是HPMCAS或者HPMC和HPMCAS的混合物。
在一些实施方案中，所述溶剂还包括溶解或混悬所述药物和聚合物的挥发性溶剂或者溶剂组合。在一些优选的实施例中，所述溶剂或溶剂组合完全溶解所述药物和聚合物。
在一些优选的实施方案中，所述溶剂包括二氯甲烷和丙酮的混合物。
在一些实施方案中，所述冰乙酸在溶剂中以约1％至约20％重量(例如，约3％至约15％、约4％至约12％或约5％至约10％)作为组分存在。
在一些实施方案中，所述溶剂包括二氯甲烷、丙酮和冰乙酸的混合物。
在一些实施方案中，所述溶剂系统包含约40％至约80％二氯甲烷、约20％至约35％丙酮和约1％至约15％冰乙酸(例如，约50％至约70％二氯甲烷、约25％至约30％丙酮和约3％至约12％冰乙酸)。
在一些优选的实施方案中，所述溶剂系统包含约40％至约80％二氯甲烷、约20％至约35％丙酮和约0.1％至约15％水(例如，约50％至约70％二氯甲烷、约25％至约30％丙酮和约1％至约5％水)。
在一些实施方案中，所述混合物还包含表面活性剂，例如，十二烷基硫酸钠(SLS)或者维生素E或其衍生物(例如，维生素E TPGS)。
在一方面，本公开内容提供由本文所述方法制备的产物。例如，药物(例如，VX-950)的固体分散体，例如药物(例如，VX-590)的无定形固体分散体。例如，提供无定形固体分散体，其包括药物(例如，VX-950)、至少一种聚合物，以及任选一种或多种提高溶解度的表面活性剂(例如，SLS或维生素E TPGS)。在将所述固体分散体口服给予哺乳动物(例如，大鼠、狗或人)时，所述分散体可以提高药物(例如，VX-950)的水溶解度和生物利用度。在某些方面，在所述固体分散体中至少一部分的药物(例如，VX-950)是呈无定形状态(例如，至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或者至少约99％)。在优选的实施方案中，所述固体分散体实质上或基本上无结晶药物(例如，VX-950)。
可以理解，可以在惰性气体存在下进行喷雾干燥。在某些实施方案中，包括喷雾干燥的方法可以在包含二氧化碳或二氧化碳的混合物的超临界流体的存在下进行。
如本文所用的，“难溶性药物”表示基本上完全不溶水或微溶于水的药物。该术语用于任何有益的治疗剂，其具有剂量(毫克)比水溶解度(毫克/毫升)的比率大于100毫升，而该药物溶解度是在非缓冲水中的中性(例如，游离碱或游离酸)形式的溶解度。此定义包括但不限于基本上无水溶解度的药物(低于1.0微克/毫升)。
所有引用的专利、专利申请和参考文献在此以其全部内容通过引用并入本文。在有抵触的情况下，以本申请为准。
一种或多种本公开内容的详细实施方案在下文附带的说明中进行陈述。根据本说明书和权利要求书，本公开内容的其它特征、目的和益处将会变得明显。
附图说明
图1描述了含有无定形VX-950作为组分的喷雾干燥的分散体的制品的制备方法、控制、取样和测试的流程图。
图2描述了喷雾干燥制备方法用于制备含有无定形VX-950作为组分的喷雾干燥的分散体的示意图。
图3描述了线图，其显示不同VX-950固体分散体在禁食SGF中在37.5℃下的溶出速率。
图4描述了线图，其显示不同VX-950固体分散体在禁食SGF中在37.5℃下的溶出速率。
图5描述了线图，其显示不同VX-950固体分散体在禁食SGF中在37.5℃下的溶出速率。
详细说明
一般地说，已经发现，在向大鼠口服给予VX-950的微粉化结晶药物粉末之后，绝对生物利用度低于0.5％。VX-950与常规药用赋形剂的简单混合物在口服给予哺乳动物之后显示出类似低的生物利用度。包括结晶形式的VX-950(即，其中大部分的VX-950是结晶形式)的组合物通常不能使药物吸收达到提供充分的VX-950的治疗效果的程度。相比较而言本文所述组合物提供了改进的生物利用度。因此，在一些实施方案中，提供了无定形VX-950的制剂。例如，描述了基本上无杂质例如结晶VX-950的纯化的制剂。在一些实施方案中，本公开内容包括含有VX-950的呈固体分散体形式的药物组合物。本公开内容的组合物是稳定的、容易给药、并且在给药后产生VX-950的高生物利用度。
在某些实施方案中，VX-950以约5％至约95％重量的量存在，例如约30％至约90％，优选至多约55％(例如，53％至57％)，至多约60％(例如，58％至62％)，至多约65％(例如，63％至67％)，至多约70％(例如，68％至72％)，至多约75％(例如，73％至77％)，至多约80％(例如，78％至82％)，至多约85％(例如，83％至87％)，或至多约90％(例如，88％至92％)，其以重量计。VX-950是D-异构体和L-异构体的混合物，或者是任一异构体的基本上纯净的产物。所述VX-950优选基本上是无定形(例如，至少约50％的VX-950是无定形，至少约55％的VX-950是无定形，至少约60％的VX-950是无定形，至少约65％的VX-950是无定形，至少约70％的VX-950是无定形，至少约75％的VX-950是无定形，至少约80％的VX-950是无定形，至少约85％的VX-950是无定形，至少约90％的VX-950是无定形，至少约95％的VX-950是无定形，至少约98％的VX-950是无定形，至少约99％的VX-950是无定形，或者基本上全部VX-950是无定形的。
如本文所用的，术语“无定形”是指一种固体物质，其在其原子的位置上没有长程序。无定形固体通常是过冷液体，其中分子以随机方式排列，因此没有十分明确的排列并且没有长程序。无定形固体通常是各向同性的，即，在所有方向均呈现出相似的性质，并且没有确定的熔点。例如，无定形物质是一种固体物质，在其X-射线粉末衍射(XRPD)图中不具有尖锐的特征结晶峰(即通过XRPD测定其不是结晶)。然而，一个或多个宽峰(例如晕(halos))出现在其XRPD图中。宽峰(例如，晕)是无定形固体的特征。对于无定形物质和结晶物质的XRPD的比较，参见US 2004/0006237。
如本文所用的，“结晶固体”是指化合物或组合物，其中结构单元是以固定的几何形式或晶格排列，这样，结晶固体具有刚性的长程序。组成晶体结构的所述单元可以是原子、分子或离子。结晶固体显示出确定的熔点。
如本文所用的，“分散体”是指一种分散系，其中一种物质即分散相以不连续的单元分布在整个第二物质(连续相或介质)中。分散相的大小可以相当大的不同(例如，纳米级至数微米大小的胶体颗粒)。通常，所述分散相可以是固体、液体或气体。在固体分散体的情况下，所述分散相和连续相均为固体。在药物应用中，固体分散体可包括在无定形聚合物(连续相)中的结晶药物(分散相)，或者在无定形聚合物(连续相)中的无定形药物(分散相)。在一些实施方案中，无定形固体分散体包括组成分散相的聚合物(以任选的表面活性剂)，并且药物组成连续相。
术语“无定形固体分散体”通常是指两种或更多种组分(通常为药物和聚合物(或多种聚合物))的固体分散体，但是可能含有其它组分例如表面活性剂或其它药物赋形剂，其中所述药物是呈无定形状态，并且无定形药物的物理稳定性和/或溶出度和/或溶解度被所述其它组分提高。
本文提供的固体分散体是本公开内容的特别有利的实施方案。固体分散体通常包括分散于适宜载体介质例如固体状态的载体中的化合物。在一些实施方案中，根据本公开内容的载体包括聚合物(例如，水溶性聚合物或部分水溶性聚合物)。优选地，在一些实施方案中，所述载体包括多种聚合物，优选地，一种或多种水溶性聚合物或一种或多种部分水溶性聚合物或者其组合。
典型的固体分散体是VX-950与多种聚合物的共沉淀物或共熔物。“共沉淀物”是药物和多种聚合物溶解在溶剂或溶剂混合物中接着除去所述溶剂或溶剂混合物后的产物。有时，所述聚合物的混合物可以混悬在所述溶剂或溶剂混合物中。所述溶剂或溶剂混合物包括有机溶剂和超临界流体。所述溶剂或溶剂混合物还可以含有非挥发性溶剂，例如冰乙酸或水。“共熔物”是将药物和聚合物加热熔化，任选在溶剂或溶剂混合物存在下，接着混合，如果适用则除去至少部分溶剂，再以选择的速度冷却至室温之后的产物。在一些情况下，所述固体分散体是通过添加药物和固体聚合物的溶液，接着混合，再除去所述溶剂或溶剂混合物而制备的。为了除去所述溶剂或溶剂混合物，可以使用真空干燥、喷雾干燥、托盘干燥、冷冻干燥和其它干燥方法。根据本公开内容，应用这些方法中的任何一种，使用适当的操作参数，可提供在最终固体分散体产物中的呈无定形状态的VX-950。
无定形VX-950的生产
获得无定形形式和固体分散体的任何方法均可结合本公开内容使用，其包括例如，美国美国公开申请No.2003/0186952(参见在其中1092段引述的文献)和美国公开申请2003/0185891中公开的那些。通常，可以使用的方法包括涉及从混合物快速除去溶剂或溶剂混合物的那些，或者将熔融样品冷却的那些。此类方法包括，但不限于，旋转蒸发法、冷冻干燥(即冻干)法、真空干燥法、熔融凝结法和熔融挤出法。然而，本公开内容优选的实施方案涉及通过喷雾-干燥获得的无定形固体分散体。因此，在另一实施方案中，本公开内容提供将通过喷雾干燥所得产物干燥以除去所述溶剂或溶剂混合物的方法。
本文公开的制剂，例如，药物组合物，可以通过将混合物喷雾-干燥而获得，所述混合物包含VX-950、适宜的多种聚合物和适当的溶剂或溶剂混合物。喷雾干燥包括液体混合物(其含有例如固体和溶剂或溶剂混合物)的雾化，以及所述溶剂或溶剂混合物的除去。所述溶剂或溶剂混合物还可以含有非挥发性溶剂，例如冰乙酸。可以例如通过双-液流或压力或电超声嘴(electrosonic nozzle)或在旋转盘中进行雾化。
喷雾干燥将液体进料转化成干燥的颗粒形式。任选地，次级干燥工艺例如流化床干燥或真空干燥，可用于将残余溶剂(以及其它添加物，例如冰乙酸)减少到药学上可接受的水平。通常，喷雾-干燥包括使高度分散的液体混悬液或溶液(例如，雾化的溶液)和充足体积的热空气或气体(例如，氮气，例如纯氮气)接触以产生蒸发并将所述液滴干燥。待喷雾干燥的制剂可以是使用所选喷雾-干燥设备雾化的任何溶液、粗混悬液、浆液、胶体分散体或糊状物。在标准程序中，将该制剂喷雾到温热的过滤空气(或者喷雾到气体例如氮气)的气流中，所述气流蒸发溶剂并且将干燥的产物转移到收集器(例如，旋风分离器)中。然后将用过的空气或气体与所述溶剂(或溶剂混合物，其包括任何添加物例如冰乙酸)一起排出，(例如，然后过滤)，或者将用过的空气或气体送入冷凝器以捕集并可能将所述溶剂或溶剂混合物再循环。例如，如果使用气体(例如，氮气)，则然后任选将该气体循环、再次加热、再返回到密闭环路系统的单元中。商业可得类型的设备可用于进行该喷雾-干燥。例如，商用喷雾干燥器由Buchi Ltd.和Niro制造(例如，由Niro制造的PSD线式喷雾干燥器)(参见，美国公开申请No.2004/0105820和No.2003/0144257)。
喷雾-干燥通常使用约1％至约30％或者至多约50％的物质的固体荷载量(即，药物和赋形剂)，优选至少约10％。在一些实施方案中，低于10％的固体荷载量可导致差的产率和不能接受的长的运行时间。通常，固体荷载量的上限是由所得溶液的粘度(例如，泵送的能力)和溶液中各组分的溶解度决定的。通常，溶液的粘度可以确定所得粉末产物中的颗粒大小。
喷雾-干燥的技术和方法可以在Perry′s Chemical EngineeringHandbook，6th Ed.，R.H.Perry，D.W.Green & J.O.Maloney，eds.，McGraw-Hill Book Co.(1984)中；以及在Marshall“Atomization andSpray-Drying”50，Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)中找到。通常，该喷雾-干燥以约40℃至约200℃的入口温度进行的，例如，约70℃至约150℃，优选约40℃至约60℃、约50℃至约55℃或约80℃至约110℃，例如，约90℃。该喷雾-干燥通常以约20℃至约100℃的出口温度进行的，例如约25℃至约30℃(例如，约26℃)、约40℃至约50℃、约50℃至约65℃，例如，约56℃或58℃。
除去所述溶剂或溶剂混合物可能需要后续干燥步骤，例如盘式干燥、流化床干燥(例如，约室温至约100℃)、真空干燥、微波干燥、转鼓式干燥或双锥式真空干燥(例如，约室温至约200℃)。
本发明人发现，堆密度/流动性和残余溶剂之间有直接的关系；堆密度越高/流动性越好，残余溶剂越高。优化粉末流动性和堆密度以及使用次级干燥以除去残余的溶剂或溶剂混合物可能是有利的。在本公开内容的一项实施方案中，所述固体分散体是流化床干燥的。已发现在某些实施方案中，在约75℃下流化床干燥约8小时可有效地提供VX-950的某些固体分散体的最佳效果。在其它实施方案中，例如，将HPMCAS用于所述固体分散体的所述多种聚合物中，在45℃下流化床干燥约4小时可有效地提供最终产物中残余溶剂的可接受的水平。
在优选的方法中，所述溶剂包括挥发性溶剂。在一些实施方案中，所述溶剂包括挥发性溶剂的混合物。优选的溶剂包括可以溶解VX-950和聚合物的那些。适宜的溶剂包括上文所述的那些，例如，二氯甲烷、丙酮等。在更优选的方法中，所述溶剂是二氯甲烷和丙酮的混合物。二氯甲烷：丙酮的百分重量比可以是例如，约100∶0、约90∶10、约80∶20、约70∶30、约60∶40，并且优选约80∶20或者约70∶30。所述溶剂或溶剂混合物还可以含有非挥发性溶剂，例如冰乙酸。有机酸或极性溶剂可以是，例如，溶剂混合物的至多约5％、至多约10％或至多约15％重量。例如，溶剂混合物可含有约67∶28∶5或63∶27∶10的重量百分比的二氯甲烷∶丙酮∶冰乙酸。尽管醇性溶剂可以用于与本公开结合，已发现醇类会与VX-950反应形成缩酮类。因此，优选不与VX-950反应(特别是形成缩酮类)的溶剂。此溶剂不应当含有OH基团或者类似的反应性部分。因此，在这些方法中，优选的溶剂不是醇。
由于VX-950的反应性，与本公开内容结合用于多种聚合物的优选聚合物不是聚乙二醇类(例如，PEG 8000)(即，不是具有游离羟基部分的聚合物)。
可以改变粒度和温度干燥范围以制备最佳的固体分散体。本领域技术人员应理解，小的粒度将导致改善的溶剂除去。然而，申请人发现，更小的颗粒会导致松散的颗粒，该颗粒对于下游处理例如压片而言不能提供最佳的VX-950的固体分散体。在较高温度下，可能发生VX-950的结晶或化学降解。在较低温度下，可能不能除去足够量的溶剂。本文的方法提供了最佳的粒度和最佳的干燥温度。此外，申请人发现，将非挥发性溶剂例如冰乙酸添加到所述溶剂或溶剂混合物中可导致更大、更密实并且更具流动性的颗粒。此颗粒可能更好地适合于下游处理，例如压制成片剂。
聚合物
本文提供了包括VX-950和多种聚合物(或固态载体)的固体分散体。多种聚合物的聚合物混合物可作为无定形固体分散体系统的一部分与所述药物一起使用。不受理论束缚，与不存在聚合物时发生的结晶的量或速度相比，多种聚合物的存在有助于防止、减少或延缓药物结晶的量或速度。例如当使用多种聚合物时，与不存在聚合物时的结晶的量相比，结晶的量可以减少至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或者至少约99％。例如，多种聚合物可保护药物在水性介质例如胃液和/或肠液中免于结晶。例如，HPMC可有助于减少在低pH下例如在胃液中的结晶量(例如，VX-950的结晶量)。HPMC可在胃液(例如，禁食或摄食胃液)和模拟胃液(″SGF″)(例如，禁食或摄食SGF)中提供保护作用。作为另一实例，HPMCAS可提供增加的物理稳定性并减小在肠液(例如，禁食或摄食肠液)和模拟肠液(″SIF″)(例如，禁食或摄食SIF)中的结晶量(例如，VX-950的结晶量)。结果，可以增加VX-950的生物利用度、溶解度和吸收的一种或多种。此外，与未使用聚合物的组合物的稳定性相比，通过减小结晶速度，多种聚合物可增加含有VX-950的组合物(例如喷雾干燥的分散体或固体形式(例如，片剂))的储存稳定性至少约10％(例如，至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或者至少约90％)。与在相同条件下保存并且不存在聚合物的固体分散体相比，所述多种聚合物可增加所述固体分散体的稳定性(例如，当在4℃下或在室温下储存时)至少约10％(例如，至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或者至少约90％)。
此外，不受理论束缚，与存在一种聚合物时发生的结晶的量或速度相比，多种聚合物的存在可有助于防止、减少或延缓药物结晶的量或速度。例如当使用多种聚合物时，与存在一种聚合物时的结晶的量相比，结晶的量可以减少至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或者至少约99％。例如，多种聚合物可保护药物在水性介质例如胃液或肠液中免于结晶。例如，多种聚合物如包含HPMC和HPMCAS的混合物可为VX-950的给定分散体提供增加的保护作用：例如，HMPC可保护VX-950避免在胃液或SGF中结晶，而HPMCAS可保护VX-950避免在肠液或SIF中结晶。结果，混合物的使用可提供VX-950的改进的生物利用度、稳定性和/或吸收。此外，与使用一种聚合物的组合物的稳定性相比，多种聚合物可增加含有VX-950的组合物(例如固体形式(例如，喷雾干燥的分散体、片剂))的储存稳定性至少约10％(例如，至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或者至少约90％)。与在相同条件下保存并且存在一种聚合物的固体分散体相比，所述多种聚合物可增加所述固体分散体的稳定性(例如，当在4℃下或在室温下储存时)至少约10％(例如，至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或者至少约90％)。
所述多种聚合物(例如，含有一种或多种纤维素类聚合物)可用于提供VX-950的形式，当该形式被给药时，在禁食和摄食受试者中，VX-950的曲线下面积(AUC)会基本上相同，例如，使受试者中食物的影响减小或者基本上消除。
在一项实施方案中，本发明公开的多种聚合物或者在多种聚合物中的一种或多种聚合物能够溶解在水性介质中。聚合物的溶解度可能是pH-非依赖性的或者是pH-依赖性的。后者包括一种或多种肠溶聚合物。术语“肠溶聚合物”是指一种聚合物，与胃的更具酸性的环境相比，其优选溶解在肠道的较不酸性环境中，例如在酸性水性介质中不溶但当pH大于5-6时溶解的聚合物。适宜的聚合物应为化学和生物学惰性的。为了改善所述固体分散体的物理稳定性，聚合物的玻璃化转变温度(Tg)(例如，多种聚合物或者在多种聚合物中的一种或多种聚合物的玻璃化转变温度)应尽可能高。例如，优选的聚合物具有与药物(例如，VX-950)的玻璃化转变温度至少相等或更高的玻璃化转变温度。其它优选的聚合物具有在药物(例如，VX-950)的约10至约15℃范围内的玻璃化转变温度。聚合物的适宜玻璃化转变温度的实例包括至少约90℃、至少约95℃、至少约100℃、至少约105℃、至少约110℃、至少约115℃、至少约120℃、至少约125℃、至少约130℃、至少约135℃、至少约140℃、至少约145℃、至少约150℃、至少约155℃、至少约160℃、至少约165℃、至少约170℃或者至少约175℃(在干燥条件下测定)。不希望受理论束缚，据认为潜在的机制是，具有更高Tg的聚合物通常在室温下具有更低的分子运动性，这可能是在稳定无定形固体分散体的物理稳定性中的重要因素。
此外，聚合物的吸湿性(例如，多种聚合物或者在多种聚合物中的一种或多种聚合物的吸湿性)应尽可能低。在本申请中为了比较的目的，聚合物、聚合物组合或组合物的吸湿性是在约60％相对湿度下表征的。在一些优选的实施方案中，所述聚合物具有小于约10％水吸收，例如小于约9％、小于约8％、小于约7％、小于约6％、小于约5％、小于约4％、小于约3％或小于约2％水吸收。纤维素类聚合物通常具有约3％水吸收，而PVP通常具有约9％水吸收。吸湿性还可影响所述固体分散体的物理稳定性。通常，吸收到聚合物中的水分可大大减小聚合物以及所得固体分散体的Tg，这将进一步减小如上文所述固体分散体的物理稳定性。
在一项实施方案中，多种聚合物或者在多种聚合物中的一种或多种聚合物是一种或多种水溶性聚合物或者部分水溶性聚合物。水溶性或者部分水溶性聚合物包括但不限于，纤维素衍生物(例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC))或乙基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮类(PVP)；聚乙二醇类(PEG)；聚乙烯醇类(PVA)；丙烯酸酯类，例如聚甲基丙烯酸酯(例如，
Figure A20078001717700441
E)；环糊精类(例如，β-环糊精)及其共聚物和衍生物，包括例如PVP-VA(聚乙烯吡咯烷酮-乙烯乙酸酯)、PVP K30(聚乙烯吡咯烷酮)。在一些优选的实施方案中，所述多种聚合物中的一种是羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如HPMC E50(例如，来自Dow)、HPMCE15或HPMC 60SH 50cP(例如，Shin-EtsuMetolose，HPMC60SH50)。HPMC可以多种型号得自Shin-Etsu，包括SM、60SH、65SH，90SH。这些类型的每一种在粘度级别和甲氧基以及羟丙基氧基含量方面不同。用于喷雾分散体的最优选类型是HPMC 60SH。
在一些实施方案中，多种聚合物或者在多种聚合物中的一种或多种聚合物是pH-依赖性肠溶聚合物。此类pH-依赖性肠溶聚合物包括，但不限于，纤维素衍生物(例如，乙酸酞酸纤维素(CAP))、酞酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羧甲基纤维素(CMC)或其盐(例如，钠盐例如(CMC-Na))；乙酸偏苯三甲酸纤维素(CAT)、乙酸酞酸羟丙基纤维素(HPCAP)、乙酸酞酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAP)和乙酸酞酸甲基纤维素(MCAP)或者聚甲基丙烯酸酯类(例如，
Figure A20078001717700451
S)。在一些优选的实施方案中，所述多种聚合物中的一种是乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。HPMCAS可以多种级别得自Shin-Etsu，包括AS-LF、AS-MF、AS-HF、AS-LG、AS-MG、AS-HG。这些级别的每一种在乙酸和琥珀酸的取代百分数方面不同。用于喷雾分散体的最优选类型是来自Shin-Etsu的AS-HG。
在再另一实施方案中，在多种聚合物中的一种或多种聚合物是不溶性交联聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(例如，交聚维酮)。
在药物与多种聚合物(例如VX-950与HPMC和/或HPMCAS聚合物)形成固体分散体的实施方案中，相对于所述固体分散体的总重量，聚合物的总重量通常至少约5％(例如，约4％或6％)、至少约10％(例如，9％或11％)、至少约15％(例如，14％或16％)、至少约20％(例如，19％或21％)，并且优选至少约30％(例如，约29％或31％)，例如，至少约35％(例如，约34％或36％)、至少约40％(例如，约39％或41％)、至少约45％(例如，约44％或46％)或至少约50％(例如，约49％或51％)。所述量通常约99％或更低，并且优选约80％或更低，例如约75％或更低、约70％或更低、约65％或更低、约60％或更低或约55％或更低。在一项实施方案中，所述聚合物存在的量为分散体总重量的至多约30％(并且甚至更特别的，约28％至32％，例如约29％)。在一项实施方案中，所述聚合物存在的量为分散体总重量的至多约35％(并且甚至更特别的，约33％至37％，例如约34％)。在一项实施方案中，所述聚合物存在的量为分散体总重量的至多约40％(并且甚至更特别的，约38％至42％，例如约39％)。在一项实施方案中，所述聚合物存在的量为分散体总重量的至多约45％(并且甚至更特别的，约43％至47％，例如约44％)。
含有VX-950的所述固体(例如，喷雾干燥的)分散体可含有多种聚合物。例如，可在该分散体中使用两种聚合物。在一些实施方案中，所述多种聚合物可包括一种或多种纤维素类聚合物。例如，喷雾干燥的分散体可包括两种纤维素类聚合物，例如，HPMC和HPMCAS。在一些实施方案中，所述固体分散体包括HPMC和HPMCAS的混合物。用于分散体中的每一聚合物的量可以改变，并且聚合物相互间的比率也可改变。例如，所述分散体可包括约0％至约100％重量的第一聚合物(例如，HPMC)和约0％至约100％重量的第二聚合物(例如，HPMC AS)(其中所述两种聚合物的重量百分数加起来为所述分散体中总聚合物的100％)。例如，在含有聚合物的VX-950的固体分散体，所述第一聚合物以所加聚合物总量的约33％的量存在，并且所述第二聚合物以所加聚合物总量的约67％的量存在。在另一实例中，所述第一聚合物以所加聚合物总量的约55.5％的量存在，并且所述第二聚合物以所加聚合物总量的约44.5％的量存在。在另一实例中，所述第一聚合物以所加聚合物总量的约63％的量存在，并且所述第二聚合物以所加聚合物总量的约37％的量存在。在另一实例中，所述第一聚合物以所加聚合物总量的约50％的量存在，并且所述第二聚合物以所加聚合物总量的约50％的量存在。在另一实例中，所述第一聚合物以所加聚合物总量的约100％的量存在，并且所述第二聚合物以所加聚合物总量的约0％的量存在。
在本公开内容的更特别实施方案之一中，所述聚合物中的一种是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(例如，PVP29/32)。PVP可以以至多约35％、至多约40％、至多约45％或至多约50％的量存在。包含约50％(例如，约49.5％)PVP K29/32的分散体被包括在本公开内容范围内。
在另一实施方案中，本公开内容包括VX-950和至少两种纤维素类聚合物(例如HPMC和/或HPMCAS聚合物)的固体分散体。在一些优选的实施方案中，所述药物(即，VX-950)是以所述分散体的至少约50％的量存在，例如至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或甚至更高。在一些优选的实施方案中，所述药物以约55％至约70％的量存在，例如约55％、约60％、约65％或约70％。如上文所述的，聚合物总量以至少约15％的量存在，并且优选至少约20％，例如，至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％或者至少约45％。在一些实施方案中，该量典型地为约55％或更低，并且优选约50％或更低，例如约45％或更低、约40％或更低、约35％或更低、约30％或更低、约25％或更低、约20％或更低、约15％或更低或约10％或更低。
在一些优选的实施方案中，所述分散体进一步包括其它较少的成分，例如表面活性剂(例如，SLS或维生素E TPGS)。在一些优选的实施方案中，所述表面活性剂是以所述分散体的小于约10％重量存在，例如小于约9％重量、小于约8％重量、小于约7％重量、小于约6％重量、小于约5％重量、小于约4％重量、小于约3％重量、小于约2％重量或约1％重量。
所述多种聚合物应当以有效使所述固体分散体稳定的量存在。稳定化包括抑制或减少VX-950的结晶。此稳定化应当抑制VX-950从无定形到晶型的转化。例如，所述聚合物应当防止至少一部分(例如，约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％或更高)的VX-950从无定形转化成晶型。
例如，在低pH下(例如，在胃液(例如，禁食胃液)中或SGF(例如，禁食SGF)中)，VX-950可以溶解，变成过饱和，然后结晶。在此类或相似条件下，或者在含有VX-950的组合物的储存期间，所述多种聚合物可防止或减小VX-950的结晶。可以测定稳定性，例如通过测定所述固体分散体的玻璃化转变温度，测定无定形物质的弛豫速率，或者通过测定VX-950的溶解度或生物利用度。
多种聚合物可用于具有VX-950的制剂中。适合于与VX-950组合使用例如形成固体分散体如无定形固体分散体的一种、多种或者全部的聚合物应当具有以下性质的一种或多种：
1、组合中聚合物的玻璃化转变温度具有比VX-950的玻璃化转变温度低不小于约10-15℃的温度。优选地，组合中聚合物的玻璃化转变温度大于VX-950的玻璃化转变温度，通常比药物产物的期望储存温度高至少50℃。例如，至少约100℃、至少约105℃、至少约105℃、至少约110℃、至少约120℃、至少约130℃、至少约140℃、至少约150℃、至少约160℃、至少约160℃或者更高。
2、组合中的聚合物应当是相对非吸湿性的。例如，当在标准条件下保存时，聚合物应当吸收小于约10％水，例如，小于约9％、小于约8％、小于约7％、小于约6％或者小于约5％、小于约4％或者小于约3％水。优选地，当在标准条件下保存时，所述聚合物基本上无吸附的水。
3、组合中的聚合物在适合于喷雾干燥工艺的溶剂中与VX-950的相比应当具有相似或更好的溶解度。在优选的实施方案中，所述聚合物溶解在与VX-950相同的一种或多种溶剂或溶剂系统中。优选的是，所述聚合物溶解在至少一种不含羟基的溶剂例如二氯甲烷、丙酮或其组合中。
4、相对于不存在聚合物时VX-950的溶解度，或者相对于与参比聚合物组合的VX-950的溶解度相比，当与VX-950组合时，在组合例如在固体分散体中的聚合物应当增加VX-950在水性和生理学相关的介质中的溶解度。例如，通过减少无定形VX-950从固体无定形分散体转化成结晶VX-950的量，聚合物应增加无定形VX-950的溶解度。
5、在组合中的聚合物应当减小无定形物质的弛豫速率。
6、在组合中的聚合物应当增加VX-950的物理和/或化学稳定性。
7、在组合中的聚合物应当改善VX-950的可生产性。
8、在组合中的聚合物应当改善VX-950的一种或多种处理、给药或储存性能。
9、在组合中的聚合物应当与其它药物成分例如赋形剂不会不利地相互作用。
候选聚合物(或其它成分)的适用性可使用本文所述的形成无定形组合物的喷雾干燥方法(或其它方法)进行测试。候选组合物可以在稳定性、抗结晶形成或其它性质方面进行比较，以及与参比制剂进行比较，例如与本文描述的制剂，例如，与约55％无定形VX-950、约44％HPMC和/或HPMCAS(例如，24.4％HPMC和19.6％HPMC AS的混合物；分散体总重量的百分数)和约1％表面活性剂如SLS或维生素E TPGS的制剂进行比较；或者与结晶VX-950比较。例如，可以测试候选组合物以确定其是否抑制溶剂介导的结晶发生的时间，或者在给定时间在控制条件下百分转化同参比制品一样至少50％、75％、100％或110％，或者可以测试候选组合物以确定其是相对于结晶VX-950否具有改进的生物利用度或溶解度。
特别优选的实施方案包括VX-950、HPMC、HPMCAS和表面活性剂的固体分散体。例如，固体分散体，其包括约55％VX-950、约15％至约25％(例如，约19.6％)的HPMC聚合物例如HPMC60SH50、约20％至约30％(例如，约24.4％)的HPMCAS聚合物例如HPMCAS-HG和约1％的表面活性剂例如SLS。
另一优选的实施方案包括固体分散体，其包括约55％VX-950、约25％至约35％(例如，约29.3％)的HPMC聚合物例如HPMC60SH50、约10％至约20％(例如，约14.7％)的HPMCAS聚合物例如HPMCAS-HG和约1％的表面活性剂例如SLS。
另一优选的实施方案包括固体分散体，其包括约60％VX-950、约10％至约20％(例如，约14.6％)的HPMC聚合物例如HPMC60SH50、约20％至约30％(例如，约24.4％)的HPMCAS聚合物例如HPMCAS-HG和约1％的表面活性剂例如SLS。
另一优选的实施方案包括固体分散体，其包括约65％VX-950、约12％至约22％(例如，约17％)的HPMC聚合物例如HPMC60SH50、约12％至约22％(例如，约17％)HPMCAS聚合物例如HPMCAS-HG和约1％的表面活性剂例如SLS。
另一优选的实施方案包括固体分散体，其包括约70％VX-950、约15％至约25％(例如，约19.3％)的HPMC聚合物例如HPMC60SH50、约5％至约15％(例如，约9.7％)的HPMCAS聚合物例如HPMCAS-HG和约1％的表面活性剂例如SLS。
表面活性剂
固体分散体如喷雾干燥的分散体或其它组合物可以包含表面活性剂。表面活性剂或表面活性剂混合物通常可减小所述固体分散体与水性介质之间的界面张力。适宜的表面活性剂或表面活性剂混合物还可提高固体分散体中的VX-950的水溶解度和生物利用度。用于与本公开内容组合的所述表面活性剂包括，但不限于，脱水山梨醇脂肪酸酯类(例如，
Figure A20078001717700501
)、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类(例如，
Figure A20078001717700502
)、十二烷基硫酸钠(SLS)、十二烷基苯磺酸钠(SDBS)、丁二酸二辛酯磺酸钠(多库酯钠)、二氧胆酸钠盐(DOSS)、脱水山梨醇单硬脂酸酯、三硬脂山梨坦、十六烷基三甲基铵溴化物(HTAB)、N-月桂酰基肌氨酸钠、油酸钠、肉豆蔻酸钠、硬脂酸钠、棕榈酸钠、Gelucire 44/14、乙二胺四乙酸(EDTA)、维生素E或母育酚衍生物，例如α生育酚(例如，d-α生育酚、dl-α生育酚、生育酚琥珀酸酯类)和生育酚酯类，例如生育酚乙酸酯类、生育酚琥珀酸酯类，例如，维生素E d-α生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS；例如，维生素E TPGS，来自Eastman)、卵磷脂、MW 677-692、谷氨酸单钠一水合物、Labrasol、PEG 8辛酸/癸酸甘油酯、Transcutol、二乙二醇一乙醚、Solutol HS-15、聚乙二醇/羟基硬脂酸酯、牛磺胆酸、普流罗尼克(Pluronic)F68、普流罗尼克F108和普流罗尼克F127(或其它任何聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或饱和的聚乙醇酸(Polyglycolized)化甘油酯
Figure A20078001717700512
可结合本公开内容使用的此类表面活性剂的特别的实例包括，但不限于，司盘65、司盘25、吐温20、Capryol 90、普流罗尼克F108、十二烷基硫酸钠(SLS)、维生素E TPGS、普流罗尼克类和共聚物。优选SLS(例如，Sigma或Fischer)和维生素E TPGS。
相对于所述固体分散体的总重量，所述表面活性剂(例如，SLS或维生素E TPGS)的量可以为约0.1-20％。优选地，其为约1％至约20％、约1至约15％、约1至约10％，更优选约1至约5％，例如，约1％、约2％、约3％、约4％或约5％。
在某些实施方案中，相对于所述固体分散体的总重量，所述表面活性剂的量为至少约0.1％，优选至少约0.5％，并且更优选至少约1％(例如，约1％)。在这些实施方案中，所述表面活性剂以不大于约20％的量存在，并且优选不大于约15％、约12％、约11％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％或约1％。如本文实施例中所示的，优选的实施方案是其中所述表面活性剂的量是约1％重量。
以类似于测试聚合物所述的方式，可以测试候选表面活性剂(或其它组分)在本公开内容中使用的适用性。
组合物/包装/应用
本文还提供了药物组合物。根据本公开内容的VX-950和所述固体分散体的形式可进一步加工以制备用于给患者给药的药物组合物。尽管固体分散体可认为是一种药物组合物，但在给药前进一步的加工可能是需要的(例如，所述固体分散体可以进一步配制成片剂)。所有这些药物组合物、剂型和药物制剂均应包括在本公开内容范围内(例如，缓释或即释制剂)。所述制剂可使用已知组分根据已知方法(参见，Handbook of Pharmaceutical Excipients)制备。可以理解，对于药物给药来说口服制剂通常是优选的。
因此，本文提供了包含VX-950的药物组合物。此类组合物通常含有药学上可接受的载体、稀释剂或介质。在一些实施方案中，所述VX-950呈无定形形式。在一些实施方案中，所述VX-950呈固体分散体的形式(例如，无定形固体分散体)。如本文所述，这些VX-950形式和分散体是优选按照本文所述进行制备。
本公开内容的组合物和方法可任选包括一种或多种赋形剂(参见USP 6,720,003、US 2004/0030151和/或WO 99/02542))。赋形剂是在剂型中用作载体或介质的物质，或者加入到药物组合物中，以改善剂型的处理、储存或制备。赋形剂包括，但不限于，稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、结晶抑制剂、表面修饰剂、掩蔽或消除令人不愉快的味道或气味的物质、调味剂、染料、芳香剂、填充剂、粘合剂、稳定剂和改善组合物外观的物质。
本文还包括将制剂制备成适合于给哺乳动物给药的剂型的方法，所述制剂包含无定形形式的VX-950或者其分散体或组合物。优选地，所述制剂包含按照本文所述制备的固体分散体。
因此，本公开内容的另一实施方案提供一种组合物，其包含VX-950，或其药学上可接受的盐。根据优选的实施方案，VX-950是以有效减少样品或患者中病毒荷载的量(例如，减少病毒的血浆水平至少约3log、至少约4log或至少约5log)存在，以及药学上可接受的载体。或者，本公开内容的组合物包含本文所述的另一种另外的药物(例如，CYP抑制剂)。各组分可以存在于单独的组合物、组合组合物或单一组合物中。
如本文所用的，术语“包含”是开放式的，因此表示可能包括除了所说明的药以外的其它物质。
如本文所用的，本公开内容的化合物，包括VX-950，被定义为包括其药学上可接受的衍生物或前药。“药学上可接受的衍生物或前药”意指本公开化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物(例如酰胺的亚酰胺化物(imidate)的酯)，其在给药于受试者后，能够提供(直接或间接)本公开的化合物。特别有利的衍生物和前药是当此类化合物给药于哺乳动物时能增加本公开化合物的生物利用度(例如通过使口服给药化合物更容易吸收到血液中)的那些，或者是相对于母体类能提高母体化合物递送到生物学腔室(例如肝、脑或淋巴系统)的那些。优选的前药包括这样的衍生物，其中增加水溶解度或主动转运穿过肠膜的基团挂在本文所述化学式的结构上。
用于本公开所述组合物和方法的VX-950还可通过悬挂适宜官能团以增大选择性生物学性质而修饰。此类修饰是本领域已知的，并且包括这些：其增加进入给定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透作用、增加口服利用度、增加溶解度使之能够通过注射给药、改变代谢以及改变排泄的速度。
可在这些组合物中使用的药学上可接受的载体包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐类或电解质类如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇类、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯类、蜡类、聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇类和羊毛脂。
本公开内容的所述药物组合物可以以任何口服可接受的剂型经口服给药，所述剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、水性混悬剂或溶液剂。在口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸二钙、碳酸钙和玉米淀粉。通常还加入润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠或硬脂酸。其它成分可包括崩解剂例如交联羧甲基纤维素钠或淀粉羟乙酸钠，助流剂例如胶体二氧化硅，以及表面活性剂例如SLS和维生素E也可包括在内。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸二钙、碳酸钙和干玉米淀粉。与上文所述片剂制剂类似，胶囊制剂还可含有润滑剂、崩解剂、表面活性剂或助流剂。在一些实施方案中，用薄膜包裹片剂，例如，以增加吞咽容易性。此外，肠溶包衣可用于口服剂型以控制所述组合物在消化系统中的吸收位置(例如，该包衣可以在小肠的较高pH下溶解而不在胃的酸性pH下溶解)。肠溶衣的实例包括甲基丙烯酸共聚物醋酸纤维素(及其琥珀酸酯和酞酸酯形式)苯乙烯马来酸共聚物、聚甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物、酞酸羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯、酞酸羟乙基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸四氢化邻苯二甲酸纤维素、丙烯酸树脂、timellitate和虫胶。当要求将水性混悬液用于口服使用时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要，也可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。可接受的液体剂型包括乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。
根据优选的实施方案，将本公开内容的组合物配制成用于药物给药于哺乳动物，优选人类。尽管VX-950的形式以及本文提供的分散体优选配制成供口服给药，可以获得其它制剂。
本公开内容的其它药物组合物(以及在本公开内容的方法、组合、药盒和包装中使用的组合物)可以口服、胃肠外、舌下、喷雾吸入、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道或通过植入的药库给药。如本文所用的，术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病变内和颅内注射或输注技术。优选地，所述组合物通过口服或静脉内给药。
本公开内容还提供药物包装和药盒，其包含根据本文任意一项实施方案的无定形VX-950、固体分散体或药物组合物。
本公开内容进一步提供治疗或预防患者丙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括将药物组合物给予所述患者。所述药物组合物包含根据本公开内容的VX-950的任何形式、任何固体分散体或任何组合物。
根据另一实施方案，本公开内容提供治疗患者的方法，该患者感染了病毒，例如HCV，该病毒的特征是病毒编码的NS3/4A丝氨酸蛋白酶(其对于病毒生命周期是必需的)，所述方法通过向所述患者给予根据本公开内容的VX-950的任何形式、任何固体分散体或组合物。优选地，本公开内容的方法用于治疗患有HCV感染的患者。此治疗可完全根除病毒感染，或者减少其严重度。更优选的，所述患者是人类。
在再另一实施方案中，本公开内容提供一种将打算用于给药于患者的生物物质预处理的方法，其包括使所述生物物质与包含本公开内容的化合物的药学上可接受的组合物接触的步骤。此类生物物质包括，但不限于，血液及其成分例如血浆、血小板、血细胞亚群等；器官例如肾脏、肝脏、心脏、肺脏等；精液和卵子；骨髓及其成分，以及其它被输入到患者中的流体例如盐水、葡萄糖等。在一些实施方案中，VX-950可以置于插入到患者中的装置上或装置内。
也可以将药物组合物以“患者药包(patient pack)”给患者开处方，其含有多于一个剂量，并且优选的，整个治疗过程在单个的包装(例如泡罩包装)中。患者药包相对于传统处方具有优势(在传统处方中药师将来自批量供应的药物分成患者供应)，因为患者总是要取阅包含在患者药包中的包装插入物(在传统处方中通常不含该插入物)。包括的包装插入物显示改善患者对医生指示的顺应性。优选地，所述药物是口服剂型。
可以理解，通过单一患者药包或者每一制剂的患者药包(其中含有指示患者正确应用本公的包装插入物)给予本公开的组合是本公开的理想附加特征。
本公开内容的进一步方面是一种包装，其至少包括根据本公开内容的VX-950的任何形式、任何固体分散体或任何组合物，以及含有关于本公开组合使用的指导的信息插入物。在本公开的可替代实施方案中，所述药物包装进一步包括一种或多种本文所述另外的药物。所述另外的药物可以在相同包装或单独的包装中提供。
本发明另一方面涉及用于抑制HCV的包装药盒，或者供患者用于治疗HCV感染或预防HCV感染的包装药盒，所述包装药盒包括：每种药物成分的单个或多个药物制剂；在储存以及给药之前放置该药物制剂的容器；以及以有效治疗或预防HCV感染的方式进行给药的用法说明书。优选地，所述药物呈口服剂型。
因此，本公开内容提供用于同时或依次给予VX-950(和任选另外的药物)或其衍生物的药盒，它们是以常规方式制备的。通常，此药盒会包括，例如，每一抑制剂和任何所述另外的药物在药学上可接受的载体(以及在一种或多种药物制剂)中的组合物，以及用于同时或依次给药的书面用法说明书。优选地，所述药物是口服剂型。
在另一实施方案中，提供包装的药盒，其含有：用于自我给药的一种或多种剂型(优选口服剂型)；容器装置，优选是密封的，用于在储存期间和使用前放置所述剂型；以及供患者进行给药的用法说明书。该用法说明书通常是包装插入物、标签和/或药盒其它组件上的书面用法说明书，并且所述剂型如本文所述。每一剂型可单独地放置，例如在一片金属箔-塑料薄层中，各剂型相互分离地在单独的腔室或泡眼中；或者所述剂型可放置在单个容器中，例如在塑料瓶或管形瓶中。本药盒还通常包括用于包装个体药盒组分即剂型、容器装置和供应用的书面用法说明书的装置。此类包装装置可以采用厚纸板或纸盒、塑料或箔袋等形式。
本公开内容的实施方案还涉及另外的药物。因此，本公开内容的方法可涉及将此另外的药物给药的步骤。
剂量
约0.01至约100毫克/千克体重/天，优选约10至约100毫克/千克体重/天的剂量水平的VX-950适用于预防和治疗HCV介导的疾病。在一些实施方案中，包括每人的剂量水平为约0.4至约10克/天，例如约1至约4克/天，优选约2至约3.5克/天(基于以约70千克计算的人的平均大小)。通常，本发明的以及根据本发明的所述药物组合物将以每天约1至约5次给药，优选每天约1至约3次，或者可替代地作为连续输注。在一些实施方案中，使用控释制剂给予VX-950。在一些实施方案中，这有助于提供相对稳定的VX-950的血液水平。
在一些实施方案中，无定形VX-950的剂量可以是标准剂量，例如，一天约1克至约5克，更优选一天约2克至约4克，更优选一天约2克至约3克，例如，一天约2.25克或约2.5克。例如，无定形VX-950的约2.25克/天的剂量可以给予患者，例如，一天约750毫克给予三次。此剂量可给予，例如，作为三个250毫克剂量，一天三次，或者作为两个375毫克剂量，一天三次。在一些实施方案中，所述250毫克剂量是在约700毫克片剂中。在一些实施方案中，所述375毫克剂量是在约800毫克片剂中。作为另一实例，约2.5克/天的无定形VX-950的剂量可以给予患者，例如，一天两次约1250毫克给药。作为另一实例，一天约1g至约2克的无定形VX-950可以给予患者，例如，约1.35克的无定形VX-950可以给予患者，例如，一天三次约450毫克给药。无定形VX-950的剂量可以以例如喷雾干燥的分散体或以片剂(例如，包含VX-950，例如，在喷雾干燥的分散体中的片剂)给药。
在一些实施方案中，本文所述VX-950的所述固体(例如，喷雾干燥的)分散体含有至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％或更大的VX-950(例如，无定形VX-950)。对于给定量的分散体，由于这些分散体包含较大量的VX-950(例如，较大重量百分数的VX-950)，对于同样重量的固体分散体而言，可以将较大量的VX-950掺入药物组合物中，从而增加活性成分在此组合物中的荷载量。结果，接受VX-950的受试者可摄入较小剂量的VX-950，并且仍然摄入同样量的药物。例如，要接受750毫克的VX-950的剂量，受试者可服用两个包含本文所述固体分散体的375毫克剂量的VX-950，而不是三个250毫克剂量。这对于某些患者可能是一种改进或优选的剂量。作为另一实例，增加的固体分散体中无定形VX-950的荷载量，可以将在固定总剂量的药物组合物中的更大剂量的VX-950给予受试者(例如，标准大小的片剂可含有更大百分数(并且因此剂量也更大)的无定形VX-950)。相反，无定形VX-950的增加的荷载量，可以将在小的总剂量的药物组合物中的固定剂量的无定形物给予受试者(例如，无定形VX-950的标准剂量可以在更小的片剂中给药)。
在一些实施方案中，所述无定形VX-950不是100％有效或纯净(例如，所述效价或纯度是至少约90％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或者至少约99％有效)，在此情况下，上文所述剂量是指给予患者的有效或纯净的VX-950的量，而不是VX-950的总量。这些剂量可以以单一疗法和/或以组合疗法的一部分给予患者，例如，如下文进一步描述的。
此给药可用作慢性或急性治疗。可以与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的受试者以及具体的给药方式而改变。典型的制剂将含有约5％至约95％活性化合物(重量/重量)。优选地，此类制剂含有约20％至约80％、约25％至约70％、约30％至约60％活性化合物。
当本公开内容所述的组合物或方法涉及VX-950与一种或多种另外的治疗或预防剂的组合时，该化合物以及所述另外的药物将以单一治疗方案中正常给予的剂量的约10至100％，并且更优选约10至80％的剂量水平存在。
在改善患者病况时，如果需要，可以给予维持剂量的本公开化合物、组合物或组合。接着，给药剂量或频率或者这两者可以减少，例如减少到约1/2或1/4或更低的给药剂量或频率(其为症状的函数)，达到这样的水平，即当该症状减轻到治疗应中止的期望水平时在此水平下保持所述改进的病况。然而，在长时间内根据任何复发的疾病症状，患者可能需要周期性治疗。
还应理解，对于任何具体患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物联合，以及治疗医生的判断和所治疗的具体疾病的严重性。活性成分的量还取决于具体描述的化合物以及以该组合物中存在或不存在另外的抗病毒剂及其性质。
联合治疗
本公开内容的方法还涉及给予另一组分，其包括选自以下的另外的药物：免疫调节剂；抗病毒剂；HCV蛋白酶抑制剂；HCV生命周期中另一靶标的抑制剂；内部核糖体进入抑制剂、广谱病毒抑制剂；另一种细胞色素P-450抑制剂；或其组合。
因此，在另一实施方案中，本发明提供一种方法，其包括给予根据本公开内容的VX-950的任何形式、任何固体分散体或任何组合物，CYP抑制剂，以及另一种抗病毒剂，优选抗-HCV剂。此类抗病毒剂包括，但不限于，免疫调节剂，例如α-、β-和γ-干扰素，PEG化衍生化干扰素-α化合物，以及胸腺素；其它抗病毒剂，例如利巴韦林、金刚烷胺和替比夫定；其它丙型肝炎蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3/NS4A抑制剂)；HCV生命周期中其它靶标的抑制剂，包括螺旋酶、聚合酶和金属蛋白酶抑制剂；内部核糖体进入的抑制剂；广谱病毒抑制剂例如IMPDH抑制剂(例如，美国专利5,807,876、6,498,178、6,344,465、6,054,472的化合物；国际申请WO 97/40028、WO 98/40381、WO 00/56331的化合物，以及麦考酚酸及其衍生物，并且包括但不限于VX-497、VX-148和/或VX-944)；或以上任意项的组合。
优选的联合治疗包括本文所述无定形VX-950和干扰素-α，例如，PEG化衍生化干扰素-α的剂量(例如，PEG化干扰素-α-2a；例如
Figure A20078001717700591
例如，以其标准剂量，或者PEG化干扰素-α-2b，例如，PEG-(例如，REDIPEN PEG-
Figure A20078001717700593
)，例如，以其标准剂量)。例如，无定形VX-950的剂量(例如如上文所述)，例如，约2克至约3克(例如，2.5克、2.25克(例如，750毫克，一天三次))，例如，在本文所述形式中，可以一天给予三次，并且PEG化干扰素-α-2a可以以标准剂量给药，例如，每周一次180微克经皮下给药，例如持续48周。作为另一实例，VX-950的剂量可以与PEG化干扰素-α-2和利巴韦林给药。例如，约2克至约3克(例如，约2.5克、约2.25克(例如，750毫克，一天三次))的本文所述的无定形VX-950，对于基因1患者可以一天给药三次，联用一周一次180微克的PEG化干扰素-α-2a(例如，
Figure A20078001717700594
)以及1000-1200毫克/天的利巴韦林(例如，
Figure A20078001717700595
)例如持续48周；或者对于基因型2或3丙型肝炎患者，联用一周一次180微克的PEG化干扰素-α-2a加上800毫克/天的利巴韦林。
每一药物可配制在单独的剂型中。另选的，为减少给予患者的剂型数量，每一药物可以以任何组合配制在一起。例如，所述VX-950可以配制在一个剂型中，并且任何另外的药物可以配制在一起或者在另一剂型中。VX-950可以在例如另外的药物给药之前、之后或期间给药。
根据本公开内容的的方法还包括给予细胞色素P450单加氧酶抑制剂的步骤。CYP抑制剂可用于增加通过CYP抑制的化合物(例如，VX-950)的肝脏浓度和/或增加其血液水平。
改善药物的药代动力学(例如，通过给予CYP抑制剂)的益处在本领域中是被充分接受的。通过给予CYP抑制剂，本公开内容提供蛋白酶抑制剂VX-950的减少的代谢作用。由此改善蛋白酶抑制剂的药代动力学。改善药物的药物动力学的优点在本领域中是被充分接受的。此改善可导致增加蛋白酶抑制剂的血液水平。对于HCV治疗更重要的是，该改善可导致增加蛋白酶抑制剂在肝脏中的浓度。
在本公开内容的方法中，与不存在CYP抑制剂时此蛋白酶抑制剂的血液水平相比，给予的CYP抑制剂的量足以增加VX-950的血液水平。有益的是，在本公开内容的方法中，可以因此使用甚至更低剂量的蛋白酶抑制剂(与单独给予蛋白酶抑制剂相比)。
因此，本公开内容的另一实施方案提供一种使接受VX-950的患者中VX-950的血液水平增加或肝脏浓度增加的方法，该方法包括给所述患者给予治疗有效量的VX-950和细胞色素P450单加氧酶抑制剂。
除了治疗受丙型肝炎感染的患者以外，本公开内容的方法可用于预防患者免受丙型肝炎感染。因此，本公开内容的一个实施方案提供预防患者丙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括给所述患者给予a)根据本公开内容的VX-950的任何形式、任何固体分散体或任何组合物；以及b)细胞色素P450单加氧酶抑制剂。
熟练技术人员将会理解，如果本公开内容的方法用于预防性治疗患者，并且患者受丙型肝炎病毒感染，则该方法可治疗该感染。因此，本公开内容的一个实施方案提供根据本公开内容的VX-950的任何形式、任何固体分散体或任何组合物和细胞色素P450单加氧酶抑制剂，其中抑制剂的所述组合是以用于治疗或预防患者丙型肝炎感染的治疗有效量存在。
如果本公开内容的实施方案包括CYP抑制剂，则改善VX-950的药代动力学的任何CYP抑制剂可用于本公开内容的方法。这些CYP抑制剂包括，但不限于，利托那韦(国际申请WO 94/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韦、奈非那韦、氨普那韦、呋山那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、地拉韦啶、红霉素、VX-944和VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素和氯美噻唑。对于利托那韦的优选剂型，参见美国专利6,037,157以及其中引述的文献；美国专利5,484,801，美国申请No.08/402,690，以及国际申请WO95/07696和WO 95/09614)。
VX-944的结构提供如下。
VX-497是一种IMPDH抑制剂。VX-497、PEG化IFN-α和利巴韦林的组合目前在临床上开发用于治疗HCV[W.Markland等人，Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy，44，p.859(2000)；美国专利6,541,496]。
Figure A20078001717700612
测定化合物抑制细胞色素P50单加氧酶活性的能力的方法是已知的(参见美国专利6,037,157以及Yun，等人Drug Metabolism &Disposition，vol.21，pp.403-407(1993)。
用于本公开内容的CYP抑制剂可以是唯一一种同工酶或者多种同工酶的抑制剂。如果所述CYP抑制剂抑制多种同工酶，则该抑制剂仍然可以比另一同工酶更具选择性地抑制一种同工酶。任意此类CYP抑制剂均可用于本公开内容的方法。
在本公开内容的方法中，所述CYP抑制剂可以与根据本公开内容的任何形式的VX-950、任何固体分散体或任何组合物在同一剂型中或在单独的剂型中一起给药。
如果所述组合的CYP抑制剂和其它成分是在单独的剂型中给药，每种抑制剂可以大约同时地给药。或者，所述CYP抑制剂可以围绕组合给药在任何时间期间内给予。即，所述CYP抑制剂可以在该组合的每一成分之前、与之一起或在其之后给予。给药时间期间应当是这样的，即所述CYP抑制剂影响所述组合的成分的代谢，优选VX-950的代谢。例如，如果VX-950首先给药，则所述CYP抑制剂应当在VX-950基本上被代谢和/或排泄之前给予(例如，在VX-950的半衰期内)。
具体实施方式
为了使本公开更容易理解，描述了以下实施例。这些实施例仅仅是为了说明的目的，并且不应理解为以任何方式限制本公开内容的范围。
实施例
一般地说，VX-950可以通过本领域技术人员已知的方法制备(参见，例如，国际申请WO 02/18369)。HCV抑制作用可以在HCV分析法中根据已知方法测定。
对于实施例1-6提出的固体分散体制剂，使用VX-950和不同量的HPMCAS-HG(乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素，HG级，Shin-EtsuChemical Co.)聚合物、HPMC-60SH50(Metolose，Shin-Etsu ChemicalCo.)聚合物和SLS(十二烷基硫酸钠，Sigma/Fisher)表面活性剂。执行喷雾干燥以及接着在合格的真空干燥器中后干燥。成功标准包括制备的批次具有合理产率(＞60％)、低残余溶剂(对于总的OVI，＜400ppm)和匹配目的粉末性能(主要是粒度和堆/振实密度)、以及符合含量测定和纯度的技术规格。
对于实施例1-6，使用80/20重量/重量二氯甲烷和丙酮混合物，并且以约10％重量总固体浓度制备制剂。
实施例1
制备固体分散体，其包含以下组分：
表1：制剂组成：55/24.4/19.6/1重量/重量/重量/重量VX-950/HPMCAS-HG/HPMC-60SH/SLS)，按1.250千克的VX-950计(22.727千克总批量大小；2.273千克总固体)。
  分散体组分功能 分散体组分 千克
  API  VX-950   1.250
  聚合物/分散剂I  乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素，JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)   0.555
  聚合物/分散剂II  羟丙基甲基纤维素60SH 50cP(Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose，HPMC60SH50)   0.445
  表面活性剂  十二烷基硫酸钠(SLS)   0.023
  工艺溶剂  二氯甲烷，NF(分散用)   16.363
  工艺溶剂  丙酮，NF(分散用)   4.091
实施例2
制备固体分散体，其包含以下组分：
表2：制剂组成：55/14.7/29.3/1重量/重量/重量/重量VX-950/HPMCAS-HG/HPMC-60SH/SLS)，按1.250千克的VX-950计(22.727千克总批量大小；2.273千克总固体)。
  分散体组分功能  分散体组分   千克
  API  VX-950   1.250
  聚合物/分散剂I  乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素，JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)   0.334
  聚合物/分散剂II  羟丙基甲基纤维素60SH 50cP (Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose，HPMC60SH50)   0.666
  表面活性剂  十二烷基硫酸钠(SLS)   0.023
  工艺溶剂  二氯甲烷，NF(分散用)   16.363
  工艺溶剂  丙酮，NF(分散用)   4.091
实施例3
制备固体分散体，其包含以下组分：
表3：制剂组成：60/24.4/14.6/1重量/重量/重量/重量VX-950/HPMCAS-HG/HPMC-60SH/SLS，按1.250千克的VX-950计(20.83千克总批量大小；2.083千克总固体)。
  分散体组分功能  分散体组分   千克
  API  VX-950   1.250
  聚合物/分散剂I  乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素，JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)   0.508
  聚合物/分散剂II  羟丙基甲基纤维素60SH 50cP(Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose，HPMC60SH50)   0.304
  表面活性剂  十二烷基硫酸钠(SLS)   0.021
  工艺溶剂  二氯甲烷，NF(分散用)   15.000
  工艺溶剂  丙酮，NF(分散用)   3.750
实施例4
制备固体分散体，其包含以下组分：
表4：制剂组成：65/17/17/1重量/重量/重量/重量VX-950/HPMCAS-HG/HPMC-60SH/SLS，按1.250千克的VX-950计(19.23千克总批量大小；1.923千克总固体)。
  分散体组分功能  分散体组分   千克
  API  VX-950   1.250
  聚合物/分散剂I  乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素，JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)   0.327
  聚合物/分散剂II  羟丙基甲基纤维素60SH 50cP(Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose，HPMC60SH50)   0.327
  表面活性剂  十二烷基硫酸钠(SLS)   0.019
  工艺溶剂  二氯甲烷，NF(分散用)   13.846
  工艺溶剂  丙酮，NF(分散用)   3.462
实施例5
制备固体分散体，其包含以下组分：
表5：制剂组成：(70/9.7/19.3/1重量/重量/重量/重量VX-950/HPMCAS-HG/HPMC-60SH/SLS)，按1.250千克的VX-950计(17.86千克总批量大小；1.786千克总固体)。
  分散体组分功能  分散体组分   千克
  API  VX-950   1.250
  聚合物/分散剂I  乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素，JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)   0.173
  聚合物/分散剂II  羟丙基甲基纤维素60SH 50cP(Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose，HPMC60SH50)   0.345
  表面活性剂   十二烷基硫酸钠(SLS)   0.018
  工艺溶剂   二氯甲烷，NF(分散用)   12.857
  工艺溶剂   丙酮，NF(分散用)   3.214
实施例6
制备固体分散体，其包含以下组分：
表6：制剂组成：(60/39/0/1重量/重量/重量/重量VX-950/HPMCAS-HG/HPMC-60SH/SLS)，按1.250千克的VX-950计(20.833千克总批量大小；2.083千克总固体)。
  分散体组分功能   分散体组分   千克
  API   VX-950   1.250
  聚合物/分散剂I   乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素，JPE(Biddle Sawyer或Shin-Etsu HPMCAS-HG级)   0.813
  聚合物/分散剂II   羟丙基甲基纤维素60SH 50cP(Biddle Sawyer或Shin-Etsu Metolose，HPMC60SH50)   0.000
  表面活性剂   十二烷基硫酸钠(SLS)   0.021
  工艺溶剂   二氯甲烷，NF(分散用)   15.000
  工艺溶剂   丙酮，NF(分散用)   3.750
实施例7
图1中给出了制备方法的示意性流程图。
执行实施例1-6中所述分散体的方法流程如下：
A)溶液的制备和喷雾干燥器
1)在平衡溶剂罐中准备二氯甲烷。
2)在溶液反应器中以适宜量准备丙酮。校准的刻度确认装入溶剂的正确量。
3)将SLS装入溶液反应器中，溶解。校准的刻度确认装入固体的正确量。
4)在溶液反应器中以适宜量准备二氯甲烷。校准的刻度确认装入溶剂的正确量。
5)将剩余固体(HPMCAS-HG、HPMC-60SH50和VX-950)以所列次序一次溶解一种装入溶液反应器中。将固体混合成二氯甲烷(二氯甲烷)和丙酮(80/20重量/重量)的混合物的10％重量。一旦溶解即测定所得批料的目视外观和粘度。
6)将Niro 1.0毫米二-流体喷嘴安装在离喷雾干燥容器顶部约5厘米处，用平衡溶剂检查恰当的雾化。
B)喷雾干燥器的启动
1)将喷雾干燥器加热至适宜的出口温度。操作者确认收集罐是干燥的。
2)将平衡溶剂喷雾，直到所有参数均平衡并且恒定。
3)一旦喷雾干燥器平衡，开始对进料溶液喷雾干燥。
4)通过旋风分离从工艺气体惯性分离干颗粒，再将其收集到聚乙烯袋中。然后对于细颗粒将工艺气体过滤，并浓缩以除去工艺溶剂。
5)抽取初始样品，并测试粒度分布以及堆密度和振实密度，以及二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯和甲苯的GC。
a)如果粒度分布和密度在可接受的标准范围内并且接近目标，则继续该工艺，并根据取样计划取样。
b)如果粒度分布和密度不在可接受的标准范围内并且不接近目标，则根据需要优化该工艺(通过改变以下一项或多项：出口温度、进料或雾化速度)。一旦样品在技术规格范围内，则以当时的参数开始该工艺。
C)进行喷雾干燥工艺
1)根据取样计划取样。
2)注意对工艺参数的任何变化。
3)注意任何停止或不连续操作发生。
4)在将进料溶液喷雾干燥完成时，转换成平衡溶剂，接着正常关闭操作程序。
D)后-干燥工艺
1)将喷雾干燥的分散体装入合格的真空干燥器中。根据取样计划取样。
2)继续该后-干燥，直到所有残余溶剂(例如，二氯甲烷、丙酮)低于所建立的技术指标。
E)测试、包装、运输
1)对该分散体的样品测试残余溶剂(例如，二氯甲烷、丙酮)、粒度和分布、堆密度和振实密度、含量测定/杂质、XRD和SEM。
设备
将装配有机械搅拌器和热循环的中试规模反应器(R31)用于混合初始批料溶液。将中试规模喷雾干燥器SD81(Niro Mobile Minor喷雾干燥器，其装配有延长腔)以正常喷雾干燥模式使用。使用Niro 1.0毫米二-流体雾化器，并将其安装在离喷雾干燥容器顶部约5厘米处。用惯性旋风分离器将产物从工艺气体和溶剂蒸气分离。然后用滤袋收集未通过旋风分离器分离的细颗粒。将所得气体浓缩以除去工艺溶剂，并排尽(开放循环)。
图2是喷雾干燥工艺的示意图。
将所得产物转移到合格的真空干燥器(EV 10或者类似的装置)中，将残余溶剂干燥。
关键工艺控制和参数
关键工艺控制和参数用于喷雾干燥和真空干燥工艺。主要工艺控制参数是通过初步研究批料鉴定的。
用于喷雾干燥工艺的关键工艺控制和参数，其需要在整个运行时间期间进行监测和记录，是：
·安装的二-流体喷嘴
·雾化气体压力和转子流量计的％高度
·入口温度
·设定点的冷凝器温度(在约-15℃处)
用于喷雾干燥工艺的关键工艺量度，其需要在整个运行时间期间进行监测和记录，是：
·出口温度
·ΔP干燥气体
·整个运行的平均溶液进料速度
表7定义了喷雾干燥工艺参数/量度、设定值/范围、以及目标指南。
表7：喷雾干燥变量、设定值和目标
  变量   设定值/范围
  安装的二-流体喷嘴   Niro 1.0毫米
  雾化气体压力和转子流量计的％高度   1.5巴和26-40％
  入口温度   70-100℃
  出口温度   30-50℃
  ΔP干燥气体   38-57mmH2O
  平均总溶液进料速度   5-11千克/小时
材料
所用的全部赋形剂和工艺溶剂符合如本文所指明的现行欧洲药典、日本药局方或USP/NF的专论。全部赋形剂和工艺溶剂购自经批准的供应商。制造商分析证明是认可的，并且全部材料是ID检验的。
表8：材料
  材料   来源
  乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素，JPE(HPMCAS)(Aqoat AS-HG)   Biddle Sawyer或Shin-EtsuChemical Co.
  羟丙基甲基纤维素60SH50(Metolose)   Biddle Sawyer或Shin-EtsuChemical Co.
  SLS   Sigma/Fisher
  二氯甲烷，NF
  丙酮，NF
另外的考虑
分散体可以以9％重量至25％重量的固体浓度制备。例如，所述分散体可以以10％重量喷雾干燥。
分散体可以用70/30重量/重量二氯甲烷/丙酮至100％二氯甲烷的溶剂范围喷雾干燥。例如，所述分散体可以从80/20重量/重量二氯甲烷/丙酮中喷雾干燥。
分散体可以用聚合物例如HPMCAS和/或HPMCAS-HG/HPMC的组合喷雾干燥。例如，所述分散体可以用HPMCAS-HG/HPMC-60SH50的组合喷雾干燥。
分散体可以用二-流体喷嘴或水压喷嘴喷雾干燥。例如，所述分散体可以用二-流体喷嘴喷雾干燥。
处理和储存标准
制备完毕后，将所述分散体包装。
实施例8
制备包含以下表9所给出的组分的无定形VX-950的固体分散体(以总分散体的百分重量计)，并且固体分散体的溶出度是在禁食SGF中在37.5℃下测定的。溶出度图显示于图3。
表9：VX-950的固体分散体
  分散体   VX-950   HPMC AS   HPMC   SLS
  1   49.5   24.5   24.5   1
  2   83   8   8   1
  3   83   8   8   1
  4   49.5   24.5   24.5   1
实施例9
制备包含以下表10所给出的组分的无定形VX-950的固体分散体(以总分散体的百分重量计)，并且固体分散体的溶出度是在禁食SGF中在37.5℃下测定的。溶出度图显示于图4。
表10：VX-950的固体分散体
  分散体   VX-950   HPMC AS   HPMC   SLS
  1   70   14.5   14.5   1
  2   65   14.6   19.4   1
  3   65   9.7   24.3   1
  4   60   19.5   19.5   1
  5   60   14.6   24.4   1
  6   70   9.7   19.3   1
实施例10
制备包含以下表11所给出的组分的无定形VX-950的固体分散体(以总分散体的百分重量计)，并且固体分散体的溶出度是在禁食SGF中在37.5℃下测定的。溶出度图显示于图5。
表11：VX-950的固体分散体
  分散体   VX-950   HPMC AS   HPMC   SLS
  1   70   9.7   19.3   1
  2   70   14.5   14.5   1
  3   70   9.7   19.3   1
  4   49.5   24.5   24.5   1
  5   83   8   8   1
  6   83   8   8   1
  7   49.5   24.5   24.5   1
实施例11
以下无定形VX-950的固体分散体是用表12中所示的溶剂混合物制备的。对所述分散体测定D50和堆密度。以重量百分数给出含量值。
Figure A20078001717700721
实施例12
本公开内容的无定形VX-950的喷雾干燥的分散体可用于制备片剂。所述片剂可含有表13所示的制剂配方，其含有配制在融熔颗粒中的维生素E TPGS：
表13：含有VX-950的喷雾干燥分散体的制成片剂的制剂
Figure A20078001717700731
实施例13
表14中的实施例是喷雾干燥的分散体，其含有可以制备的无定形VX-950(显示重量百分比)：
表14：VX-950的固体分散体
  VX-950   HPMC AS   HPMC   SLS
  60   24.6   14.4   1
60 39 0 1
  49.5   49.5   0   1
已描述了本公开内容的许多实施方案。然而，应理解的是，可以进行多种修饰而不脱离本公开内容的精神和范围。因此，其它实施方案也在下述权利要求的范围内。

Claims (85)

1、固体分散体，其包含无定形VX-950和多种聚合物。
2、权利要求1所述的固体分散体，其中所述固体分散体包含少于约40％的结晶VX-950。
3、权利要求1所述的固体分散体，其中所述固体分散体基本上无结晶VX-950。
4、权利要求1所述的固体分散体，其进一步包含表面活性剂或惰性的药学上可接受的物质。
5、权利要求4所述的固体分散体，其中所述表面活性剂是月桂硫酸钠(SLS)或者维生素E或其衍生物。
6、权利要求5所述的固体分散体，其中所述表面活性剂是SLS。
7、权利要求5所述的固体分散体，其中所述表面活性剂是维生素E或其衍生物。
8、权利要求5所述的固体分散体，其中所述表面活性剂以约0.1％至约10％的量存在。
9、权利要求1所述的固体分散体，其中所述多种聚合物包括两种聚合物。
10、权利要求9所述的固体分散体，其中所述多种聚合物包括纤维素聚合物。
11、权利要求10所述的固体分散体，其中所述纤维素聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
12、权利要求10所述的固体分散体，其中所述纤维素聚合物是乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。
13、权利要求9所述的固体分散体，其中所述多种聚合物包括两种纤维素聚合物。
14、权利要求13所述的固体分散体，其中所述两种纤维素聚合物中的一种是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
15、权利要求13所述的固体分散体，其中所述两种纤维素聚合物中的一种是乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。
16、权利要求13所述的固体分散体，其中所述多种聚合物包括HPMC和HPMCAS。
17、权利要求13所述的固体分散体，其中所述分散体包含表面活性剂或惰性的药学上可接受的物质。
18、权利要求17所述的固体分散体，其中所述表面活性剂是SLS或者维生素E或其衍生物。
19、权利要求18所述的固体分散体，其中所述表面活性剂是SLS。
20、权利要求18所述的固体分散体，其中所述表面活性剂是维生素E或其衍生物。
21、权利要求20所述的固体分散体，其中所述表面活性剂以约0.1％至约10％的量存在。
22、权利要求9所述的固体分散体，其中第一聚合物以约1％至约99％的量存在，并且第二聚合物以约1％至99％的量存在，其中所述第一聚合物和第二聚合物的量等于所述固体分散体中存在的总聚合物的100％。
23、权利要求22所述的固体分散体，其中所述第一聚合物是HPMCAS。
24、权利要求22所述的固体分散体，其中所述第二聚合物是HPMC。
25、权利要求9所述的固体分散体，其中所述第一聚合物以约28％至约38％的量存在，并且所述第二聚合物以约62％至约72％的量存在。
26、权利要求9所述的固体分散体，其中所述第一聚合物以约47％至约57％的量存在，并且所述第二聚合物以约43％至约53％的量存在。
27、权利要求9所述的固体分散体，其中所述第一聚合物以约58％至约68％的量存在，并且所述第二聚合物以约32％至约42％的量存在。
28、权利要求9所述的固体分散体，其中所述第一聚合物以约45％至约55％的量存在，并且所述第二聚合物以约45％至约55％的量存在。
29、权利要求1所述的固体分散体，其中与不存在所述多种聚合物的固体分散体相比，所述多种聚合物使所述无定形VX-950的结晶的量或比率减少至少约10％。
30、权利要求1所述的固体分散体，其中与不存在所述多种聚合物的固体分散体相比，所述多种聚合物使所述无定形VX-950的物理稳定性改善至少约10％。
31、权利要求1所述的固体分散体，其中与不存在所述多种聚合物的固体分散体相比，所述多种聚合物使所述固体分散体在储存时的化学或物理稳定性增加至少约10％。
32、权利要求1所述的固体分散体，其中相对于不存在所述多种聚合物的无定形VX-950而言，所述VX-950具有改进的物理或化学稳定性。
33、权利要求1所述的固体分散体，其中所述多种聚合物以约5％重量至约80％重量的量存在。
34、权利要求1所述的固体分散体，其中所述固体分散体包含约55％VX-950、约19.6％的HPMC聚合物例如HPMC60SH50、约24.4％的HPMCAS聚合物例如HPMCAS-HG和约1％的表面活性剂。
35、权利要求1所述的固体分散体，其中所述固体分散体包括含有如下组分的固体分散体：约55％VX-950、约29.3％的HPMC聚合物例如HPMC60SH50、约14.7％的HPMCAS聚合物例如HPMCAS-HG和约1％的表面活性剂例如SLS。
36、权利要求1所述的固体分散体，其中所述固体分散体包含约60％VX-950、约14.6％的HPMC聚合物例如HPMC60SH50、约24.4％的HPMCAS聚合物例如HPMCAS-HG和约1％的表面活性剂例如SLS。
37、权利要求1所述的固体分散体，其中所述固体分散体包含约65％VX-950、约17％的HPMC聚合物例如HPMC60SH50、约17％的HPMCAS聚合物例如HPMCAS-HG和约1％的表面活性剂例如SLS。
38、权利要求1所述的固体分散体，其中所述固体分散体包含约70％VX-950、约19.3％的HPMC聚合物例如HPMC60SH50、约9.7％的HPMCAS聚合物例如HPMCAS-HG和约1％的表面活性剂例如SLS。
39、权利要求1所述的固体分散体，其中至少约80％重量的所述VX-950是呈无定形形式。
40、权利要求39所述的固体分散体，其中基本上全部的所述VX-950是呈无定形形式。
41、根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述VX-950是L-异构体和D-异构体的混合物。
42、根据权利要求1所述的固体分散体，其中VX-950是基本上纯净的L-异构体。
43、根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述固体分散体是通过喷雾干燥获得的。
44、药物组合物，其包含无定形VX-950和多种聚合物。
45、权利要求44所述药物组合物，其中所述无定形VX-950基本上无结晶VX-950。
46、药物组合物，其包含作为固体分散体的无定形VX-950和多种聚合物，以及一种或多种表面活性剂、惰性的药学上可接受的物质或药学上可接受的载体。
47、权利要求46所述药物组合物，其中所述多种聚合物包括一种或多种水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。
48、权利要求46所述的药物组合物，其中相对于结晶VX-950 而言，所述VX-950具有改进的物理或化学稳定性。
49、权利要求46所述的药物组合物，其中与不存在所述多种聚合物的药物组合物相比，所述多种聚合物使所述无定形VX-950的结晶的量或比率减少至少约10％。
50、权利要求46所述的药物组合物，其中与不存在所述多种聚合物的药物组合物相比，所述多种聚合物使所述的药物组合物的化学或物理稳定性增加至少约10％。
51、权利要求46所述的药物组合物，其中相对于不存在所述多种聚合物的无定形VX-950而言，所述VX-950具有改进的物理或化学稳定性。
52、权利要求46所述的药物组合物，其中所述多种聚合物包括HPMC。
53、权利要求46所述的药物组合物，其中所述多种聚合物包括HPMCAS。
54、药物组合物，其包含：
无定形VX-950的固体分散体，其中所述VX-950构成所述的药物组合物的约25-85％重量/重量，
多种聚合物，其中该多种聚合物包括两种纤维素聚合物，并且其中该多种聚合物构成所述的药物组合物的约15-75％重量/重量，以及
表面活性剂，其中该表面活性剂构成所述的药物组合物的约0.5-2％重量/重量。
55、权利要求54所述的药物组合物，其中纤维素聚合物是HPMC。
56、权利要求54所述的药物组合物，其中纤维素聚合物是HPMCAS。
57、权利要求54所述的药物组合物，其中所述表面活性剂是月桂硫酸钠或维生素E TPGS。
58、权利要求54所述的药物组合物，其中：
所述VX-950构成所述的药物组合物的约55％至约70％重量/重量，
所述表面活性剂是月桂硫酸钠或维生素E TPGS，并且构成所述的药物组合物的约1％重量/重量，以及
所述多种聚合物包括HPMC和HPMCAS，构成所述的药物组合物的约44％至约29％重量/重量，从而总计为所述组合物的100％重量/重量。
59、权利要求54所述的药物组合物，其中：
所述VX-950构成所述的药物组合物的约55％重量/重量，
所述多种聚合物构成所述的药物组合物的约44％重量/重量，以及
所述表面活性剂是月桂硫酸钠或维生素E TPGS，并且构成所述的药物组合物的约1％重量/重量。
60、权利要求59所述的药物组合物，其中所述多种聚合物包括约55.5％重量/重量HPMCAS和约44.5％重量/重量HPMC。
61、权利要求54所述的药物组合物，其中：
所述VX-950构成所述的药物组合物的约55％重量/重量，
所述多种聚合物构成所述的药物组合物的约44％重量/重量，以及
所述表面活性剂是月桂硫酸钠或维生素E TPGS，并且构成所述的药物组合物的约1％重量/重量。
62、权利要求61所述的药物组合物，其中所述多种聚合物包括约33％重量/重量HPMCAS和约67％重量/重量HPMC。
63、权利要求54所述的药物组合物，其中：
所述VX-950构成所述的药物组合物的约60％重量/重量，
所述多种聚合物构成所述的药物组合物的约39％重量/重量，以及
所述表面活性剂是月桂硫酸钠或维生素E TPGS，并且构成所述的药物组合物的约1％重量/重量。
64、权利要求63所述的药物组合物，其中所述多种聚合物包括约63％重量/重量HPMCAS和约36％重量/重量HPMC。
65、权利要求54所述的药物组合物，其中：
所述VX-950构成所述的药物组合物的约65％重量/重量，
所述多种聚合物构成所述的药物组合物的约34％重量/重量，以及
所述表面活性剂是月桂硫酸钠或维生素E TPGS，并且构成所述的药物组合物的约1％重量/重量。
66、权利要求65所述的药物组合物，其中所述多种聚合物包括约50％重量/重量HPMCAS和约50％重量/重量HPMC。
67、权利要求54所述的药物组合物，其中：
所述VX-950构成所述的药物组合物的约70％重量/重量，
所述多种聚合物构成所述的药物组合物的约29％重量/重量，以及
所述表面活性剂是月桂硫酸钠或维生素E TPGS，并且构成所述的药物组合物的约1％重量/重量。
68、权利要求67所述的药物组合物，其中所述多种聚合物包括约33％重量/重量HPMCAS和约67％重量/重量HPMC。
69、制备包含无定形形式的VX-950和多种聚合物的固体分散体的方法，该方法包括：
将VX-950和所述多种聚合物喷雾-干燥，得到所述VX-950的固体分散体。
70、权利要求69所述的方法，其包括将所述VX-950、所述多种聚合物和适宜的溶剂合并以形成混合物，然后将所述混合物喷雾-干燥以获得所述VX-950的固体分散体。
71、权利要求69所述的方法，其包括
a)形成包含VX-950、所述多种聚合物和溶剂的混合物；以及
b)将所述混合物喷雾-干燥以形成包含VX-950的固体分散体。
72、权利要求71所述的方法，其中所述多种聚合物包括HPMC或HPMCAS。
73、权利要求71所述的方法，其中所述多种聚合物包括HPMC和HPMCAS。
74、权利要求71所述的方法，其中所述多种聚合物以约20％至约60％重量的量存在于所述固体分散体中。
75、权利要求69所述的方法，其中所述混合物还包含表面活性剂。
76、根据权利要求75所述的方法，其中所述表面活性剂是月桂硫酸钠(SLS)或者维生素E TPGS。
77、根据权利要求71所述的方法，其中所述溶剂包括二氯甲烷。
78、权利要求71所述的方法，其中所述溶剂包括丙酮。
79、权利要求71所述的方法，其中所述溶剂包括约0％至约30％丙酮和约70％至约100％二氯甲烷。
80、权利要求71所述的方法，其中所述溶剂包括约0％至约40％丙酮和约60％至约100％二氯甲烷。
81、根据权利要求71所述方法制备的固体分散体。
82、治疗哺乳动物HCV感染的方法，其包括给予根据权利要求1的固体分散体。
83、根据权利要求82所述的方法，其中该方法包括给予选自以下的另外的药物：免疫调节剂；抗病毒剂；HCV NS3/4A蛋白酶的另一种抑制剂；IMPDH的另一种抑制剂；HCV生命周期中除NS3/4A蛋白酶以外的靶的抑制剂；内部核糖体进入抑制剂、广谱病毒抑制剂；细胞色素P-450抑制剂；或其组合。
84、药物包装或药盒，其包含根据权利要求1所述的VX-950的固体分散体。
85、口服制剂，其包含根据权利要求1所述的VX-950的固体分散体。
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