CN103153306A - 三唑化合物的固体分散体 - Google Patents

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迫和博
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

固体分散体，其含有式(I)表示的三唑化合物(例如，3-甲氧基-1,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑)和高分子担载体(例如，选自聚乙烯基吡咯烷酮和共聚维酮中的高分子)、且根据需要进一步含有羟基丙基甲基纤维素。
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Description

三唑化合物的固体分散体
技术领域
本发明涉及含有3-甲氧基-1,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑(以下也称“化合物A”)等三唑化合物的固体分散体。具体涉及含有化合物A(或者其他三唑化合物)和高分子担载体的、非晶体的、玻璃化转变温度40℃以上的固体分散体。此外，本发明涉及含有该固体分散体的药物组合物、该固体分散体的制造方法、和使用该药物组合物的人疾病的治疗方法。
背景技术
日本特表2004-521964号公报中记载了包括3-甲氧基-1,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑(化合物A)在内的、具有环氧合酶抑制活性的三唑化合物。化合物A因其抑制活性而作为药物化合物是有用的，但另一方面，该化合物在各种溶剂中的溶解度低。此外，还可以参考国际公开第03/040110号、国际公开第09/123210号、美国专利第6927230号、美国专利申请公开第20080213383号、和美国专利申请公开第20110034504号(以上并入本说明书作为参考)。
为了改善溶解性和吸收性，从难溶性的药物化合物与水溶性高分子担载体出发，采用溶剂法、熔融法和混合粉碎法等，制备固体分散体。固体分散体一般是活性成分(化合物)以固体状态溶解或分散在水溶性高分子等非活性担载体(基质)中而成的。
例如，国际公开第92/181606号中记载了为了解决采用一轴型挤出机、溶剂法进行固体分散体的制造中的问题而采用二轴挤出机制造的固体分散体。国际公开第01/95941号记载了使用选自羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、和聚乙烯基吡咯烷酮中的任意2种水溶性高分子作为担载体的固体分散体。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：特表2004-521964号公报
专利文献2：国际公开第03/040110号
专利文献3：国际公开第09/123210号
专利文献4：美国专利第6927230号
专利文献5：美国专利申请公开第20080213383号
专利文献6：美国专利申请公开第20110034504号
专利文献7：国际公开第92/18106号
专利文献8：国际公开第01/95941号
发明内容
发明解决的问题
3-甲氧基-1,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑(化合物A)虽然可用作药物化合物，但该化合物在各种溶剂中的溶解度低，其制剂化困难。其他三唑化合物(例如，但不限于，美国专利第6927230号所述的三唑化合物)中也同样有溶解度低的化合物，对用于此类化合物的改良的药物制剂存在需求。
对于难溶性的药物化合物，如上述，寻求通过制成固体分散体，改善其生物利用度等。但是，根据化合物的物理性质等，在现有的固体分散体的制造方法中，并不存在能够制备一定能够满足的化合物A的分散体的方法。
发明人发现：对于化合物A，在使用作为用于固体分散体的典型的高分子——羟基丙基甲基纤维素(以下也称“HPMC”)等采用熔融法制造固体分散体时，由于所得固体分散体在室温为橡胶状态，因而其粉碎非常困难(测得该固体分散体的玻璃化转变温度为约12℃)。
从适宜的溶解性的观点来看，希望在固体分散体的形态中，药物化合物以经时的稳定的非晶体状态存在。但是发现，在由化合物A与HPMC制造的固体分散体中，初期为非晶体状态的化合物A在保存中大量向晶体状态变化，非晶体的稳定性存在问题。此外，推测这样的问题是由于化合物A是水和有机溶剂等难溶性的，以及含化合物A的固体分散体的玻璃化转变温度低。
因此，本发明的目的在于提供：操作、稳定性良好的，含有化合物A或者其他同样难溶性的三唑化合物(例如，但不限于，美国专利第6927230号(本说明书通过引用并入该文献)所述的三唑化合物)的新的固体分散体。
解决问题的方法
本发明部分基于下述发现：通过使用选自聚乙烯基吡咯烷酮(以下也称“PVP”)和共聚维酮中的高分子等，能够得到易于制剂操作的化合物A的固体分散体；通过进一步与羟基丙基甲基纤维素组合使用，能够得到显示进一步的溶解性提高和过饱和的维持、在生物利用度方面也良好的固体分散体。
即，本发明提供：
[1]固体分散体，其含有式(I)：
[化学式1]
[式中，R1表示卤素、氰基、N,N-二(低级)烷基氨基甲酰基、任选用卤素取代的苯基或者任选用杂环基取代的低级烷基、
环(低级)烷基、
低级炔基或者
N,N-二(低级)烷基氨基甲酰基；
R2表示低级烷基、低级烷氧基、氰基或者1H-吡咯-1-基；
R3表示低级烷基、低级烷氧基或者氰基；
X表示O、S、SO或者SO2；
Y和Z分别表示CH或者N；
m表示0或者1。]
表示的三唑化合物和高分子担载体，且为非晶体，且玻璃化转变温度为40℃以上(例如80℃)。
[2][1]所述的固体分散体，其中，三唑化合物是3-甲氧基-1,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑。
[3][1]或者[2]所述的固体分散体，其中，高分子担载体是选自聚乙烯基吡咯烷酮和共聚维酮中的1种或者2种担载体。
[4][1]~[3]中任一项所述的固体分散体，其还含有羟基丙基甲基纤维素。
[5][4]所述的固体分散体，其中，羟基丙基甲基纤维素混合在高分子担载体中。
[6][1]所述的固体分散体，其中，相对于式(I)表示的三唑化合物1质量份，高分子担载体的含量为1~10质量份。
[7][4]或者[5]所述的固体分散体，其中，相对于式(I)表示的三唑化合物1质量份，羟基丙基甲基纤维素的含量为1~3质量份。
[8][1]~[7]中任一项所述的固体分散体，其采用熔融法制造。
[9]含有[1]~[8]中任一项所述的固体分散体的药物组合物。以及
[10][1]所述的固体分散体的制造方法，其包括：将式(I)表示的三唑化合物与高分子担载体混合，制备混合物的步骤；和
将该混合物熔融的步骤。
发明的效果
根据本发明，能够提供操作性和稳定性(非晶体性的维持)得到改善的固体分散体。
附图说明
[图1]图1为实施例7的固体分散体的保存后的X射线衍射测定图。
[图2]图2为实施例7的固体分散体的保存后的扫描差示量热测定图。
发明的具体实施方式
在本说明书中，“操作良好”是指：易于加工(例如，粉碎固体分散体等)固体分散体的形态。
在本说明书中，“稳定性良好”是指：例如，将固体分散体的粒子采集在塑料容器中，40℃、湿度75%的条件保存下一个月后，对于分散体中所含的式(I)表示的三唑化合物(例如，化合物A)的晶体性，采用粉末X射线衍射测定(RINT TTRIII，理学电气公司制造)进行评价时，能够确认到无衍射峰的宽平的样式(晕状样式)。
在本说明书中，“粉碎容易”是指：例如，能够进行熔融混炼后的固体分散体的粉碎。作为其他形式，是指：固体分散体的粉碎后的制造收率，相对于粉碎前的重量为80质量%以上的形式。
在本说明书中，“粉碎困难”是指：例如，熔融混炼后的固体分散体无法粉碎、粉碎后的固体分散体的产量低的形式。作为其他形式，是指：固体分散体的粉碎后的制造收率，相对于粉碎前的重量为20重量%以下的形式。
本发明的固体分散体这样的固体分散体，其含有式(I)：
[化学式2]
[式中，R1表示卤素、氰基、N,N-二(低级)烷基氨基甲酰基、任选用卤素取代的苯基或者任选用杂环基取代的低级烷基、
环(低级)烷基、
低级炔基或者
N,N-二(低级)烷基氨基甲酰基；
R2表示低级烷基、低级烷氧基、氰基或者1H-吡咯-1-基；
R3表示低级烷基、低级烷氧基或者氰基；
X表示O、S、SO或者SO2；
Y和Z分别表示CH或者N；
m表示0或者1。]表示的三唑化合物，以及高分子担载体；为非晶体，并且玻璃化转变温度40℃以上。
“低级”如无特殊说明，表示具有1至6个碳原子的基团。
作为“低级烷基”和“低级烷氧基”中的合适的低级烷基部分，可以列举出直链或者支链状的基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等；作为优选者，可以列举出甲基或者乙基。
作为合适的低级烷氧基，可以列举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等；作为优选者，可以列举出甲氧基。
作为合适的“卤素”，可以列举出氟、氯、溴、碘等；作为优选者，可以列举出氟。
作为合适的“用卤素取代的低级烷基”，可以列举出用1个或者其以上的卤素原子取代的低级烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、氟乙基、氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2,2,3,3,3-五溴乙基、氟丙基、氟丁基、氟己基等。作为优选者，可以列举出用卤素取代的C1-C2烷基。作为更优选者，可以列举出氟取代的甲基；作为最优选者，可以列举出三氟甲基或者2,2,2-三氟乙基。
作为合适的“环(低级)烷基”，可以列举出3至8元的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等；作为优选者，可以列举出具有5至7个碳原子者。
作为合适的“N,N-二(低级)烷基氨基甲酰基”，可以列举出氮原子上用同一或不同的所述低级烷基取代的氨基甲酰基，例如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基等。作为优选者，可以列举出二(C1-C4)氨基甲酰基，作为更优选者，可以列举出二(C1-C2烷基)氨基甲酰基。
作为合适的“杂环基”，可以列举出具有至少1个氧原子、硫原子、氮原子等杂原子的饱和或者不饱和的单环式或者多环式杂环基。作为特别优选的杂环基，可以列举出例如下述等杂环基：
具有1至4个氮原子的3至8元(更优选5或者6元)的不饱和杂单环基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、四氢哒嗪基(例如2,3,4,5-四氢哒嗪基等)、三唑基(例如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；
具有1至4个氮原子的3至8元(更优选5或者6元)的饱和杂单环基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等；
具有1至4个氮原子的不饱和缩合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等；
具有1至2个氧原子和1至3个氮原子的3至8元(更优选5或者6元)的不饱和杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基(例如3-异噁唑基)、噁二唑基等(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基等)等；
具有1至2个氧原子和1至3个氮原子的3至8元(更优选5或者6元)的饱和杂单环基，例如吗啉基、悉尼酮基(sydnonyl)等；
具有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；
具有1至2个硫原子和1至3个氮原子的3至8元(更优选5或者6元)的不饱和杂单环基，例如噻唑基(例如1,3-噻唑基)、异噻唑基、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基等)、二氢噻嗪基等；
具有1至2个硫原子和1至3个氮原子的3至8元(更优选5或者6元)的饱和杂单环基，例如噻唑烷基等；
具有1至2个硫原子的3至8元(更优选5或者6元)的不饱和杂单环基，例如噻吩基、二氢联硫环戊二烯基、二氢二亚硫酰基(dihydrodithionyl)等；
具有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；
具有1个氧原子的3至8元(更优选5或者6元)的不饱和杂单环基，例如呋喃基等；
具有1个氧原子和1至2个硫原子的3至8元(更优选5或者6元)的不饱和杂单环基，例如二氢氧硫杂环己二烯基(dihydrooxathiinyl)等；
具有1至2个硫原子的不饱和缩合杂环基，例如苯并噻吩基、苯并联硫环戊二烯基(benzodithienyl)等；
具有1个氧原子和1至2个硫原子的不饱和缩合杂环基，例如苯并氧硫杂环己二烯基(benzoxathiinyl)等。
作为合适的”离去基”，可以列举出卤素，例如氯等。
作为合适的炔基，可以列举出具有至少1个碳-碳三键的一价支链或者非支链烃基团，例如乙炔基、2-丙炔基，2-丁炔基等。
作为Y与Z的优选组合，可以列举出CH与CH、CH与N或者N与CH。
作为式(I)的化合物，可以列举出美国专利第6927230号所述的化合物，例如：
1,5-双(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑、
1,5-双(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑、
4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯甲腈、
1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑、
3-甲氧基-1,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑、
1,5-双(4-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-1H-1,2,4-三唑、
1,5-双(4-甲氧基苯基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-1,2,4-三唑、
1,5-双(4-甲氧基苯基)-3-(甲基磺酰基)-1H-1,2,4-三唑、
1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑、
2-甲氧基-5-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]吡啶、
4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯甲腈、
3-乙氧基-1,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑、
5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑、
2-甲氧基-5-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]吡啶、
1,5-双(4-甲氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-1,2,4-三唑、
2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶、
2-甲氧基-5-(5-(4-甲氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶、
1,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基二甲基氨基甲酸盐、
1,5-双(4-甲氧基苯基)-3-(2-丙炔基氧基)-1H-1,2,4-三唑、
3-({[1,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]氧基}甲基)-1,2,4-噁二唑、
1,5-双(4-甲氧基苯基)-3-[(5-甲基-3-异噁唑基)甲氧基]-1H-1,2,4-三唑、
1,5-双(4-甲氧基苯基)-3-(1,3-噻唑-4-基甲氧基)-1H-1,2,4-三唑、
2-{[1,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]氧基}-N,N-二甲基乙酰胺、
1,5-双(4-甲氧基苯基)-3-(2-丁炔基氧基)-1H-1,2,4-三唑、
1,5-双(4-甲氧基苯基)-3-(2-丙氧基)-1H-1,2,4-三唑、
1,5-双(4-甲氧基苯基)-3-(氟甲氧基)-1H-1,2,4-三唑、
1,5-双(4-甲氧基苯基)-3-环己基氧基-1H-1,2,4-三唑、
1,5-双(4-甲氧基苯基)-3-(4-氯苯基甲氧基)-1H-1,2,4-三唑、和
1,5-双(4-甲氧基苯基)-3-氰基甲氧基-1H-1,2,4-三唑。
在本发明的一个方面中，固体分散体是这样的固体分散体，其含有3-甲氧基-1,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑(化合物A)和高分子担载体，且为非晶体，且玻璃化转变温度为40℃以上。
化合物A是具有式(II)：
[化学式3]
Figure BDA00002805444300091
的结构的三唑化合物。本化合物可以采用日本特表2004-521964号公报的实施例5(美国专利第6927230号的实施例5)所述的方法来制造。此外，化合物A是具有玻璃化转变温度：4℃、水溶解度10.7μg/mL(37℃)和有机溶剂溶解度[丙酮：82.2mg/mL、乙醇：15.9mg/mL和聚乙二醇：6.3mg/mL(均为室温)]的性质的化合物。
作为本发明中使用的高分子担载体，对其没有特别限制，是药学上可接受的、能够与式(I)表示的三唑化合物(例如，化合物A)形成玻璃化转变温度40℃以上的固体分散体的、且能够在常温下制造药学上可接受的式(I)表示的三唑化合物的固体分散体的物质即可。
可由列举出例如，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和共聚维酮等。可以适宜适量地使用1种或者2种以上所述高分子担载体。
聚乙烯基吡咯烷酮是乙烯基吡咯烷酮的均聚物。对PVP没有特殊限制，是能够在药物制剂领域使用的即可，可以使用例如，重量平均分子量为40，000~360，000左右的。具体地，可以使用例如，商品名为PVP K30、PVP K90等的市售的PVP。
共聚维酮是1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，它们的重量比为3:2。共聚维酮可以在药物制剂领域中使用即可，对其没有特殊限制。具体地，可以使用例如，商品名为Kollidone VA64(BASF公司制造)和Plasdone S630(ISP公司制造)等的市售的共聚维酮。
就构成本发明的固体分散体的高分子担载体的混合比例而言，相对于式(I)表示的三唑化合物1质量份，高分子担载体为1~10质量份，优选为2~5质量份。本发明的固体分散体中也可以组合使用PVP与共聚维酮。这种情况下，使用的PVP与共聚维酮的合计重量为上述值，此外，PVP与共聚维酮的比例可以适宜调节。
在高分子担载体的混合比例比上述值小的情况下，有时，固体分散体的玻璃化转变温度降低，此外，固体分散体的操作变得困难。在混合比例比上述值大的情况下，有时由于固体分散体中式(I)表示的三唑化合物所占比例变小，用于施用有效量的式(I)表示的三唑化合物的必要的剂的质量增大。
式(I)表示的三唑化合物与高分子担载体制成的固体分散体中还可以含有羟基丙基甲基纤维素(HPMC)。通过使用HPMC，例如，可以改善固体分散体在水中的溶解性、过饱和。
羟基丙基甲基纤维素是在甲基纤维素中导入羟基丙氧基而得到的纤维素醚。HPMC能够在药物制剂领域使用即可，对其没有特殊限制。例如，可以使用羟基丙氧基含量为7~12%左右的。具体地，可以使用例如，商品名为TC-5E和TC-5R(信越化学公司制造)等的市售的HPMC。
HPMC的混合比例，相对于式(I)表示的三唑化合物1质量份，为例如1~3质量份。在HPMC的含有比例比上述值小的情况下，有时溶出性不充分，或者式(I)表示的三唑化合物的过饱和状态的维持不充分。
本发明的固体分散体中除了包含上述成分之外，还可以含有药物制剂领域中可使用的任意其他成分。作为其他成分，可以列举出例如，赋形剂、粘合剂、稳定化剂、崩解剂、酸味料、发泡剂、人工甜味料、香料、润滑剂、着色剂、缓冲剂、抗氧化剂、表面活性剂、增塑剂、和包衣剂等。
作为赋形剂，可以列举出例如：乳糖、结晶纤维素、微晶纤维素、D-山梨糖醇、D-甘露醇、木糖醇、可压缩性糖、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、碳酸钙、硫酸钙、磷酸二氢钙、磷酸氢钙(无水物和二水合物)、磷酸钙、磷酸氢钠、磷酸氢钾、氧化镁、碳酸镁等。
作为粘合剂，可以列举出例如，阿拉伯胶、羟基丙基纤维素及其衍生物、羟基乙基纤维素、聚乙二醇、甲基丙烯酸共聚物及其衍生物、和聚乙烯醇等。
作为稳定化剂，可以列举出例如，黄色三氧化二铁、红色三氧化二铁、黑色氧化铁等。
作为崩解剂，可以列举出例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、低取代度羟基丙基纤维素等。
作为酸味料，可以列举出例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。
作为发泡剂，可以列举出例如碳酸氢钠等。
作为人工甜味料，可以列举出例如糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜、甜菊素、索马甜等。
作为香料，可以列举出例如柠檬、青柠檬、橙、薄荷醇等。
作为润滑剂，可以列举出例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸等。
作为着色剂，可以列举出例如食用黄色4号、5号、食用红色3号、102号、食用蓝色3号等。
作为缓冲剂，可以列举出柠檬酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸或其盐类、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、精氨酸或其盐类、氧化镁、氧化锌、氢氧化镁、磷酸、硼酸或其盐类等。
作为抗氧化剂，可以列举出例如抗坏血酸、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯等。
作为表面活性剂，可以列举出例如聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠、聚氧化乙烯固化蓖麻油等。
作为增塑剂，可以列举出例如二氧化硅、硅酸铝、硅铝酸镁、磷酸钙等。
作为包衣剂，可以列举出例如：羟基丙基甲基纤维素、HPC、聚维酮、聚乙烯醇、甲基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、共聚维酮、明胶、糊精、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、氨基烷基甲基丙烯酸共聚物RS、乙基纤维素、聚羧乙烯、羧基甲基乙基纤维素、羧基甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠等。
上述成分可以1种或者2种以上组合，适宜适量混合。在混合量方面，对于任何赋形剂而言，均可以以所得药物制剂在具体的医疗用途中能够实现本发明的希望的效果的范围内的量来使用。
本发明的固体分散体可以这样制造：将高分子担载体、式(I)表示的三唑化合物、以及、视需要使用的HPMC和上述的任意成分混合，进行熔融，然后进行冷却、固化(熔融法)。熔融可以在例如120~200℃进行。此外，继熔融，冷却、固化之后，可以视需要进行粉碎等处理。
熔融法是指通过对原药和高分子担载体进行热处理或者热和混炼处理来获得固体分散体的方法，可以细分为静置熔融法和熔融混炼法。静置熔融法是通过在将原药和高分子担载体、或者原药、高分子担载体和各种添加剂预先混合后(以下称为混合物)，使用热风循环式烘箱等进行热处理，来获得固体分散体的方法。熔融混炼法是通过将混合物用一轴型挤出机或者多轴型挤出机进行热和混炼处理，来获得固体分散体的方法。热和混炼处理时还可以添加适量的溶剂、塑化剂等。
例如，本发明的固体分散体可以使用带加热装置的搅拌造粒机如下述制造。
首先，预先制备高分子担载体、式(I)表示的三唑化合物、以及视需要使用的HPMC和上述任意成分的物理混合物。然后，对该混合物使用带加热装置的搅拌造粒机进行造粒。处理温度、处理时间等操作条件因使用的高分子担载体、和任意成分的种类、混合比例等而异，作为处理温度，可以是例如室温(20℃左右)~200℃，作为处理时间，可以是例如5分钟~20小时。然后，通过冷却，得到固体分散体。作为冷却的温度，-80℃~室温是优选的。
此外，本发明的固体分散体可以采用加热加压熔融混炼法来制造。加热加压熔融混炼法中，将式(I)表示的三唑化合物和高分子担载体在加热和加压下混合。处理温度、处理压力、处理时间等操作条件因使用的高分子担载体和任意成分的种类、混合比例等而异，作为处理温度，可以是室温~200℃，作为处理压力，可以是1~20MPa，作为处理时间，可以是5分~20小时。基于加热加压熔融混炼法的固体分散体例如可以使用具备加热装置的密闭式的连续式二轴混炼机(捏合机)、二轴挤出机等来制造。更具体地，可以如下述制造。
将式(I)表示的三唑化合物、高分子担载体、和视需要使用的HPMC和上述任意成分预先物理混合。将其以粉末供给速度3~300g/分供给至密闭式的连续式二轴混炼机。处理以螺杆转数10~300rpm、腔体温度40~200℃进行。由此得到玻璃样的固体分散体。通过将其使用粉碎机粉碎，可以得到固体分散体粉末。而且，投入的式(I)表示的三唑化合物和高分子担载体等在混炼机中会被施加因混炼引起的压力。
在采用熔融法制造的本发明的固体分散体中，式(I)表示的三唑化合物以非晶体状态均一地溶解或分散在高分子担载体基质(使用HPMC的情况下是含有高分子担载体和HPMC的基质)中。
本发明的固体分散体是非晶体，且其玻璃化转变温度为40℃以上(优选50℃以上，例如50~90℃或60~80℃)。因而，在本发明的固体分散体中，式(I)表示的三唑化合物能够长期、稳定地维持非晶体状态。而且，本发明的固体分散体能够容易地进行粉碎，操作性良好。
固体分散体中式(I)表示的三唑化合物是非晶体状态或是晶体状态可以通过扫描差示量热测定(DSC)或者X射线衍射测定来确认。X射线衍射测定中，在式(I)表示的三唑化合物为晶体状态的情况下，可以得到尖锐的衍射峰样式，而在非晶体状态的情况下，可以得到无明显衍射峰的宽平的样式(halopattern，晕状样式)。在DSC中，式(I)表示的三唑化合物为晶体状态的情况下，可以观测到峰，而在非晶体状态的情况下，观测不到峰。
固体分散体的玻璃化转变温度可以通过采用DSC实施固体分散体的热量测定，并制作热量变化曲线来求出。具体地，在铝盘上称量约10mg的样品，以每分钟5℃的升温速度实施0℃~150℃间的热量测定。在加热样品的过程中，在玻璃化转变温度，伴随吸热、放热，结果是热量曲线的基线向下方移动。对于原基线和移动后的基线，引出这2条基线的延长线，由延长线间的1/2直线与热量曲线的交点求出玻璃化转变温度。
本发明的固体分散体显示式(I)表示的三唑化合物的良好的溶出性。“显示良好的溶出性”是指：在按照第15修订的日本药典所述的溶出测定法(桨法(paddle method))进行溶出测定的情况下，显示能够维持、形成式(I)表示的三唑化合物的过饱和状态的溶出性，例如，能够形成具有比溶解度高50%以上的溶液浓度的过饱和溶液的溶出性。
进行了粉碎处理的本发明的固体分散体可以直接，或者与药物制剂领域可使用的任意其他成分混合后，作为药物组合物使用。
作为其他成分，是药物可接受且药理上可接受的即可，对其没有特别限制。可以列举出例如，赋形剂、粘合剂、崩解剂、酸味料、发泡剂、人工甜味料、香料、润滑剂、着色剂、稳定化剂、缓冲剂、抗氧化剂、表面活性剂和包衣剂等。
此外，本发明的药物组合物可以制成片剂、胶囊剂、散剂和颗粒剂等各种剂型，可以采用公知方法制造。例如，可以经过混合步骤、造粒加工步骤、压片步骤、胶囊充填步骤和包衣步骤等制剂化步骤，来制备制剂(散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂等)。
如日本特表2004-521964号公报所示，式(I)表示的三唑化合物是具有镇痛作用、环加氧酶抑制活性、对血小板凝集的抑制活性、和包括阿尔兹海默病在内的认知疾病的治疗作用等的化合物。因此，含有式(I)表示的三唑化合物的本发明的药物组合物可以用于炎症症状、疼痛、包括阿尔兹海默病在内的认知疾病、和免疫疾病等疾病的治疗、预防。本发明的药物组合物可以以适合口服、非口服或者局部使用(但不限于，例如通过经皮贴输送)的制剂形式来使用。
本发明的药物组合物中的式(I)表示的三唑化合物的含量因其剂型和施用途径等而异，可以是例如0.5~50重量%。作为式(I)表示的三唑化合物的治疗有效用量，因各患者的年龄和症状而变化，式(I)表示的三唑化合物的约0.01mg、0.1mg、1mg、3mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg和1000mg的平均一次用量对上述疾病的治疗可以是有效的。该用量可以一日一次、一日二次或者一日三次地施用，或者通过连续释放制剂来施用。一般地，一日用量为约0.01mg~约1000mg的量，某些方面中，一日用量为约0.1mg~约750mg、或者约1mg~约500mg。
实施例
以下，通过实施例和比较例对本发明进行更具体的说明，但本发明不受其限定。
化合物A按照日本特表2004-521964号公报的实施例5所述的方法制造。此外，各表中各成分栏的数字表示其使用的质量比。
<固体分散体的制造>
[实施例1]
将化合物A(300g)和聚乙烯基吡咯烷酮(300g、商品名：PVP K30、BASF公司制造、下同)混合后，使用设定为筒温度150℃、轴转数200rpm的二轴型挤出机(商品名：KEX-25、栗本铁工所公司制造、下同)进行熔融处理，制造了固体分散体。
[实施例2]
像实施例1那样制造了固体分散体，不同的是：使用共聚维酮(商品名：Kollidon(注册商标)、VA64、BASF公司制造、下同)代替了聚乙烯基吡咯烷酮。
[比较例1~6]
像实施例1那样制造了固体分散体，不同的是：作为聚乙烯基吡咯烷酮的替代，使用了羟基丙基甲基纤维素(商品名：TC-5E或TC-5R、均为信越化学公司制造)、甲基纤维素(商品名：Metolose60SH、信越化学公司制造)、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物EPO(商品名Eudragit E、Evonik Degussa Japan株式会社制造)、甲基丙烯酸共聚物L(商品名Eudragit L100、Evonik DegussaJapan株式会社制造)、和羟基丙基纤维素(商品名：HPC-L、日本曹达公司制造)。
[实施例3~6]
按照表2的配方，制造了固体分散体。
在化合物A(300g)中混合PVP(600g或900g)或共聚维酮(600g或900g)后，像实施例1那样制造了固体分散体。
[比较例7、8]
在化合物A(300g)中混合HPMC(600g或900g)后，像实施例1那样制造了固体分散体。
[实施例7~9]
将化合物A(300g)、HPMC(300g、商品名：TC-5R、信越化学公司制造)和PVP(300g、450g或600g)混合后，使用设定为筒温度150℃、轴转数200rpm的二轴型挤出机，进行熔融处理，制造了固体分散体。
[实施例10]
像实施例7~9那样，制造了固体分散体，不同的是：使用共聚维酮(450g)代替聚乙烯基吡咯烷酮。
[比较例9]
将化合物A(1质量份)、HPMC(1质量份)和PVP(1质量份)溶解于丙酮：水混合溶液(7：3)后，采用喷雾干燥法制造了固体分散体。
<评价>
[粉碎]
对于各实施例和比较例，将从二轴型挤出机吐出的固体分散体用销棒粉碎机(pin mill)(Coloplex160Z：Hosokawa Micron公司制造)粉碎，制造了固体分散体的粒子。实施例的固体分散体容易粉碎(例如，实施例7的固体分散体的情况下，所得粉碎物的重量相对于粉碎前重量为97重量%)；而比较例的固体分散体粉碎困难，其制造性能存在问题。
[晶体性]
将实施例3~10和比较例7~9的固体分散体的粒子采集至塑料容器中，密闭并在40℃、湿度75%的条件下保存一个月后，对于分散体中所含的化合物A的晶体性，通过粉末X射线衍射测定(RINT TTRIII、理学电气公司制造)进行了评价。此外，对于各实施例和比较例，同样地评价了保存前的固体分散体的化合物A的晶体性。在化合物A为晶体状态的情况下，X射线衍射测定中可以观测到尖锐的衍射峰样式。
结果如表1~3所示。表中，“非晶体”表示化合物A为非晶体，“晶体”表示化合物A为晶体状态。
此外，实施例7的保存后的X射线衍射测定和扫描差示量热测定(SEIKO公司制造、扫描差示量热计、升温速度5℃/分)的测定图如图1和图2所示。而且，图1的横轴表示入射角2θ(°)，纵轴表示衍射强度，图2的横轴表示温度(℃)，纵轴表示热流(mW)。X射线衍射测定(图1)中得到了无明显衍射峰的宽平的样式(晕状样式)，DSC(图2)中观测不到峰，由此可以确认保存后化合物A也为非晶体。而且，保存前的X射线衍射测定和扫描差示量热测定的测定图分别与图1和2实质相同，化合物A为非晶体。
[溶出性]
称取各实施例和比较例的固体分散体的粒子，测定液使用纯化水900mL，采用第15次修订日本药典溶出测定法第2法，以每分钟50转进行测定。测定开始后，经时地取出5mL溶出液，用膜滤器进行过滤，对于滤液采用HPLC法测定了化合物A的溶解浓度。60分钟后的测定浓度如表2和3所示。
[玻璃化转变温度(Tg)]
在铝盘中称量各实施例和比较例的固体分散体的粒子(约10mg)，以每分钟5℃的升温速度，实施了0℃~150℃间的热量测定。在对样品进行加热的过程中，在玻璃化转变温度时伴有吸热、放热，其结果是热量曲线的基线向下方移动。引出原来的基线和移动后的基线这2条基线的延长线，由延长线间的1/2直线与热量曲线的交点求出了玻璃化转变温度。结果如表1~3所示。[表1]
Figure BDA00002805444300171
[表2]
比较例7 比较例8 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
化合物A 1 1 1 1 1 1
HPMC(TC-5R) 2 3 - - - -
共聚维酮 - - 2 3 - -
PVP - - - - 2 3
粉碎 困难 困难 容易 容易 容易 容易
晶体性(保存前) 非晶体 非晶体 非晶体 非晶体 非晶体 非晶体
晶体性(保存后) 晶体 晶体 非晶体 非晶体 非晶体 非晶体
溶出性(此 /mL) 22.5 22.6 16.3 16.4 17.6 17.6
Tg(℃) 36 52 68 73 88
[表3]
实施例7 实施例8 实施例9 实施例10 比较例9
化合物A 1 1 1 1 1
HPMC(TC-5R) 1 1 1 1 1
共聚维酮 1.5
PVP 1 1.5 2 1
粉碎 容易 容易 容易 容易
晶体性(保存前) 非晶体 非晶体 非晶体 非晶体 非晶体
晶体性(保存后) 非晶体 非晶体 非晶体 非晶体 晶体
溶出性(μg/mL) 22.5 22.0 21.6 22.2 -
Tg(℃) 58 68 70 55 40
使用共聚维酮或者PVP作为高分子担载体制造的Tg为40℃以上的固体分散体，容易粉碎，操作性良好(表1和2)。
使用HPMC与共聚维酮或者PVP两种高分子制造的固体分散体在晶体性、溶出性和粉碎等所有方面上均给出了良好结果(表3)。
仅使用HPMC制造的固体分散体(比较例7和8)在溶出性方面良好，但不易粉碎，操作困难。但是，通过将一部分HPMC替换为共聚维酮或者PVP，得到了容易粉碎的固体分散体(实施例7~10)。因此，通过将选自PVP和共聚维酮中的高分子与HPMC组合，能够制造晶体性、溶出性和操作性等所有方面均良好的本发明的固体分散体。
使用HPMC与PVP通过喷雾干燥法制造的固体分散体，与通过熔融法制造的固体分散体相比，玻璃化转变温度低、稳定性(保存中非晶体性的维持)差(实施例7和比较例9)。

Claims (10)

1.一种固体分散体，其包含式(I)表示的三唑化合物和高分子担载体，其为非晶体，且其玻璃化转变温度为40℃以上(例如80℃)：
[化学式1]
Figure FDA00002805444200011
式中，R1表示卤素、氰基、N,N-二(低级)烷基氨基甲酰基、任选用卤素取代的苯基或者任选用杂环基取代的低级烷基、
环(低级)烷基、
低级炔基、或者
N,N-二(低级)烷基氨基甲酰基；
R2表示低级烷基、低级烷氧基、氰基或者1H-吡咯-1-基；
R3表示低级烷基、低级烷氧基或者氰基；
X表示O、S、SO或者SO2；
Y和Z分别表示CH或者N；
m表示0或者1。
2.权利要求1所述的固体分散体，其中，三唑化合物为3-甲氧基-1,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑。
3.权利要求1或2所述的固体分散体，其中，高分子担载体是选自聚乙烯基吡咯烷酮和共聚维酮中的1种或者2种担载体。
4.权利要求1~3中任一项所述的固体分散体，其还含有羟基丙基甲基纤维素。
5.权利要求4所述的固体分散体，其中，羟基丙基甲基纤维素混合在高分子担载体中。
6.权利要求1所述的固体分散体，其中，相对于式(I)表示的三唑化合物1质量份，高分子担载体的含量为1~10质量份。
7.权利要求4或5所述的固体分散体，其中，相对于式(I)表示的三唑化合物1质量份，羟基丙基甲基纤维素的含量为1~3质量份。
8.权利要求1~7中任一项所述的固体分散体，其是采用熔融法制造的。
9.含有权利要求1~8中任一项所述的固体分散体的药物组合物。
10.一种权利要求1所述的固体分散体的制造方法，其包括：
将式(I)表示的三唑化合物和高分子担载体混合，制备混合物的步骤；和
对该混合物进行熔融的步骤。
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