KR20130126451A - 트라이아졸 화합물의 고체 분산체 - Google Patents

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카즈히로 사코
토시로 사카이
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아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물(예를 들어, 3-메톡시-1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸), 및 고분자 담체(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 및 코폴리비돈으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 고분자)를 함유하고, 또한, 필요에 따라 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 함유하는 고체 분산체:
[화학식 I]
Figure pct00005
.

Description

트라이아졸 화합물의 고체 분산체{SOLID DISPERSION COMPRISING TRIAZOLE COMPOUND}
본 발명은, 3-메톡시-1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸(이하, 「화합물 A」라 칭할 경우도 있음) 등의 트라이아졸 화합물을 함유하는 고체 분산체에 관한 것이다. 상세하게는, 화합물 A(또는 다른 트라이아졸 화합물) 및 고분자 담체를 함유하고, 비정질체이며, 유리 전이점이 40℃ 이상인 고체 분산체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 해당 고체 분산체를 함유하는 의약 조성물, 해당 고체 분산체의 제조 방법 및 해당 의약 조성물을 이용한 인간에 있어서의 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
일본국 특표 2004-521964호 공보에는, 3-메톡시-1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸(화합물 A)을 함유하는, 사이클로옥시게나제 저해 활성을 지니는 트라이아졸 화합물이 기재되어 있다. 화합물 A는 그 저해 활성으로부터 의약화합물로서 유용하지만, 한편, 그 각종 용매에의 용해도가 낮은 화합물이다. 또한, 이에 대해서는, 국제공개 제03/040110호, 국제공개 제09/123210호, 미국 특허 제6927230호, 미국 특허출원 공개 제20080213383호 및 미국 특허출원 공개 제20110034504호(이들은 참조에 의해 본 명세서에 원용함)를 참조할 수 있다.
용해성 및 흡수성을 개선하기 위해서, 난용성의 의약화합물과 수용성 고분자 담체로부터, 용매법, 용융법 및 혼합 분쇄법 등에 의해서, 고체 분산체를 조제하는 것이 행해지고 있다. 고체 분산체란, 일반적으로, 고체 상태에서 수용성 고분자 등의 불활성 담체(매트릭스) 중에 활성성분(화합물)이 용해 또는 분산된 것이다.
예를 들어, 국제공개 제92/181606호에는, 1축형 압출기나 용매법에 의한 고체 분산체의 제조에 관한 과제를 해결하기 위해서, 2축 압출기에 의해 제조된 고체 분산체가 기재되어 있다. 국제공개 제01/95941호에는, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 2종의 수용성 고분자를 담체로서 이용한 고체 분산체가 기재되어 있다.
JP(일본국 특표)2004-521964 A WO 03040110 A WO 09123210 A US 6927230 B US 20080213383 A US 20110034504 A WO 9218106 A WO 0195941 A
3-메톡시-1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸(화합물 A)은 의약화합물로서 유용하지만, 그 각종 용매에의 용해도가 낮은 화합물이므로, 그 제제화가 곤란한 것이었다. 다른 트라이아졸 화합물(예를 들어, 한정되는 것은 아니지만, 미국 특허 제6927230호에 기재된 트라이아졸 화합물)에도 마찬가지로 용해도가 낮은 화합물이 있고, 그러한 화합물을 위한 개량된 의약제제가 필요로 되고 있었다.
난용성의 의약화합물에 대해서는, 전술한 바와 같이, 고체 분산체로 함으로써 그 생물학적 이용률을 개선하는 것 등이 도모되고 있다. 그러나, 화합물의 물성 등에 따라서는, 기존의 고체 분산체의 제조법으로는, 반드시 만족할 수 있는 화합물 A의 분산체를 조제할 수 있는 것은 아니었다.
본 발명자들이, 화합물 A에 대해서, 고체 분산체에 이용되는 대표적인 고분자인 하이드록시프로필메틸셀룰로스(이하, 「HPMC」라 칭할 경우도 있음) 등을 이용해서 용융법에 의해서 고체 분산체를 제조한 바, 얻어진 고체 분산체는 실온에서 고무 상태이므로 그 분쇄가 매우 곤란한 것(그 고체 분산체의 유리 전이점을 측정한 바 약 12℃였음)으로 판명되었다.
적절한 용해성의 점에서, 고체 분산체의 형태 중에서는 의약화합물은 경시적으로 안정한 비정질상태로 존재하는 것이 요망되고 있다. 그러나, 화합물 A와 HPMC로부터 제조된 고체 분산체에서는, 초기에는 비정질상태였던 화합물 A의 결정 상태에의 보존 중의 변화량이 많아, 비정질체의 안정성에 문제가 있는 것을 알 수 있었다. 그리고, 이러한 문제점은, 화합물 A가 물 및 유기용매 등에 대해서 난용성인 것 및 화합물 A를 함유하는 고체 분산체의 유리전이온도가 낮은 것에 연유하는 것은 아닌가 추측되었다.
따라서, 본 발명의 목적은, 취급이나 안정성이 우수한, 화합물 A 또는 다른 마찬가지의 난용성의 트라이아졸 화합물(예를 들어, 한정되는 것은 아니지만, 미국 특허 제6927230호(본 문헌은, 참조에 의해 본 명세서에 병합됨)에 기재된 트라이아졸 화합물)을 함유하는 신규한 고체 분산체를 제공하는 것에 있다.
본 발명은, 폴리비닐피롤리돈(이하, 「PVP」라 칭할 경우도 있음) 및 코폴리비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고분자 등을 사용함으로써, 제제적으로 취급이 용이한 화합물 A의 고체 분산체를 얻을 수 있는 것, 더욱 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 병용함으로써, 더 한층의 용해성의 상승 및 과포화의 유지를 나타내고, 생물학적 이용률의 관점에 있어서도 우수한 고체 분산체가 얻어지는 것을 찾아낸 것에 부분적으로 연유하고 있다.
즉, 본 발명은,
[1] 하기 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물, 및 고분자 담체를 함유하고, 비정질체이며, 유리 전이점이 40℃ 이상(예를 들어, 80℃)인 고체 분산체:
[화학식 I]
Figure pct00001
[식중, R1은, 할로겐, 사이아노, N,N-다이(저급)알킬카바모일, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐 또는 복소환기로 임의로 치환된 저급 알킬기,
사이클로(저급)알킬기,
저급 알키닐기 또는
N,N-다이(저급)알킬카바모일기를 의미하고;
R2는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 사이아노기 또는 1H-피롤-1-일기를 의미하며;
R3는 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 사이아노기를 의미하고;
X는 O, S, SO 또는 SO2를 의미하며;
Y 및 Z는 각각 CH 또는 N을 의미하고;
m은 0 또는 1을 의미한다].
[2] 트라이아졸 화합물이 3-메톡시-1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸인, 상기 [1]항에 기재된 고체 분산체;
[3] 고분자 담체가, 폴리비닐피롤리돈 및 코폴리비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종의 담체인, [1] 또는 [2]항에 기재된 고체 분산체;
[4] 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 더 함유하는, [1] 내지 [3]항 중 어느 한 항에 기재된 고체 분산체;
[5] 하이드록시프로필메틸셀룰로스가 고분자 담체에 배합되어 이루어진, [4]항에 기재된 고체 분산체;
[6] 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물 1질량부에 대한 고분자 담체의 함유량이 1 내지 10질량부인, [1]항에 기재된 고체 분산체;
[7] 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물 1질량부에 대한 하이드록시프로필메틸셀룰로스의 함유량이 1 내지 3질량부인, [4] 또는 [5]항에 기재된 고체 분산체;
[8] 용융법에 의해서 제조되어 이루어진, [1] 내지 [7]항 중 어느 한 항에 기재된 고체 분산체;
[9] [1] 내지 [8]항 중 어느 한 항에 기재된 고체 분산체를 함유하는 의약 조성물; 및
[10] 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물 및 고분자 담체를 혼합해서 혼합물을 조제하는 공정, 및
해당 혼합물을 용융시키는 공정을 포함하는, 상기 [1]항에 기재된 고체 분산체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 의해, 취급성 및 안정성(비정질성의 유지)이 개선된 고체 분산체를 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 7의 고체 분산체의 보존 후의 X선 회절 측정도;
도 2는 실시예 7의 고체 분산체의 보존 후의 시차 주사 열량 측정도.
본 명세서에 있어서, 「취급성이 우수하다」란, 예를 들어, 고체 분산체를 분쇄하는 등, 고체 분산체를 가공하기 쉬운 양상을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「안정성이 우수하다」란, 예를 들어, 고체 분산체의 입자를 플라스틱 용기에 채취하여, 40℃, 습도 75%의 조건하에서 1개월 보존 후, 분산체에 함유되어 있는 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물(예를 들어, 화합물 A)의 결정성에 대해서, 분말 X선 회절측정(RINT TTRIII, 리가쿠전기사 제품)에 의해서 평가했을 때, 회절 피크가 없는 브로드한 패턴(헤일로 패턴(halo pattern))을 확인할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「분쇄가 용이」란, 예를 들어, 용융혼련 후의 고체 분산체의 분쇄가 가능한 것을 의미한다. 다른 양상으로서, 고체 분산체의 분쇄 후의 제조 수율이, 분쇄 전의 질량에 대해서 80질량% 이상인 양상을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「분쇄가 곤란」이란, 예를 들어, 용융혼련 후의 고체 분산체가 분쇄될 수 없고, 분쇄 후의 고체 분산체의 수득량이 낮은 양상을 의미한다. 다른 양상으로서, 고체 분산체의 분쇄 후의 제조 수율이, 분쇄 전의 중량에 대해서 20질량% 이하인 양상을 의미한다.
본 발명의 고체 분산체는, 하기 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물, 및 고분자 담체를 함유하고, 비정질체이며, 유리 전이점이 40℃ 이상인, 고체 분산체이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
[식 중, R1은 할로겐, 사이아노, N,N-다이(저급)알킬카바모일, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐 또는 복소환기로 임의로 치환된 저급 알킬기,
사이클로(저급)알킬기,
저급 알키닐기 또는
N,N-다이(저급)알킬카바모일기를 의미하고;
R2는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 사이아노기 또는 1H-피롤-1-일기를 의미하며;
R3는 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 사이아노기를 의미하고;
X는 O, S, SO 또는 SO2를 의미하며;
Y 및 Z는 각각 CH 또는 N을 의미하고;
m은 0 또는 1을 의미한다].
「저급」이란, 특별히 기재가 없는 한, 탄소원자 1 내지 6개를 지니는 기를 의미한다.
「저급 알킬기」 및 「저급 알콕시」에 있어서의 바람직한 저급 알킬 부분으로서는, 직쇄 또는 분지 형상인 것, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 제3급뷰틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있고, 바람직한 것으로서는, 메틸 또는 에틸을 들 수 있다.
바람직한 저급 알콕시기로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, 제삼급뷰톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 들 수 있고, 바람직한 것으로서는, 메톡시를 들 수 있다.
바람직한 「할로겐」으로서는, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 들 수 있고, 바람직한 것으로서는, 불소를 들 수 있다.
바람직한 「할로겐으로 치환된 저급 알킬기」로서는, 1개 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬, 예를 들어, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 브로모메틸, 다이브로모메틸, 트라이브로모메틸, 플루오로에틸, 클로로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로에틸, 플루오로프로필, 플루오로뷰틸, 플루오로헥실 등을 들 수 있다. 바람직한 것으로서는, 할로겐으로 치환된 C1-C2알킬을 들 수 있다. 보다 바람직한 것으로서는, 불소 치환된 메틸, 가장 바람직한 것으로서는, 트라이플루오로메틸 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸을 들 수 있다.
바람직한 「사이클로(저급)알킬기」로서는, 3 내지 8원의 사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 들 수 있고, 바람직한 것으로서는, 탄소원자 5 내지 7개를 지니는 것을 들 수 있다.
바람직한 「N,N-다이(저급)알킬카바모일기」로서는, 질소원자에 있어서의 동일한 또는 다른 상기 저급 알킬기로 치환된 카바모일기, 예를 들어, 다이메틸카바모일, 다이에틸카바모일, 다이프로필카바모일, 다이아이소프로필카바모일 등을 들 수 있다. 바람직한 것으로서는, 다이(C1-C4)카바모일을, 보다 바람직한 것으로서는, 다이(C1-C2알킬)카바모일을 들 수 있다.
바람직한 「복소환기」로서는, 산소원자, 황원자, 질소원자 등의 헤테로 원자를 적어도 1개 지니는 포화 또는 불포화의 단환식 또는 다환식 복소환기를 들 수 있다. 특히 바람직한 복소환기로서는, 예를 들어, 질소원자 1 내지 4개를 지니는 3 내지 8원(보다 바람직하게는 5 또는 6원)의 불포화 복소단환기, 예를 들어, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 및 그 N-옥사이드, 다이하이드로피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라하이드로피리다지닐(예를 들어, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다지닐 등), 트라이아졸릴 (예를 들어, 4H-1,2,4-트라이아졸릴, 1H-1,2,3-트라이아졸릴, 2H-1,2,3-트라이아졸릴 등), 테트라졸릴(예를 들어, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등) 등;
질소원자 1 내지 4개를 지니는 3 내지 8원(보다 바람직하게는 5 또는 6원)의 포화 복소단환기, 예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐 등;
질소원자 1 내지 4개를 지니는 불포화 축합복소환기, 예를 들어, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리디닐, 벤즈아미다졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴 등;
산소원자 1 내지 2개 및 질소원자 1 내지 3개를 지니는 3 내지 8원(보다 바람직하게는 5 또는 6원)의 불포화 복소단환기, 예를 들어, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴 (예를 들어, 3-아이소옥사졸릴), 옥사다이아졸릴등 (예를 들어, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴 등) 등;
산소원자 1 내지 2개 및 질소원자 1 내지 3개를 지니는 3 내지 8원(보다 바람직하게는 5 또는 6원)의 포화 복소단환기, 예를 들어, 몰폴리닐, 시드노닐 등;
산소원자 1 내지 2개 및 질소원자 1 내지 3개를 지니는 불포화 축합복소환기, 예를 들어, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴 등;
황원자 1 내지 2개 및 질소원자 1 내지 3개를 지니는 3 내지 8원(보다 바람직하게는 5 또는 6원)의 불포화 복소단환기, 예를 들어, 티아졸릴(예를 들어, 1,3-티아졸릴), 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴 등), 다이하이드로티아지닐 등;
황원자 1 내지 2개 및 질소원자 1 내지 3개를 지니는 3 내지 8원(보다 바람직하게는 5 또는 6원)의 포화 복소단환기, 예를 들어, 티아졸리디닐 등;
황원자 1 내지 2개를 지니는 3 내지 8원(보다 바람직하게는 5 또는 6원)의 불포화 복소단환기, 예를 들어, 티에닐, 다이하이드로다이티이닐, 다이하이드로다이티오닐 등;
황원자 1 내지 2개 및 질소원자 1 내지 3개를 지니는 불포화 축합복소환기, 예를 들어, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴 등;
산소원자 1개를 지니는 3 내지 8원(보다 바람직하게는 5 또는 6원)의 불포화 복소단환기, 예를 들어, 퓨릴 등;
산소원자 1개 및 황원자 1 내지 2개를 지니는 3 내지 8원(보다 바람직하게는 5 또는 6원)의 불포화 복소단환기, 예를 들어, 다이하이드로옥사티이닐 등;
황원자 1 내지 2개를 지니는 불포화 축합복소환기, 예를 들어, 벤조티에닐, 벤조다이티이닐 등;
산소원자 1개 및 황원자 1 내지 2개를 지니는 불포화 축합복소환기, 예를 들어, 벤조옥사티이닐 등의 복소환기를 들 수 있다.
바람직한 「이탈기」로서는, 할로겐, 예를 들어, 염소 등을 들 수 있다.
바람직한 알키닐기로서는, 적어도 1개의 탄소간 3중 결합을 지니는 1가의 분지 또는 비분지탄화수소 라디컬, 예를 들어, 에티닐, 2-프로피닐, 2-뷰티닐 등을 들 수 있다.
Y와 Z의 바람직한 조합으로서는, CH와 CH, CH와 N 또는 N과 CH를 들 수 있다.
화학식 I의 화합물로서는, 미국 특허 제6927230호에 기재된 화합물, 예를 들어,
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸,
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸,
4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일]벤조나이트릴,
1-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸,
3-메톡시-1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸,
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-1,2,4-트라이아졸,
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(메틸설피닐)-1H-1,2,4-트라이아졸,
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(메틸설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸,
1-(4-메톡시페닐)-5-[4-(1H-피롤-1-일)페닐]-3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸,
2-메톡시-5-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일]피리딘,
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일]벤조나이트릴,
3-에톡시-1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸,
5-(4-메톡시페닐)-1-(4-메틸페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸,
2-메톡시-5-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리딘,
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-1,2,4-트라이아졸,
2-메톡시-5-(1-(4-메톡시페닐)-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)피리딘,
2-메톡시-5-(5-(4-메톡시페닐)-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘,
1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일다이메틸카바민산염,
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(2-프로피닐옥시)-1H-1,2,4-트라이아졸,
3-({[1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일]옥시}메틸)-1,2,4-옥사다이아졸,
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-[(5-메틸-3-아이소옥사졸릴)메톡시]-1H-1,2,4-트라이아졸,
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(1,3-티아졸-4-일메톡시)-1H-1,2,4-트라이아졸,
2- {[1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일]옥시}-N,N-다이메틸 아세트아마이드,
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(2-뷰티닐옥시)-1H-1,2,4-트라이아졸,
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(2-프로폭시)-1H-1,2,4-트라이아졸,
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(플루오로메톡시)-1H-1,2,4-트라이아졸,
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-사이클로헥실옥시-1H-1,2,4-트라이아졸,
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(4-클로로페닐메톡시)-1H-1,2,4-트라이아졸 및
1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-사이아노메톡시-1H-1,2,4-트라이아졸을 들 수 있다.
본 발명의 일 양상에 있어서, 고체 분산체는, 3-메톡시-1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸(화합물 A) 및 고분자 담체를 함유하고, 비정질체이며, 유리 전이점이 40℃ 이상인, 고체 분산체이다.
화합물 A는 하기 화학식 II의 구조를 지니는 트라이아졸 화합물이다:
[화학식 II]
Figure pct00003
.
본 화합물은 일본국 특표 제2004-521964호 공보의 실시예 5(미국 특허 제6927230호의 실시예 5)에 기재된 방법에 의해서 제조할 수 있다. 또, 화합물 A는, 유리전이온도: 4℃, 수용해도 10.7㎍/㎖(37℃) 및 유기 용매 용해도[아세톤: 82.2㎎/㎖, 에탄올: 15.9㎎/㎖ 및 폴리에틸렌 글라이콜: 6.3㎎/㎖(모두 실온)]의 성질을 지니는 화합물이다.
본 발명에 사용되는 고분자 담체로서는, 제약학적으로 허용되고, 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물(예를 들어, 화합물 A)과 유리 전이점이 40℃ 이상인 고체 분산체를 형성할 수 있고, 또한 제약학적으로 허용되는 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물의 고체 분산체를 상온하 제조할 수 있는 물질이면 특별히 제한되지 않는다.
예를 들어, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 코폴리비돈 등을 들 수 있다. 해당 고분자 담체는 1종 또는 2종 이상 적절하게 적당량 사용할 수 있다.
폴리비닐피롤리돈은 비닐피롤리돈의 호모폴리머이다. PVP는, 의약제제 분야에서 사용되는 것이면 특별히 제한은 없지만, 예를 들어, 질량 평균 분자량이 40,000 내지 360,000 정도인 것을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어, PVP K30, PVP K90 등의 상품명으로 시판되고 있는 PVP를 이용할 수 있다.
코폴리비돈은 1-비닐-2-피롤리돈과 아세트산 비닐과의 코폴리머이며, 그 질량비는 3:2이다. 코폴리비돈은, 의약제제 분야에서 사용되는 것이면 특별히 제한은 없다. 구체적으로는, 예를 들어, 콜리돈 VA64(BASF사 제품) 및 플라스돈 S630(ISP사 제품) 등의 상품명으로 시판되고 있는 코폴리비돈을 이용할 수 있다.
본 발명의 고체 분산체를 구성하는 고분자 담체의 배합 비율은, 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물 1질량부에 대해서, 고분자 담체를 1 내지 10질량부, 적합하게는 2 내지 5질량부이다. 본 발명의 고체 분산체에서는, PVP와 코폴리비돈을 조합해서 이용하는 것도 가능하다. 이 경우, PVP와 코폴리비돈의 합계 질량이 상기의 값이 되도록 이용되고, 또한, PVP와 코폴리비돈과의 비율은 적절하게 조절할 수 있다.
고분자 담체의 배합 비율이 상기 값보다 작을 경우에는, 고체 분산체의 유리 전이점이 낮아지거나, 또한, 고체 분산체의 취급이 곤란해지는 일이 있다. 배합 비율이 상기 값보다 클 경우에는, 고체 분산체에서 차지하는 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물의 비율이 작아지므로, 유효량의 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물을 투여하기 위해서 필요한 제제의 질량이 커지는 일이 있다.
화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물과 고분자 담체로 이루어진 고체 분산체는, 더욱 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 함유할 수 있다. HPMC를 이용함으로써, 예를 들어, 고체 분산체의 물에의 용해성·과포화를 개량할 수 있다.
하이드록시프로필메틸셀룰로스는 메틸 셀룰로스에 하이드록시프로폭시기가 도입된 셀룰로스 에터이다. HPMC는 의약제제 분야에서 사용되는 것이면 특별히 제한은 없다. 예를 들어, 하이드록시프로폭시기 함량이 7 내지 12% 정도인 것을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어, TC-5E 및 TC-5R(신에츠 화학사 제품) 등의 상품명으로 시판되고 있는 HPMC를 이용할 수 있다.
HPMC의 배합 비율은, 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물 1질량부에 대해서, 예를 들어, 1 내지 3질량부이다. HPMC의 함유 비율이 상기 값보다 작을 경우에는 용출성이 불충분하거나, 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물의 과포화 상태의 유지가 불충분해지는 일이 염려된다.
본 발명의 고체 분산체는 상기 성분 외에, 의약제제 분야에서 사용되는 임의의 다른 성분을 함유할 수 있다. 다른 성분으로서는, 예를 들어, 부형제, 결합제, 안정화제, 붕괴제, 산미료, 발포제, 인공감미료, 향료, 활택제, 착색제, 완충제, 항산화제, 계면활성제, 유동화제 및 코팅제 등을 들 수 있다.
부형제로서는, 예를 들어, 유당, 결정 셀룰로스, 미결정 셀룰로스, D-솔비톨, D-만니톨, 자일리톨, 압축성 당, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 탄산 칼슘, 황산 칼슘, 1염기성 인산 칼슘, 2염기성 인산 칼슘(무수물 및 2수화물), 3염기성 인산 칼슘, 2염기성 인산 나트륨, 2염기성 인산 칼륨, 산화 마그네슘, 탄산 마그네슘 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 예를 들어, 아라비아 고무, 하이드록시프로필셀룰로스 및 그의 유도체, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글라이콜, 메타아크릴산 코폴리머 및 그의 유도체, 그리고 폴리비닐알코올 등을 들 수 있다.
안정화제로서는, 예를 들어, 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철, 흑색산화철 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 카멜로스칼슘, 카멜로스나트륨, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스 등을 들 수 있다.
산미료로서는, 예를 들어, 구연산, 주석산, 말산 등을 들 수 있다.
발포제로서는, 예를 들어, 중조 등을 들 수 있다.
인공 감미료로서는, 예를 들어, 사카린 나트륨, 글라이시리진 이칼륨, 아스파탐, 스테비아(stevia), 토마틴(thaumatin) 등을 들 수 있다.
향료로서는, 예를 들어, 레몬, 레몬라임, 오렌지, 멘톨 등을 들 수 있다.
활택제로서는, 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 자당 지방산 에스터, 폴리에틸렌 글라이콜, 탤크, 스테아르산 등을 들 수 있다.
착색제로서는, 예를 들어, 식용황색 4호, 5호, 식용적색 3호, 102호, 식용청색 3호 등을 들 수 있다.
완충제로서는, 구연산, 호박산, 푸말산, 주석산, 아스코르브산 또는 그의 염류, 글루탐산, 글루타민, 글라이신, 아스파라긴산, 알라닌, 아르기닌 또는 그의 염류, 산화마그네슘, 산화아연, 수산화마그네슘, 인산, 붕산 또는 그의 염류 등을 들 수 있다.
항산화제로서는, 예를 들어, 아스코르브산, 다이뷰틸하이드록시톨루엔, 갈산 프로필 등을 들 수 있다.
계면활성제로서는, 예를 들어, 폴리솔베이트 80, 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다.
유동화제로서는, 예를 들어, 이산화 규소, 규산 알루미늄, 규산알루민산 마그네슘, 제3인산 칼슘 등을 들 수 있다.
코팅제로서는, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, HPC, 포비돈, 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로스, 아라비아 고무, 폴리에틸렌 글라이콜, 코폴리비돈, 젤라틴, 덱스트린, 메타크릴산 코폴리머, 아크릴산 에틸·메타크릴산 코폴리머, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 아미노알킬메타크릴 코폴리머 RS, 에틸셀룰로스, 카복시비닐폴리머, 카복시메틸에틸셀룰로스, 카복시메틸스타치나트륨, 카멜로스칼슘, 카멜로스나트륨 등을 들 수 있다.
상기 성분은, 1종 또는 2종 이상 조합시켜서, 적절하게 적당량 배합할 수 있다. 배합량에 대해서는, 어느 쪽의 부형제에 대해서도, 얻어지는 의약제제가 구체적인 의료 용도에 있어서, 본원 발명의 소망의 효과가 달성되는 범위 내의 양으로 사용된다.
본 발명의 고체 분산체는, 고분자 담체, 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물, 및 필요에 따라서 이용할 수 있는 HPMC 및 상기 임의 성분을 혼합하여, 용융시키고, 그리고 냉각·고화시키는 것(용융법)에 의해서 제조할 수 있다. 용융은, 예를 들어, 120 내지 200℃에서 행할 수 있다. 또한, 용융, 냉각·고화에 이어서, 필요에 따라서 분쇄 등의 처리를 행할 수 있다.
용융법이란, 원약(原藥) 및 고분자 담체에 열처리 혹은 열 및 혼련처리를 행함으로써 고체 분산체를 얻는 방법으로, 정치용융법과 용융혼련법으로 세분화할 수 있다. 정치용융법은 원약 및 고분자 담체, 혹은 원약, 고분자 담체 및 각종 첨가제를 미리 혼합 후(이하, 혼합물이라 칭함), 열풍순환식 오븐 등을 이용해서 열처리를 행함으로써, 고체 분산체를 얻는 방법이다. 용융혼련법은, 혼합물을 1축형 압출기 혹은 다축형 압출기를 이용해서 열 및 혼련처리를 행함으로써, 고체 분산체를 얻는 방법이다. 열 및 혼련처리 시에는 적당량의 용매나 가소제 등을 첨가할 수도 있다.
예를 들어, 본 발명의 고체 분산체는, 가열 장치 부착 교반 조립기(造粒機)를 이용해서 다음과 같이 해서 제조할 수 있다.
우선, 고분자 담체, 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물, 및, 필요에 따라서 이용되는 HPMC 및 상기 임의 성분의 물리 혼합물을 미리 조제한다. 이어서, 그 혼합물을 가열 장치 부착 교반 조립기를 이용해서 입상화시킨다. 처리 온도, 처리 시간 등의 조작 조건은, 사용하는 고분자 담체, 및 임의 성분의 종류·배합비 등에 따라 다르지만, 처리 온도로서는, 예를 들어, 실온(20℃ 정도) 내지 200℃이고, 처리 시간으로서는, 예를 들어, 5분 내지 20시간이다. 그리고, 냉각시키는 것에 의해 고체 분산체를 얻을 수 있다. 냉각하는 온도로서는 -80℃ 내지 실온이 바람직하다.
또, 본 발명의 고체 분산체는, 가열 가압 용융 혼련법에 의해 제조할 수 있다. 가열 가압 용융 혼련법에서는, 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물 및 고분자 담체가 가열 및 가압 하에서 혼합된다. 처리 온도, 처리 압력, 처리 시간 등의 조작 조건은, 사용하는 고분자 담체 및 임의 성분의 종류·배합비 등에 따라 다르지만, 처리 온도로서는 실온 내지 200℃, 처리 압력으로서는 1 내지 20㎫, 처리 시간으로서는 5분 내지 20시간이다. 가열 가압 용융 혼련법에 의한 고체 분산체는, 예를 들어, 가열 장치를 구비한 밀폐식의 연속식 2축 혼련기(니더)나 2축 압출기 등을 이용해서 제조된다. 보다 구체적으로는, 이하와 같이 해서 제조된다.
화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물, 고분자 담체, 및 필요에 따라서 이용되는 HPMC 및 상기 임의 성분을 미리 물리 혼합한다. 이것을 분체 공급 속도 3 내지 300g/분으로 밀폐식의 연속식 2축 혼련기에 공급한다. 처리는, 스크류(screw) 회전수 10 내지 300rpm, 동체온도 40 내지 200℃에서 행한다. 이것에 의해 유리와 같은 고체 분산체를 얻을 수 있다. 이것을, 분쇄기를 이용해서 분쇄함으로써, 고체 분산체 분말을 얻을 수 있다. 또, 투입된 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물 및 고분자 담체 등에는, 혼련기 속에서 혼련에 의한 압력이 가해진다.
용융법에 의해서 제조되는 본 발명의 고체 분산체에서는, 고분자 담체의 매트릭스(HPMC가 이용될 경우에는, 고분자 담체와 HPMC를 함유하는 매트릭스) 중에 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물이 비정질 상태로 균일하게 용해 또는 분산되어 있다.
본 발명의 고체 분산체는, 비정질체이며, 그리고, 그 유리 전이점이 40℃ 이상(바람직하게는 50℃ 이상, 예를 들어, 50 내지 90℃, 또는 60 내지 80℃)이다. 그 때문에, 본 발명의 고체 분산체에서는, 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물의 비정질 상태를 장기간, 안정하게 유지할 수 있다. 또, 본 발명의 고체 분산체는, 분쇄를 용이하게 행할 수 있고, 그 취급성의 관점에서 우수하다.
고체 분산체 중에서 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물이 비정질 상태인지, 또는 결정 상태인지는, 시차 주사 열량 측정(DSC) 또는 X선 회절 측정에 의해서 확인할 수 있다. X선 회절측정에서는, 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물이 결정 상태일 경우에는 첨예한 회절 피크 패턴이 얻어지지만, 비정질 상태의 경우에는 명료한 회절 피크가 없는 브로드한 패턴(헤일로 패턴)이 얻어진다. DSC에서는, 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물이 결정 상태일 경우에는 피크가 관측되지만, 비정질 상태일 경우, 피크는 관측되지 않는다.
고체 분산체의 유리 전이점은, DSC에 의해 고체 분산체의 열량 측정을 실시하여, 열량 변화 곡선을 작성함으로써 구할 수 있다. 구체적으로는, 약 10㎎의 샘플을 알루미늄판에 칭량하고, 매분 5℃의 승온 속도로 0℃에서부터 150℃ 사이의 열량 측정을 실시한다. 샘플을 가열하는 과정에서, 유리 전이점에서 흡열이나 발열을 수반하고, 결과로서 열량 곡선의 베이스라인이 아래쪽으로 시프트(shift) 한다. 원래의 베이스라인 및 시프트 후의 베이스라인의 2개의 베이스라인의 연장선을 그어, 연장선 간의 1/2직선과 열량곡선의 교점에서 유리 전이점을 구한다.
본 발명의 고체 분산체는 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물의 양호한 용출성을 나타낸다. 「양호한 용출성을 나타낸다」란, 제15개정 일본 약국방에 기재된 용출시험법(패들(paddle)법)으로 용출시험을 행했을 경우에, 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물의 과포화 상태를 유지·형성할 수 있는 바와 같은 용출성, 예를 들어, 용해도보다 50% 이상 높은 용액농도를 지니는 과포화 용액을 형성할 수 있는 바와 같은 용출성을 나타내는 것을 말한다.
분쇄 처리를 행한 본 발명의 고체 분산체를 그대로, 또는, 의약제제 분야에서 사용되는 임의의 다른 성분과 혼합 후, 의약 조성물로서 이용할 수 있다.
다른 성분으로서는, 의약적으로 허용되고, 또한 약리적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 부형제, 결합제, 붕괴제, 산미료, 발포제, 인공감미료, 향료, 활택제, 착색제, 안정화제, 완충제, 힝산화제, 계면활성제 및 코팅제 등을 들 수 있다.
또, 본 발명의 의약 조성물은, 정제, 캡슐제, 가루약 및 과립제 등의 각종의 제형으로 하는 것이 가능하고, 공지의 방법에 의해 제조가능하다. 예를 들어, 혼합 공정, 입상화 가공 공정, 타정 공정, 캡슐 충전 공정 및 코팅 공정 등의 제제화 공정을 거쳐서, 제제(산제, 미립제, 과립제, 정제 및 캡슐제 등)를 조제하는 것이 가능하다.
일본국 특표 제2004-521964호 공보에 개시되어 있는 바와 같이, 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물은 진통 작용, 사이클로옥시게나제 저해 활성, 혈소판 응집에 대한 저해 활성, 및, 알츠하이머병을 포함하는 인지증의 치료 작용등을 지니는 화합물이다. 따라서, 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물을 함유하는 본 발명의 의약 조성물은, 염증 증상, 동통, 알츠하이머병을 포함하는 인지증 및 면역질환 등의 질환의 치료나 예방에 이용할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은, 경구, 비경구 또는 국소 사용(한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 경피 패치에 의한 송달)에 적합한 제제의 형태로 이용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서의 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물의 함유량은, 그 제형 및 투여 경로 등에 따라서 다르지만, 예를 들어, 0.5 내지 50질량%이다. 식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물의 치료 유효용량으로서는, 각각의 환자의 연령 및 증상에 따라서 변동하지만, 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물 약 0.01㎎, 0.1㎎, 1㎎, 3㎎, 10㎎, 25㎎, 50㎎, 75㎎, 100㎎, 150㎎, 200㎎, 250㎎, 500㎎ 및 1000㎎의 평균 1회 용량이 상기 질환의 치료에 유효하다. 해당 용량은, 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여될 수 있고, 또는, 연속 방출 제제에 의해서 투여될 수 있다. 일반적으로, 1일당 용량은 약 0.01㎎ 내지 약 1,000㎎의 양이며, 어떤 양상에서는, 1일당 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 750㎎, 또는 약 1㎎ 내지 약 500㎎이다.
실시예
이하, 실시예 및 비교예에 의해, 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
화합물 A는 일본국 특표 제2004-521964호 공보의 실시예 5에 기재된 방법에 따라서 제조하였다. 또, 각 표 중, 각 성분의 난의 숫자는, 사용된 그 질량비이다.
<고체 분산체의 제조>
[실시예 1]
화합물 A(300g) 및 폴리비닐피롤리돈(300g, 제품명: PVP K30, BASF사 제품, 이하 동일함)을 혼합 후, 배럴 온도를 150℃, 축회전수를 200rpm에 설정한 2축형 압출기(제품명: KEX-25, 쿠리모토(栗本) 철공소사 제품, 이하 동일함)를 이용해서 용융 처리를 행하여, 고체 분산체를 제조하였다.
[실시예 2]
폴리비닐피롤리돈 대신에 코폴리비돈(제품명: Kollidon(등록상표), VA64, BASF사 제품, 이하 동일함)을 이용한 것을 제외하고, 실시예 1과 마찬가지로 고체 분산체를 제조하였다.
[비교예 1 내지 6]
폴리비닐피롤리돈 대신에 하이드록시프로필메틸셀룰로스(제품명: TC-5E 또는 TC-5R, 모두 신에츠 화학사 제품), 메틸 셀룰로스(제품명: 메토로즈 60SH, 신에츠 화학사 제품), 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 EPO(제품명 Eudragit E, 에보닉데구사 재팬 주식회사 제품), 메타크릴산 코폴리머 L(제품명 Eudragit L100, 에보닉데구사 재팬 주식회사 제품), 및 하이드록시프로필셀룰로스(제품명: HPC-L, 닛뽄소다(日本曹達)사 제품)을 이용한 것을 제외하고, 실시예 1과 마찬가지로 고체 분산체를 제조하였다.
[실시예 3 내지 6]
표 2의 처방에 의거해서 고체 분산체를 제조하였다.
화합물 A(300g)에 PVP(600g 또는 900g) 또는 코폴리비돈(600g 또는 900g)을 혼합 후, 실시예 1과 마찬가지로 고체 분산체를 제조하였다.
[비교예 7, 8]
화합물 A(300g)에 HPMC(600g 또는 900g)를 혼합 후, 실시예 1과 마찬가지로 고체 분산체를 제조하였다.
[실시예 7 내지 9]
화합물 A(300g), HPMC(300g, 제품명: TC-5R, 신에츠 화학사 제품) 및 PVP(300g, 450g 또는 600g)를 혼합 후, 배럴 온도를 150℃, 축회전수를 200rpm에 설정한 2축형 압출기를 이용해서 용융 처리를 행하여, 고체 분산체를 제조하였다.
[실시예 10]
폴리비닐피롤리돈 대신에 코폴리비돈(450g)을 이용한 것을 제외하고, 실시예 7 내지 9와 마찬가지로 해서, 고체 분산체를 제조하였다.
[비교예 9]
화합물 A(1질량부), HPMC(1질량부) 및 PVP(1질량부)를 아세톤:물 혼합용액(7:3)에 용해시킨 후, 분무건조법에 의해서 고체 분산체를 제조하였다.
<평가>
[분쇄]
각 실시예 및 비교예에 대해서, 2축형 압출기로부터 토출된 고체 분산체를 핀 밀(코로플렉스 160Z: 호소카와미크론사 제품)을 이용해서 분쇄하여, 고체 분산체의 입자를 제조하였다. 실시예의 고체 분산체는 용이하게 분쇄할 수 있었지만(예를 들어, 실시예 7의 고체 분산체의 경우, 얻어진 분쇄물의 질량은 분쇄 전 질량에 대해서 97질량%였음), 비교예의 고체 분산체는 분쇄가 곤란해서 그 제조성에 문제가 있었다.
[결정성]
실시예 3 내지 10 및 비교예 7 내지 9의 고체 분산체의 입자를 플라스틱 용기에 채취하고, 마개로 밀봉한 상태에서 40℃, 습도 75%의 조건 하에서 1개월 보존 후, 분산체에 함유되어 있는 화합물 A의 결정성에 대해서, 분말 X선 회절 측정(RINT TTRIII, 리가쿠전기사 제품)에 의해 평가하였다. 또한, 각 실시예 및 비교예에 대해서, 보존 전의 고체 분산체의 화합물 A의 결정성을 마찬가지로 평가하였다. 화합물 A가 결정 상태일 경우, X선 회절 측정에서는 첨예한 회절 피크 패턴이 관측된다.
결과를 표 1 내지 3에 나타낸다. 표 중, 「비정질」은 화합물 A가 비정질체인 것을 나타내고, 「결정」은 화합물 A가 결정 상태인 것을 나타낸다.
또, 실시예 7의 보존 후의 X선 회절 측정 및 시차 주사 열량 측정(세이코(Seiko)사 제품, 시차 주사 열량계, 승온 속도 5℃/분)의 측정도를 도 1 및 도 2에 나타낸다. 또한, 도 1의 횡축은 입사각 2θ(°)를, 세로축은 회절 강도를 나타내고, 도 2의 횡축은 온도(℃)를, 세로축은 열류(㎽)를 나타낸다. X선 회절 측정(도 1)에서는 명료한 회절 피크가 없는 브로드한 패턴(헤일로 패턴)이 얻어지고, DSC(도 2)에서는 피크가 관측되지 않으므로, 보존 후에도 화합물 A가 비정질체인 것이 확인되었다. 또, 보존 전의 X선 회절 측정 및 시차 주사 열량 측정의 측정도는 각각 도 1 및 도 2와 실질적으로 동일하여, 화합물 A는 비정질체였다.
[용출성]
각 실시예 및 비교예의 고체 분산체의 입자를 칭량하고, 시험액에 정제수 900㎖를 이용해서, 제15개정 일본약국방 용출 시험법 제2법에 의해, 매분 50회전으로 시험을 행하였다. 시험 개시 후, 경시적으로 용출액을 5㎖를 취하여, 멤브레인 필터에서 여과시키고, 여과액을 HPLC법으로 화합물 A의 용해 농도를 측정하였다. 60분 후의 측정 농도를 표 2 및 표 3에 나타낸다.
[유리 전이점(Tg)]
각 실시예 및 비교예의 고체 분산체의 입자(약 10㎎)를 알루미늄 판에 칭량하고, 매분 5℃의 승온 속도로 0℃에서부터 150℃ 사이의 열량 측정을 실시하였다. 샘플을 가열하는 과정에서, 유리 전이점에서 흡열이나 발열을 수반하여, 결과로서 열량 곡선의 베이스라인이 아래쪽으로 시프트한다. 원래의 베이스라인 및 시프트 후의 베이스라인의 2개의 베이스라인의 연장선을 그리고, 연장선 간의 1/2직선과 열량곡선의 교점에서 유리 전이점을 구하였다. 결과를 표 1 내지 표 3에 나타낸다.
실시예 1 실시예 2 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
고분자
담체		 PVP 코폴리비돈 TC-5E TC-5R 메토로즈
60SH		 Eudragit E Eudragit L HPC-L
분쇄 용이 용이 곤란 곤란 곤란 곤란 곤란 곤란
결정성
(보존전)		 비정질 비정질 결정 비정질 비정질 비정질 결정 결정
Tg(℃) 45 40 - 12 12 6 - -
비교예 7 비교예 8 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
화합물 A 1 1 1 1 1 1
HPCM(TC-5R) 2 3 - - - -
코폴리비돈 - - 2 3 - -
PVP - - - - 2 3
분쇄 곤란 곤란 용이 용이 용이 용이
결정성
(보존전)		 비정질 비정질 비정질 비정질 비정질 비정질
결정성
(보존후)		 결정 결정 비정질 비정질 비정질 비정질
용출성
(㎍/㎖)		 22.5 22.6 16.3 16.4 17.6 17.6
Tg(℃) - 36 52 68 73 88
실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 비교예 9
화합물 A 1 1 1 1 1
HPCM(TC-5R) 1 1 1 1 1
코폴리비돈 - - - 1.5 -
PVP 1 1.5 2 - 1
분쇄 용이 용이 용이 용이 -
결정성
(보존전)		 비정질 비정질 결정 비정질 비정질
결정성
(보존후)		 비정질 비정질 비정질 비정질 결정
용출성
(㎍/㎖)		 22.5 22.0 21.6 22.2 -
Tg(℃) 58 68 70 55 40
고분자 담체로서 코폴리비돈 또는 PVP를 이용해서 제조된 Tg가 40℃ 이상인 고체 분산체는, 분쇄하는 것이 용이하여, 그 취급성의 관점에서 우수한 것이었다(표 1 및 표 2).
HPMC와 코폴리비돈 또는 PVP와의 2종류의 고분자를 이용해서 제조된 고체 분산체는, 결정성, 용출성 및 분쇄의 모든 점에서 양호한 결과를 나타내었다(표3).
HPMC만을 이용해서 제조된 고체 분산체(비교예 7 및 8)는, 용출성의 관점에서 우수하지만, 분쇄에 어려움이 있어 그 취급이 곤란한 것이었다. 그러나, HPMC의 일부를 코폴리비돈 또는 PVP로 치환함으로써, 분쇄가 용이한 고체 분산체가 얻어졌다(실시예 7 내지 10). 따라서, PVP 및 코폴리비돈으로부터 선택되는 고분자와 HPMC를 조합시킴으로써, 결정성, 용출성 및 취급성의 모든 점이 우수한 본원 발명의 고체 분산체를 제조할 수 있다.
HPMC와 PVP를 이용해서 분무건조법에 의해서 제조된 고체 분산체는, 용융법에 의해서 제조된 고체 분산체와 비교해서 유리 전이점이 낮고, 안정성(보존 중의 비정질성의 유지)의 관점에서 뒤져있었다(실시예 7과 비교예 9).

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물, 및 고분자 담체를 함유하고, 비정질체이며, 유리 전이점이 40℃ 이상(예를 들어, 80℃)인 것인 고체 분산체:
    [화학식 I]
    Figure pct00004

    식 중, R1은 할로겐, 사이아노, N,N-다이(저급)알킬카바모일, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐 또는 복소환기로 임의로 치환된 저급 알킬기,
    사이클로(저급) 알킬기,
    저급 알키닐기 또는
    N,N-다이(저급)알킬카바모일기를 의미하고;
    R2는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 사이아노기 또는 1H-피롤-1-일기를 의미하며;
    R3는 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 사이아노기를 의미하고;
    X는 O, S, SO 또는 SO2를 의미하며;
    Y 및 Z는 각각 CH 또는 N을 의미하고;
    m은 0 또는 1을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, 트라이아졸 화합물이 3-메톡시-1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸인 것인 고체 분산체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고분자 담체가 폴리비닐피롤리돈 및 코폴리비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종의 담체인 것인 고체 분산체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 더 함유하는 고체 분산체.
  5. 제4항에 있어서, 하이드록시프로필메틸셀룰로스가 고분자 담체에 배합되어서 이루어진 것인 고체 분산체.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물 1질량부에 대한 고분자 담체의 함유량이 1 내지 10질량부인 것인 고체 분산체.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물 1질량부에 대한 하이드록시프로필메틸셀룰로스의 함유량이 1 내지 3질량부인 것인 고체 분산체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 용융법에 의해서 제조되어 이루어진 고체 분산체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 고체 분산체를 함유하는 의약 조성물.
  10. 화학식 I로 표시되는 트라이아졸 화합물 및 고분자 담체를 혼합해서 혼합물을 조제하는 공정; 및
    해당 혼합물을 용융시키는 공정을 포함하는, 제1항에 기재된 고체 분산체의 제조 방법.
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