BRPI0718521A2

BRPI0718521A2 - Forma de dosagem, e, métodos para tratar distúrbios proliferativos, e para preparar a forma de dosagem

Info

Publication number: BRPI0718521A2
Application number: BRPI0718521-9A
Authority: BR
Inventors: Bernd Liepold; Joerg Rosenberg; Martin Knobloch; Christian Nehen
Original assignee: Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date: 2006-11-09
Filing date: 2007-11-08
Publication date: 2013-11-19
Also published as: CN101594852A; US8841303B2; RU2468788C2; CN101594851A; JP2010509288A; RU2009121653A; AU2007316557B2; WO2008055965A1; PL2086516T3; AU2007316557A1; CN101594852B; BRPI0718523B8; BRPI0718523B1; EP1920767A1; CN102512680A; US20100240672A1; EP2086516A1; ES2565036T3; CN101594851B; JP5280369B2

Description

“FORMA DE DOSAGEM, E, MÉTODOS PARA TRATAR DISTÚRBIOS PROLIFERATIVOS, E PARA PREPARAR A FORMA DE DOSAGEM”

A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica para administração oral de inibidores de tirosina cinase, um método para preparar a forma de dosagem e um método para tratar distúrbios proliferativos.

Compostos inibidores de tirosina cinase são úteis para tratar doenças causadas ou exacerbadas por supra-regulação ou sobre-expressão de proteína tirosina cinases. Infelizmente, as formas cristalinas de muitos dos conhecidos inibidores de tirosina cinase são caracterizadas por uma solubilidade insatisfatória mais ou menos pronunciada em líquidos aquosos que afeta suas velocidade de dissolução e biodisponibilidade.

Uma medida da utilidade potencial de uma forma de dosagem oral de um agente farmacêutico é a biodisponibilidade observada após a administração oral da forma de dosagem. Vários fatores podem afetar a biodisponibilidade de uma droga quando administrada oralmente. Estes fatores incluem solubilidade aquosa, absorção da droga através do trato gastrointestinal, concentração da dosagem e efeito de primeira passagem. Solubilidade aquosa é um dos mais importantes destes fatores.

Devido a uma variedade de razões, tal como aquiescência do paciente e mascaramento de gosto, uma forma de dosagem sólida é normalmente preferida sobre uma forma de dosagem líquida. Na maioria das situações, contudo, formas de dosagem sólidas de uma droga proporcionam uma biodisponibilidade menor do que as soluções orais da droga.

Têm havido tentativas para melhorar a biodisponibilidade proporcionada pelas formas de dosagem sólidas pela formação de soluções sólidas da droga. Soluções sólidas são sistemas físicos preferidos porque os componentes nos mesmos prontamente formam soluções líquidas quando contados com um meio líquido tal como suco gástrico. A facilidade de dissolução pode ser atribuída pelo menos em parte ao fato de que a energia exigida para dissolução dos componentes de uma solução sólida é menor do que aquela exigida para a dissolução dos componentes de uma fase sólida cristalina ou microcristalina. Contudo, é importante que a droga liberada da 5 solução sólida permaneça solubilizada em água nos fluidos aquosos do trato gastrointestinal; caso contrário, a droga pode precipitar no trato gastrointestinal, resultando em biodisponibilidade baixa.

WO 01/00175 mostra formas de dosagem farmacêuticas mecanicamente estáveis que são soluções sólidas de ingredientes ativos em uma matriz de agente auxiliar. A matriz contém um homopolímero ou copolímero de N-vinil-pirrolidona e um tensoativo líquido ou semi-sólido.

WO 00/57854 mostra formas de dosagem farmacêuticas mecanicamente estáveis para administração peroral que contêm pelo menos um composto ativo, pelo menos um auxiliar formador de matriz, 15 termoplasticamente moldável e mais do que 10 e até 40% em peso de uma substância tensoativa que tem um HLB de entre 2 e 18, é líquido a 20°C, ou tem um ponto de gotejamento entre 20 e 50°C.

US 2005/0208082 mostra uma composição de solubilização compreendendo uma mistura de vitamina E TPGS e ácido linoleico. A 20 composição de solubilização é usada para dispersar um lipófilo em uma fase aquosa. O lipófilo pode ser um lipófilo terapeuticamente eficaz tal como vitaminas lipofílicas, coenzima Q10, carotenóides, ácido alfa-lipóico, ácidos graxos essenciais.

US 2005/0236236 mostra composições farmacêuticas para administração de drogas hidrofóbicas, particularmente esteróides. As composições farmacêuticas incluem uma droga hidrofóbica, uma substância de vitamina E e um tensoativo. A referência reivindica um efeito sinérgico entre a droga hidrofóbica e a substância de vitamina E.

Há uma necessidade contínua do desenvolvimento de formas de dosagem sólidas orais melhoradas de inibidores de tirosina cinase.

A invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica que compreende um produto de dispersão sólida de pelo menos um inibidor de tirosina cinase, pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável, e 5 pelo menos um agente de solubilização farmaceuticamente aceitável.

Nas formas de dosagem da invenção, o ingrediente ativo está presente como uma dispersão sólida ou, preferivelmente, como uma solução sólida. O termo "dispersão sólida" define um sistema em um estado sólido (em oposição a um estado líquido ou gasoso) compreendendo pelo menos dois 10 componentes, sendo que um componente está dispersado uniformemente em todo(s) o(s) outro(s) componente ou componentes. Por exemplo, o ingrediente ativo ou a combinação de ingredientes ativos está dispersado(a) em uma matriz compreendida do(s) polímero(s) farmaceuticamente aceitável(eis) e agentes de solubilização farmaceuticamente aceitáveis. O termo "dispersão sólida" inclui 15 sistemas tendo partículas pequenas, tipicamente menores do que 1 μιη em diâmetro, de uma fase dispersada na outra fase. Quando dita dispersão dos componentes é tal que o sistema é completamente química e fisicamente uniforme ou homogêneo ou consiste de uma fase (como definida em termodinâmica), tal como uma dispersão sólida será chamado de uma "solução 20 sólida" ou uma "solução vítrea". Uma solução vítrea é um sistema vítreo, homogêneo no qual um soluto está dissolvido em um solvente vítreo. Soluções vítreas não contêm quaisquer quantidades significativas de ingredientes ativos em seu estado cristalino ou microcristalino, como evidenciado por análise térmica (DSC) ou análise por difração de raios-X em pó (WAXS).

As formas de dosagem de acordo com a invenção são

caracterizadas por uma estabilidade excelente e, em particular, exibem resistência alta contra recristalização ou decomposição do(s) ingrediente(s) ativo(s).

As formas de dosagem da presente invenção exibem um comportamento de liberação e absorção que é caracterizado por uma AUC (área sob a curva de concentração plásmica-tempo de 0 a 48 horas) alcançável alta, Cmax (concentração plásmica máxima) alcançável alta, e Tmax (tempo para alcançar a concentração plásmica máxima) baixo.

O termo "AUC" significa "Área Sob a Curva" e é usado em

seu significado normal significando, i. e. como a área sob a curva de concentração plásmica-tempo."AUC0-48" e "AUC0-oo referem-se à área sob a curva de concentração plásmica-tempo de O a 48 horas ou de O hora a infinito, respectivamente.

Em uma modalidade preferida a invenção proporciona uma

forma de dosagem na qual dito inibidor de tirosina cinase é N-[4-(3-amino- lH-indazol-4-il)-fenil]-N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-uréia (ABT 869) (ou um seu hidrato, solvato, N-óxido, ou um seu sal de adição de base ou de ácido farmaceuticamente aceitável). Quando administrada a um paciente humano, 15 em certas modalidades, a forma de dosagem produz um perfil plásmico caracterizado por uma Cmax para ABT 869 de cerca de 0,015 μg/mL/mg a cerca de 0,027 μg/mL/mg, em particular cerca de 0,023±0,004 μg/mL/mg (média±SD), após uma dose única.

Quando administrada a um paciente humano, em certas modalidades, a forma de dosagem produz um perfil plásmico caracterizado por um Tmax para ABT 869 de cerca de 1 a cerca de 3 horas, em particular cerca de 2,8±0,6 horas, após uma dose única.

Em modalidades particulares, quando administrada a um paciente humano, a forma de dosagem produz uma AUCo-48 por mg de ABT 25 869 de cerca de 0,23 μg.h/mL/mg a cerca de 0,56 μg.h/mL/mg, em particular cerca de 0,40±0,10 μg.h/mL/mg, ou uma AUCo-οο por mg de ABT 869 de cerca de 0,27 μg.h/mL/mg a cerca de 0,81 μg.h/mL/mg, em particular cerca de 0,55±0,17 μg.h/mL/mg, por mg de dose após uma dose única.

O perfil de concentração plásmica pode ser adequadamente estabelecido em um grupo de pelo menos dez humanos saudáveis sob condições de jejum, baseado em amostragem de sangue aO, 1, 3, 4, 6, 8, 24 e 48 horas. "Condições de jejum" significa que os pacientes abstêm-se de consumo de alimento ou bebida exceto água e medicações concomitantes por 5 2 horas antes da e após a dosagem. Uma vez tenham sido determinados concentração-instantes de tempo, o perfil de concentração plásmica pode ser calculado, e.g. por um programa de computador ou pelo método trapezoidal. Administração de dose única de 10 mg de ABT 869 a um humano é considerada adequada para determinar os valores de AUC como aqui usados. 10 Uma característica preferida da forma de dosagem é sua

capacidade para liberar partículas finas tendo, e. g., um tamanho de partícula médio de menor do que cerca de 1.000 nm, preferivelmente menor do que cerca de 800 nm, em particular menor do que cerca de 500 nm e especialmente preferido menor do que cerca de 200 nm, quando a forma de 15 dosagem é trazida para contato com um líquido aquoso. As partículas finas contêm inibidor de tirosina cinase solubilizado, preferivelmente em um estado essencialmente não-cristalino. Quando a forma de dosagem é administrada oralmente, o líquido aquoso será os sucos gástricos. Para propósitos de teste in vitro, o líquido aquoso pode ser adequadamente um volume de 900 ml de 20 ácido clorídrico I N (aparelho USP II).

A dispersão formada sob contato com um líquido aquoso também pode ser útil tal como, por exemplo como forma de dosagem líquida oral ou injeções parenterais.

Geralmente, o produto de dispersão sólida compreende de cerca de 0,5 a 40% em peso, preferivelmente de cerca de 1

a 25% em peso, de dito pelo menos um inibidor de tirosina cinase,

de cerca de 40 a 97,5% em peso, preferivelmente de cerca de 50 a 94% em peso, de dito pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável, de cerca de 2 a 20% em peso, preferivelmente de cerca de 5 a 20% em peso, de dito pelo menos um agente de solubilização, e

de cerca de 0 a 15% em peso, preferivelmente de cerca de 0 a 10% em peso, de aditivos.

Embora a forma de dosagem da invenção possa consistir

inteiramente de produto de dispersão sólida, aditivos e adjuvantes são normalmente usados em formulação do produto de dispersão sólida nas formas de dosagem. Geralmente, a forma de dosagem compreende pelo menos 10% em peso, preferivelmente pelo menos 40% em peso, e mais 10 preferido pelo menos 45% em peso, de produto de dispersão sólida, baseado no peso total da forma de dosagem sólida.

Tipicamente, uma forma de dosagem única da invenção contém o equivalente de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg, preferivelmente cerca de 1,0 mg a cerca de 50 mg, em particular 2,5 mg a 25 mg, de dito pelo menos um inibidor de tirosina cinase.

A forma de dosagem da invenção compreende um inibidor de tirosina cinase ou uma combinação de dois ou mais inibidores de tirosina cinase. A forma de dosagem pode compreender uma combinação de um ou mais inibidores de tirosina cinase e pelo menos um outro ingrediente ativo. 20 Vários tipos de inibidores de tirosina cinase podem ser efetivamente utilizados.

Um inibidor de tirosina cinase preferido é ABT 869 [N-[4-(3- amino-lH-indzol-4-il)-fenil]-N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-uréia] cuja

preparação é descrita em WO 04/113304. A estrutura molecular de ABT 869 é exibida abaixo:

Um outro inibidor de tirosina cinase preferido é N-(4-(4- amino-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-fenil)-N'-(2-fluoro-5-(trifluoro-metil)- fenil)-uréia cuja preparação é descrita em US 2007/0155758.

Outros inibidores de tirosina cinase que podem ser usados incluem sorafenib (nome comercial Nexavar), dasatinib, lapatinib (nome comercial Tykerb), imatinib (nome comercial Gleevec), motesanib, vandetanib (Zactima), MP-412, lestaurtinib, XL647, XL999, tandutinib, PKC412, nilotinib, AEE788, OSI-930, OSI-817, maleato de sunitinib (nome comercial Sutent) e axitinib.

O termo "inibidores de tirosina cinase" é intencionado para incluir os hidratos, solvatos (tais como alcoolatos), N-óxidos, sais de adição de base ou de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos inibidores de tirosina cinase.

Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis compreendem as formas de sal de adição de ácido que podem ser obtidas convenientemente pelo tratamento da forma de base do ingrediente ativo com ácidos orgânicos e inorgânicos apropriados.

Ingredientes ativos contendo um próton ácido podem ser convertidos em suas formas não-tóxicas de sal de adição de amina ou metal pelo tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas.

A invenção é particularmente útil para compostos insolúveis em água ou fracamente solúveis em água (ou "hidrofóbicos" ou "lipofílicos"). Compostos são considerados insolúveis em água ou fracamente solúveis em água quando sua solubilidade em água a 25°C é menor do que 1 g/100 ml, especialmente menor do que 0,1 g/100 ml.

O termo "agente de solubilização farmaceuticamente aceitável" como aqui usado refere-se a um tensoativo não-iônico farmaceuticamente aceitável. O agente de solubilização pode realizar uma emulsificação instantânea do ingrediente ativo liberado da forma de dosagem e/ou evitar a precipitação do ingrediente ativo nos fluidos aquosos do trato gastrointestinal. Um agente de solubilização único bem como combinações de agentes de solubilização pode(m) ser usado(s). De acordo com uma modalidade da invenção, o produto de dispersão sólida compreende uma combinação de dois ou mais agentes de solubilização farmaceuticamente aceitáveis.

Agentes de solubilização preferidos são selecionados de ésteres de ácido graxo de sorbitano, ésteres de ácido graxo polialcoxilados tais como, por exemplo, glicerídeos polialcoxilados, ésteres de ácido graxo de sorbitano polialcoxilados ou ésteres de ácido graxo de poli(alquileno-glicóis), 10 éteres polialcoxilados de alcoóis graxos, compostos de tocoferil ou misturas de dois ou mais dos mesmos. Uma cadeia de ácido graxo nestes compostos ordinariamente compreende de 8 a 22 átomos de carbono. Os blocos de poli(óxido de alquileno) compreendem em média de 4 a 50 unidades de óxido de alquileno, preferivelmente unidades de óxido de etileno, por molécula.

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Esteres de ácido graxo de sorbitano adequados são

monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano e (Span® 60), monooleato de sorbitano (Span® 80), triestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monolaurato de sorbitano ou monooleato de sorbitano.

Exemplos de ésteres de ácido graxo de sorbitano

polialcoxilados adequados são monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano, monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitano, monoestearato de polioxietileno (20) sorbitano, monooleato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween® 80), triestearato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween® 65), 25 trioleato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween® 85), monoestearato de polioxietileno (4) sorbitano, monolaurato de polioxietileno (4) sorbitano ou monooleato de polioxietileno (4) sorbitano.

Glicerídeos polialcoxilados adequados são obtidos por exemplo por alcoxilação de glicerídeos naturais ou hidrogenados ou por transesterificação de glicerídeos naturais ou hidrogenados com poli(alquileno- glicóis). Exemplos comercialmente disponíveis são ricinoleato de polioxietileno-glicerol 35, tri-hidróxi-estearato de polioxietileno-glicerol 40 (Cremophor® RH40, BASF AG) e glicerídeos polialcoxilados como aqueles 5 obteníveis sob os nomes comerciais Gelucire® e Labrafil® de Gattefosse, e.g. Gelucire®44/14 (glicerídeos lauroil macrogol 32 preparados por transesterificação de óleo de semente de palmeira hidrogenado com PEG 1500), Gelucire® 50/13 (e glicerídeos de estearoil macrogol 32, preparados por transesterificação de óleo de palmeira hidrogenado com PEG 1500) ou 10 Labrafil Ml944 CS (glicerídeos de oleoil macrogol 6 preparados por transesterificação de óleo de semente de albricoque com PEG 300).

Um éster de ácido graxo de poli(alquileno-glicóis) adequado é, por exemplo, ácido PEG 660 hidróxi-esteárico (poliglicol-éster de ácido 12- hidróxi-esteárico (70% em mol) com 30% em mol de etileno-glicol).

Éteres polialcoxilados de alcoóis graxos adequados são, por

exemplo, PEG (S2) estearil-éter (Brij® 72), macrogol 6 cetil-estearil-éter ou macrogol 25 cetil-estearil-éter.

Em geral, o composto tocoferil corresponde à fórmula abaixo

1 2

na qual Z é um grupo de ligação, ReR são, independentemente um do outro, hidrogênio ou CrC4 alquila e n é um número inteiro de 5 a 100, preferivelmente 10 a 50. Tipicamente, Z é o resíduo de um ácido dibásico alifático tal como ácido glutárico, ácido * · 12·· succínico, ou ácido adípico. Preferivelmente, ambos ReR são hidrogênio.

Foi verificado que agentes de solubilização ou combinação de agentes de solubilização tendo um valor de HLB definido (balanço hidrofílico lipofílico) são preferidos sobre outros agentes de solubilização.

O sistema HLB (Fiedler, H.B., Encilopedia of Excipients, 5a ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002)) atribui valores numéricos aos tensoativos, com substâncias lipofílicas recebendo valores de HLB menores e substâncias hidrofílicas recebendo valores de HLB maiores.

Onde um único agente de solubilização é utilizado ele substancialmente tem um valor de HLB de 3,5 a 13, preferivelmente de 4 a 11.

Onde uma combinação de dois ou mais agentes de solubilização farmaceuticamente aceitáveis é usada a combinação de agentes de solubilização farmaceuticamente aceitáveis adequadamente tem um valor de HLB médio dentro da faixa de 4,5 a 12, preferivelmente 5 a 11. O valor de HLB médio pode ser computado pela multiplicação do valor de HLB de cada agente de solubilização individual pela proporção do agente de solubilização individual com relação à quantidade total dos agentes de solubilização presentes adicionando juntos as contribuições dos agentes de solubilização individuais.

Bastante surpreendente, uma combinação de pelo menos um agente de solubilização tendo um valor de HLB relativamente alto e pelo menos um agente de solubilização tendo um valor de HLB relativamente baixo mostrou-se particularmente útil. O agente de solubilização de HLB alto adequadamente tem um valor de HLB dentro da faixa de 8 a 15, preferivelmente 10 a 14. O agente de solubilização de HLB baixo tem um valor de HLB dentro da faixa de 3 a 6, preferivelmente 3,5 a 5. A razão em peso de agente de solubilização de HLB alto e agente de solubilização de HLB baixo pode estar dentro da faixa de 9:1 a 1:9, preferivelmente 5:1 a 1:5. Agentes de solubilização tendo um valor de HLB dentro da faixa de 8 a 15 podem ser selecionados de Cremophor® RH40 (HLB 13), Tween® 65 (HLB 10,5), Tween® 85 (HLB 11). Agentes de solubilização de HLB alto preferidos são compostos de tocoferil tendo um grupo 5 poli(alquileno-glicol).

O composto tocoferil preferido é succinato de alfa-tocoferil- poli(etileno-glicol), que é comumente abreviado como vitamina E TPGS. Vitamina E TPGS é uma forma solúvel em água de vitamina E de fonte natural preparada por esterificação de d-alfa-tocoferil ácido succinato com 10 poli(etileno-glicol) 1000. Vitamina E TPGS está disponível na Eastman Chemical Company, Kingsport, TN, USA e está listado na US Pharmacopoeia (NF).

Agentes de solubilização tendo um valor de HLB dentro da faixa de 3 a 6 podem ser selecionados de Span® (HLB 4,7), Span ® 80 (HLB 4,3), Labrafil M1944 CS (HLB 4,0) e Brij® 72 (HLB 4,9).

Um agente de solubilização de HLB baixo preferido é um monoéster de ácido graxo-alquileno-glicol ou uma mistura de mono- e diéster de ácido graxo-alquileno-glicol.

O monoéster de ácido graxo-alquileno-glicol preferido é um 20 monoéster de ácido graxo-propileno-glicol, tal como monolaurato de propileno-glicol (disponível sob o nome comercial LAUROGLYCOL® de Gattefosse, França). Produtos de monoéster de ácido láurico-propileno-glicol comercialmente disponíveis consistem de uma mistura de mono- e dilaurato. Dois produtos de monolaurato de propileno-glicol são descritos na European 25 Pharmacopoea (referidos como "tipo I" e "tipo II" respectivamente). Ambos os tipos são adequados para realizar a presente invenção, com monolaurato de propileno-glicol de "tipo I" sendo o mais preferido. Este produto de "tipo I" tendo um valor de HLB de cerca de 4 consiste de uma mistura tendo entre 45 e até 70% de mono-laurato e entre 30 e até 55% de di-laurato. O produto de "tipo II" é descrito de acordo com a Pharm. Eur. como tendo um mínimo de 90% de mono-laurato e um máximo de 10% de di-laurato.

Onde uma mistura de mono e diéster de ácido graxo-alquileno- glicol é utilizada, esta preferivelmente contém pelo menos 40% em peso do 5 monoéster, especialmente 45 a 95% em peso, em relação ao peso da mistura de ésteres.

Assim, em uma modalidade preferida, a combinação de agentes de solubilização compreende, (i) pelo menos um composto tocoferil tendo um grupo poli(alquileno-glicol), preferivelmente succinato de alfa- 10 tocoferil-poli(etileno-glicol), e (ii) pelo menos um monoéster de ácido graxo- alquileno-glicol ou uma mistura de mono- e diéster de ácido graxo-alquileno- glicol.

O polímero farmaceuticamente aceitável pode ser selecionado de polímeros solúveis em água, polímeros dispersáveis em água ou polímeros 15 incháveis em água ou qualquer mistura dos mesmos. Polímeros são considerados solúveis em água se formarem uma solução homogênea transparente em água. Quando dissolvido a 20°C em uma solução aquosa a 2 % (p/v), o polímero solúvel em água tem uma viscosidade aparente de 1 a 5.000 mPa.s, mais preferivelmente de 1 a 700 mPa.s, e muito mais 20 preferivelmente de 5 a 100 mPa.s. Polímeros dispersáveis em água são aqueles que, quando contatados com água, formam dispersões coloidais em vez de uma solução transparente. Sob contato com água ou soluções aquosas, polímeros incháveis em água tipicamente formam um gel de borracha.

Preferivelmente, o polímero farmaceuticamente aceitável 25 utilizado na invenção tem uma Tg de pelo menos 40°C, preferivelmente pelo menos +50°C, mais preferivelmente de 80°C a 180°C. "Tg" significa temperatura de transição vítrea. Métodos para determinar valores de Tg de polímeros orgânicos são descritos em "Introduction to Physical Polymer Science", 2a Edição de L.H. Sperling, publicado por John Wiley & Sons, Inc., 1992. O valor de Tg pode se calculado como a soma ponderai dos valores de Tg para homopolímeros derivados de cada um dos monômeros individuais, i, que compõem o polímero: Tg = Σ Wi Xi onde W é a percentagem em peso do monômero i no polímero orgânico, e X é o valor de Tg para o homopolímero 5 derivado do monômero i. Valores de Tg para homopolímeros podem ser obtidos de "Polymer Handbook", 2a Edição de J. Brandrup e E.H. Immergut, Editors, publicado por John Wiley & Sons, Inc., 1975.

Vários aditivos contidos no produto de dispersão sólida ou até mesmo o(s) próprio(s) ingrediente(s) ativo(s) podem exercer um efeito 10 plastificante sobre o polímero e assim diminuir a Tg do polímero de tal modo que o produto de dispersão sólida final tem uma Tg um pouco menor do que a do polímero inicial usado para sua preparação. Em geral, o produto de dispersão sólida final tem uma Tg de 10°C ou maior, preferivelmente 15°C ou maior, mais preferivelmente 20°C ou maior e muito e mais preferido 3O0C ou 15 maior.

Por exemplo, polímeros farmaceuticamente aceitáveis preferidos podem ser selecionados do grupo compreendendo

homopolímeros e copolímeros de N-vinil-lactamas, especialmente homopolímeros e copolímeros de N-vinil-pirrolidona, e.g. poli(vinil-pirrolidona) (PVP), copolímeros de N-vinil-pirrolidona e acetato de vinila ou propionato de vinila,

ésteres de celulose e éteres de celulose, em particular metil- celulose e etil-celulose, hidróxi-alquil-celuloses, em particular hidróxi-propil- celulose, hidróxi-alquil-alquil-celuloses, em particular hidróxi-propil-metil- 25 celulose, succinatos ou ftalatos de celulose, em particular ftalato acetato de celulose e ftalato de hidróxi-propil-metil-celulose, succinato de hidróxi- propil-metil-celulose, succinato acetato de hidróxi-propil-metil-celulose ou succinato acetato de hidróxi-propil-metil-celulose;

poli(óxidos de alquileno) de peso molecular alto tais como poli(óxido de etileno) e poli(óxido de propileno) e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno,

copolímeros enxertados de poli(vinil-álcool)-poli(etileno- glicol)(disponíveis como Kollicoat® IR da BASF AG, Ludwigshafen, Alemanha);

poliacrilatos e polimetacrilatos tais como copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etila, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metila, copolímeros de metacrilato de butila/metacrilato de 2-dimetil-amino- etila, poli(acrilatos de hidróxi-alquila), poli(metacrilatos de hidróxi-alquila),

poliacrilamidas,

polímeros de acetato de vinila tais como copolímeros de acetato de vinila e ácido crotônico, poli(acetato de vinila) parcialmente hidrolisado (também chamado de "poli(vinil-álcool)" parcialmente saponificado),

poli(vinil-álcool),

oligo- e polissacarídeos tais como carragenas, galactomananas e gomas xantana, ou misturas de um ou mais dos mesmos.

Destes, homo- ou copolímeros de N-vinil-pirrolidona, em particular um copolímero de N-vinil-pirrolidona e acetato de vinila, são preferidos. Um polímero particularmente preferido é um copolímero de 60% em peso do copolímero, de N-vinil-pirrolidona e 40% em peso do copolímero, de acetato de vinila.

Um outro polímero que pode ser adequadamente usado é Kollidon® SR (disponível na BASF AG, Ludwigshafen, Alemanha) que compreende uma mistura de PVP e poli(acetato de vinila).

O produto de dispersão sólida pode ser preparado por uma variedade de métodos. O produto de dispersão sólida pode ser preparado por um método de evaporação de solvente. Em um método de evaporação de solvente, o pelo menos um inibidor de tirosina cinase, o pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável e o pelo menos um agente de solubilização farmaceuticamente aceitável são dissolvidos em um solvente comum ou uma combinação de solventes e os solventes são removidos da solução obtida por evaporação.

Preferivelmente, o produto de dispersão sólida é preparado por

extrusão em fusão. O processo de extrusão em fusão compreende as etapas de preparar uma massa fundida homogênea do ingrediente ativo ou da combinação de ingredientes ativos, o polímero farmaceuticamente aceitável e os agentes de solubilização, e esfriar a massa fundida resultante até que ela se 10 solidifique. "Fusão" significa uma transição para um estado líquido ou de borracha no qual é possível que um componente se tome homogeneamente embebido no outro. Tipicamente, um componente se fundirá e os outros componentes se dissolverão na massa fundida, formando assim uma solução. Fusão normalmente envolve aquecimento acima do ponto de amolecimento 15 do polímero farmaceuticamente aceitável. A preparação da massa fundida pode ocorrer em uma variedade de modos. A misturação dos componentes pode ocorrer antes da, durante ou após a formação da massa fundida. Por exemplo, os componentes podem ser primeiro misturados e então fundidos ou simultaneamente misturados e fundidos. Normalmente, a massa fundida é 20 homogeneizada com o propósito de dispersar os ingredientes ativos eficientemente. Também, pode ser conveniente primeiro fundir o polímero farmaceuticamente aceitável e então misturar e homogeneizar os ingredientes ativos.

Normalmente, a temperatura de fusão está dentro da faixa de 70 a 250°C, preferivelmente 80 a 180°C, mais preferivelmente 100 a 140°C.

Os ingredientes ativos podem ser utilizados como tais ou como uma solução ou dispersão em um solvente adequado tal como alcoóis, ésteres ou hidrocarbonetos alifáticos. Outro solvente que pode ser usado é dióxido de carbono líquido. O solvente é removido, e.g. evaporado, na preparação da massa fundida.

Vários aditivos podem ser incluídos na massa fundida, por exemplo reguladores de fluxo tais como tal como sílica coloidal; lubrificantes, agentes encorpantes (cargas), desintegrantes, plastificantes, estabilizadores 5 tais como antioxidantes, estabilizadores contra luz, eliminadores de radicais, ou estabilizadores contra ataque microbiano.

A fusão e/ou misturação ocorre em um aparelho costumeiro para este propósito. Amassadeiras ou extrusores são particularmente adequados. Extrusores adequados incluem extrusores de parafuso único, extrusores de parafusos concatenados ou então extrusores de múltiplos parafusos, preferivelmente extrusores de parafusos duplos, que podem ser co-rotativos ou contra-rotativos e, opcionalmente, equipados com discos amassadores ou outros elementos de parafusos para misturar ou dispersar a massa fundida. Será percebido que as temperaturas de trabalho também serão determinadas pelo tipo de extrusor ou pelo tipo de configuração dentro do extrusor usado. Parte da energia necessária para fundir, misturar e dissolver os componentes no extrusor pode ser fornecida por elementos aquecedores. Contudo, a fricção e o cisalhamento do material dentro do extrusor também podem proporcionar uma quantidade substancial de energia à mistura e auxiliar na formação de uma massa fundida homogênea dos componentes.

O extrusado saindo do extrusor varia de viscoso a pastoso. Antes de permitir que o extrusado se solidifique, o extrusado pode ser diretamente moldado em virtualmente qualquer configuração desejada. 25 Moldagem do extrusado pode ser convenientemente realizada por uma calandra com dois rolos contra-rotativos com depressões mutuamente combinando sobre a superfície deles. Uma ampla variedade de formas de tablete pode ser alcançada pelo uso de rolos com formas diferentes de depressões. Se os rolos não têm depressões sobre a superfície deles, filmes podem ser obtidos. Alternativamente, o extrusado é moldado na configuração desejada por moldagem por injeção. Alternativamente, o extrusado é submetido à extrusão de perfil e cortado em pedaços, quer antes (corte a quente) quer após a solidificação (corte a frio).

5 Adicionalmente, espumas podem ser formadas se o

extrusado contiver um propelente tal como um gás, e.g. dióxido de carbono, ou um composto volátil, e.g. um hidrocarboneto de peso molecular baixo, ou um composto que é termicamente decomponível sob condições de pressão relativamente alta dentro do extrusor e, quando o extrusado emerge do molde do extrusor, a pressão é subitamente liberada.

Assim a solubilidade do propelente é diminuída e/ou o propelente vaporiza de modo que uma espuma é formada.

Opcionalmente, o produto sólido resultante é moído ou triturado em grânulos. Cápsulas podem ser então cheias com os grânulos ou 15 os grânulos podem ser compactados. Compactação significa um processo por meio do qual uma massa de pó compreendendo os grânulos é densificada sob pressão alta com o propósito de obter um compacto com porosidade baixa, e.g. um tablete. Compressão da massa de pó é normalmente feita em uma prensa de tablete, mais especificamente em um molde de aço entre dois 20 perfuradores móveis.

Pelo menos um aditivo selecionado de reguladores de fluxo, desintegrantes, agentes encorpantes (cargas) e lubrificantes é preferivelmente usado na compactação dos grânulos. Desintegrantes promovem uma desintegração rápida do compacto no estômago e mantêm os grânulos 25 liberados separados uns dos outros. Desintegrantes adequados são polímeros reticulados tais como poli(vinil-pirrolidona) reticulada e sódio-carbóxi-metil- celulose reticulada. Agentes encorpantes (também chamados de "cargas") adequados são selecionados de lactose, hidrogeno-fosfato de cálcio, celulose microcristalina (Avicel®), óxido de magnésio, amido de batata ou de milho, isomalte, poli(vinil-álcool).

Reguladores de fluxo adequados são selecionados de sílica elevadamente dispersada (Aerosil®), e ceras ou graxas animais ou vegetais.

Um lubrificante é preferivelmente usado em compactação de 5 grânulos. Lubrificantes adequados são selecionados de poli(etileno-glicol) (e.g., tendo um PM de 1.000 a 6.000), estearatos de magnésio e cálcio, estearil-formiato de sódio, talco, e semelhantes.

Vários outros aditivos podem ser usados, por exemplo corantes tais como corantes azo, pigmentos orgânicos ou inorgânicos tais como óxido de alumínio ou dióxido de titânio, ou corantes de origem animal; estabilizadores tais como antioxidantes, estabilizadores contra luz, eliminadores de radicais, ou estabilizadores contra ataque microbiano.

Formas de dosagem de acordo com a reivindicação podem ser proporcionadas como formas de dosagem consistindo de várias 15 camadas, por exemplo tabletes laminados ou em multicamadas. Podem estar na forma aberta ou fechada. "Formas de dosagem fechadas" são aquelas nas quais uma camada está completamente circundada por pelo menos uma outra camada. Formas em multicamadas têm a vantagem de que dois ingredientes ativos que são incompatíveis entre si podem ser 20 processados, ou que as características de liberação do(s) ingrediente(s) ativo(s) podem ser controladas. Por exemplo, é possível proporcionar uma dose inicial pela inclusão de um ingrediente ativo em uma das camadas externas, e uma dose de manutenção pela inclusão do ingrediente ativo na(s) camada(s) interna(s). Tipos de tabletes em multicamadas podem ser 25 produzidos pelo processamento de duas ou mais camadas de grânulos. Alternativamente, formas de dosagem em multicamadas podem ser produzidas por um processo conhecido como "coextrusão". Em essência, o processo compreende a preparação de pelo menos duas composições de massa fundida diferentes como explicado acima, e a passagem destas composições de massa fundida em um molde de coextrusão conjunta. A configuração do molde de coextrusão depende da forma de droga exigida. Por exemplo, moldes com uma abertura de molde plana, chamados de moldes de fenda com uma fenda anular são adequados.

5 Com o propósito de facilitar a ingestão de uma tal forma de

dosagem por um mamífero, é vantajoso dar à forma de dosagem uma configuração apropriada. Tabletes grandes que podem ser engolidos confortavelmente são portanto preferivelmente de configuração alongada em vez de redonda.

Um revestimento fílmico sobre o tablete adicionalmente

contribui para a facilidade com a qual ele pode ser engolido. Um revestimento fílmico também melhora o gosto e proporciona uma aparência elegante. Se desejado, o revestimento fílmico pode ser um revestimento entérico. O revestimento fílmico normalmente inclui um material polimérico formador de 15 filme tal como hidróxi-propil-metil-celulose, hidróxi-propil-celulose, e copolímeros de acrilato ou metacrilato. Além de um polímero formador de filme, o revestimento fílmico pode adicionalmente compreender um plastifícante, e.g. poli(etileno-glicol), um tensoativo, e.g. um do tipo Tween®, e opcionalmente um pigmento, e.g. dióxido de titânio ou óxidos de ferro. O 20 revestimento fílmico também pode compreender talco como um anti-adesivo.

O revestimento fílmico normalmente totaliza menos do que 5% em peso da forma de dosagem.

As formas de dosagem da invenção são úteis para tratar distúrbios proliferativos, especialmente tumores ou cânceres. O distúrbio 25 proliferativo pode ser selecionado do grupo consistindo de neurofibromatose, esclerose tuberosa, hemangiomas e linfangiogênese, cânceres cervical, anal e oral, câncer de olho ou ocular, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de bexiga, câncer retal, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de colo uterino, câncer de corpo uterino, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de testículo, câncer renal, câncer de cérebro, câncer do sistema nervoso central, câncer de cabeça, pescoço e garganta, melanoma de pele, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, Sarcoma 5 de Ewing, Sarcoma de Kaposi, carcinoma de célula basal e carcinoma de célula escamosa, câncer de pulmão de célula pequena, coriocarcinoma, rabdomiossarcoma, angiossarcoma, hemangioendotelioma, Tumor de Wilms, neuroblastoma, câncer de boca/faringe, câncer esofágico, câncer de laringe, linfoma, mieloma múltiplo; hipertrofia cardíaca, degeneração 10 macular relacionada com a idade e retinopatia diabética.

A dose exata e a freqüência de administração dependem da condição particular sendo tratada, da idade, do peso e da condição física geral do paciente particular bem como da outra medicação que o indivíduo pode estar tomando, o que é bem conhecido por aquelas pessoas experientes na técnica.

Os seguintes exemplos servirão para adicionalmente ilustrar a invenção sem limitá-la.

Exemplo 1: Preparação de produtos de dispersão sólida

Formulações de várias composições foram produzidas como 20 mostradas em Tabela 1 abaixo. O ingrediente ativo (N-[4-(3-amino-l H- indazol-4-il)-fenil]-N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-uréia etanolato) foi misturado em um misturador turbula com uma mistura pré-granulada de Kolli-don VA64 (copolímero de 60% em peso N-vinil-pirrolidona e 40% em peso de acetato de vinila) e o(s) agente(s) de solubilização. Adicionalmente 1% de 25 dióxido de silício coloidal foi adicionado para melhorar as propriedades de fluxo. A mistura em pó foi extrusada em um extrusor Leistritz micro 18 GMP nas temperatura e velocidade rotativa de extrusão como mostradas em tabela 1. Tabela I:

Exemplo ABT 869 Kollidon Agente Agente T(0C) U/min % em peso VA64 de Solubilização de Solubilização % em peso 1% em peso 2% em peso A 7,5 87,5 Monolaurato nenhum 130-140 70 de sorbitano 5 B 5 85 Monolaurato nenhum 140 150 de sorbitano 10 C 5 90 Monolaurato nenhum 140 150 de sorbitano 5 D 5 92 Monolaurato nenhum 140-145 150 de sorbitano 3 E 5 90 Tween 80 nenhum 140 150 5 F 5 90 TPGS * nenhum 140 150 5 G 5 90 Monolaurato nenhum 140 150 de propileno- glicol**5 H 5 85 Monolaurato TPGS* 3,8 140 150 de propileno- glicol**6,2 I 5 90 Monolaurato TPGS * 1,9 140 150 de propileno- glicol^,! K 5 89 Monolaurato TPGS* 2 140 150 de propileno- glicol**4 L 5 85 Monolaurato de 4,81 140 150 sorbitano 10 M 5 90 Monolaurato TPGS * 1,9 140 150 de propileno- glicol** 3,1 N 5 80 Monolaurato de nenhum 140 150 sorbitano 15 O 5 80 Monolaurato de nenhum 125 150 sorbitano 15 P 5 80 Tween 80 nenhum 140 150 15 Q 5 80 Tween 80 nenhum 125 150 15 R 5 80 Monolaurato de TPGS * 140 150 propileno- 5 glicol** 10 S 5 80 Monolaurato de TPGS * 125 150 propileno- 5 glicol** 10 * succinato de tocoferil-poli(etileno-glicol) 1000

** Tipo 1 Exemplo 2: Avaliação de biodisponibilidade

Protocolo para estudos de biodisponibilidade oral Para avaliação de biodisponibilidade, extrusados como obtidos em Exemplo 1 foram moídos e cápsulas foram cheias com os mesmos. Cada 5 cápsula continha 25 mg de ABT 869.

Os estudos foram conduzidos com formulação clínica líquida como referência (4,0% em peso de ABT 869 em solução de tensoativo-etanol) em um estudo cruzado de período duplo, de dois tratamentos.

Cães (cães beagle, sexos misturados, pesando aproximadamente 10 kg) receberam uma dieta balanceada com 27% de gordura e foram permitidos beber água ad libitum. Cada cão recebeu uma dose subcutânea de 100 μg/kg de histamina aproximadamente 30 minutos antes da dosagem. Uma dose única correspondendo a 25 mg de ABT 869 foi administrada a cada cão. A dose foi seguida por aproximadamente 100 mililitros de água. Amostras de sangue foram obtidas de cada animal antes da dosagem e 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas após a administração de droga. O plasma foi separado das células vermelhas por centrifugação e congelado (-30°C) até análise. Concentrações de inibidores ABT 869 foram determinadas por HPLC em fase reversa com detecção por UV de comprimento de onda baixo após extração de líquido- líquido das amostras de plasma. A área sob a curva (AUC) foi calculada pelo método trapezoidal no decorrer do curso de tempo do estudo. Cada forma de dosagem foi avaliada em um grupo contendo 5-6 cães; os valores relatados são médias para cada grupo de cães.

Tabela 2: Resultados de estudos de cães com um planejamento de estudo cruzado

Exemplo Cmax [Mg/mL] Tmax [h] Pt. Estimativa Cmax* Pt. Estimativa AUC* N 0,77 1,1 0,83 0,82 G 0,51 1,0 1,04 1,11 I 0,46 1,4 0,93 1,07 K 0,56 1,9 0,68 0,8 R 0,84 1,1 1,04 1,04 Os valores são relatados como biodisponibilidade relativa comparada com a biodisponibilidade das formulações clínicas líquidas como referências.

Exemplo 3: Manufatura de tabletes Após o procedimento de exemplo 1, um extrusado foi obtido

dos ingredientes de produto de dispersão sólida listados em tabela 3 abaixo. O extrusado foi permitido esfriar. O extrusado solidificado foi moído e o pó foi misturado com os excipientes de tablete listados em tabela 3. Uma prensa de tablete foi usada para preparar tabletes contendo 2,5 mg ou 10 mg, respectivamente, de ABT-869.

Tabela 3: Composição de tablete

Ingrediente % (p/p) Produto de dispersão sólida ABT-869 etanolato 2,50 Kollidon VA64 39,75 Monolaurato de propileno-glicol (Tipo I) 5,00 Vitamina E-TPGS 2,50 Dióxido de silício coloidal, Tipo Aerosil 200 0,25 Excipientes de preparação de tablete Manitol 48,50 Dióxido de silício coloidal, Tipo Aerosil 200 1,00 Estearil-fumarato de sódio 0,50 Exemplo 4: Estimativa de farmacocinética em humanos

Tabletes contendo uma dose de 10 mg de ABT-869 etanolato, como preparados acima, foram administrados a 11 pacientes na manhã com 15 240 mL de água sob condições de jejum (definidas como sem consumo de alimento ou bebida exceto água e medicações concomitantes por 2 horas antes da dosagem). Após a dosagem, amostras de sangue de 4 mL foram colhidas para análises farmacocinéticas nos seguintes tempos: 0 (pré-dose), 1, 3, 4, 6,

8, 24 e 48 horas. Estas amostras foram analisadas para concentração plásmica de ABT-869 usando Cromatografia Líquida/Espectrometria de Massa em Tandem (LCMS/MS). O limite inferior de quantificação (LLOQ) para o ensaio foi 1,1 ng/mL.

Parâmetros farmacocinéticos incluindo a concentração plásmica máxima observada (Cmax), tempo para Cmax (Tmax), e área sob a curva de concentração plásmica-tempo (AUC) de 0 ao tempo da última concentração mensurável (AUCo-4s) e AUC de 0 ao tempo infinito (AUC00) foram determinados por métodos não-compartimentais usando o programa de computador WinNonlin Professional versão 5.2.

AUCo-48 por mg de dose foi 0,40±0,10 μg.h/mL/mg (média±SD) enquanto que AUC0O por mg de dose foi 0,55±0,17 μg.h/mL/mg. Cmax por mg de dose calculada foi 0,023±0,004 μg.h/mL/mg. O tablete de ABT-869 tem um Tmax de 2,8±0,6 h. A variabilidade inter-indivíduos no tablete de ABT-869 foi 17% em Cmax e 25% em AUQms

Claims

1. Forma de dosagem farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um produto de dispersão sólida de pelo menos um inibidor de tirosina cinase, pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um agente de solubilização farmaceuticamente aceitável.

2. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que sob contato com um líquido aquoso libera partículas tendo um tamanho de partícula médio de menor do que cerca de 1000 nm, as partículas contendo inibidor de tirosina cinase solubilizado.

3. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente de solubilização farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo consistindo de ésteres de ácido graxo-poliol, ésteres de ácido graxo-poliol polialcoxilados, éteres de álcool polialcoxilados, compostos de tocoferil ou misturas de dois ou mais dos mesmos.

4. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente de solubilização farmaceuticamente aceitável tem um valor de HLB dentro da faixa de 3,5 a 13.

5. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender uma combinação de dois ou mais agentes de solubilização farmaceuticamente aceitáveis.

6. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a combinação de agentes de solubilização farmaceuticamente aceitáveis tem um valor de HLB médio dentro da faixa de 4,5 a 12.

7. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a combinação de agentes de solubilização farmaceuticamente aceitáveis compreende (i) pelo menos um agente de solubilização tendo um valor de HLB dentro da faixa de 8 a 15 e (ii) pelo menos um agente de solubilização tendo um valor de HLB dentro da faixa de .3 a 6.

8. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a combinação dos agentes de solubilização farmaceuticamente aceitáveis compreende (i) pelo menos um composto tocoferil tendo um grupo poli(alquileno-glicol) e (ii) pelo menos um monoéster de ácido graxo-alquileno-glicol ou mistura de mono- e diéster de ácido graxo-alquileno-glicol

9. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o composto tocoferil é succinato de alfa- tocoferil-poli(etileno-glicol).

10. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o monoéster de ácido graxo-alquileno-glicol é monolaurato de propileno-glicol.

11. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a razão em peso de composto tocoferil e éster de ácido graxo-alquileno-glicol está dentro da faixa de 9:1 a 1:9.

12. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito polímero farmaceuticamente aceitável é um homopolímero ou copolímero de N-vinil-pirrolidona.

13. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito polímero farmaceuticamente aceitável é um copolímero de N-vinil-pirrolidona e acetato de vinila.

14. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito inibidor de tirosina cinase é selecionado do grupo consistindo de sorafenib, dasatinib, lapatinib, imatinib, motesanib, vandetanib, MP-412, lestaurtinib, XL647, XL999, tandutinib, PKC412, nilotinib, AEE788, OSI-930, OSI-817, maleato de sunitinib, axitinib, N-[4-(3- amino-lH-indazol-4-il)-fenil]-N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-uréia (ABT869); N- (4-(4-amino-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-fenil)-N'-(2-fluoro-5-(trifluoro-metil)- fenil)-uréia; ou sais ou hidratos ou solvatos dos mesmos, ou combinações dos mesmos.

15. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito inibidor de tirosina cinase é fracamente solúvel em água.

16. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito inibidor de tirosina cinase compreende pelo menos um grupo uréia em sua estrutura molecular.

17. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de conter pelo menos um aditivo selecionado de reguladores de fluxo, desintegrantes, agentes encorpantes e lubrificantes.

18. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o produto de dispersão sólida compreende de cerca de 0,5 a 40 % em peso de dito pelo menos um inibidor de tirosina cinase, 40 a 97,5 % em peso de dito pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável, 2 a 20 % em peso de dito pelo menos um agente de solubilização, e 0 a 15 % em peso de aditivos.

19. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o produto de dispersão sólida é uma mistura processada em fusão, solidificada.

20. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o produto de dispersão sólida é obtido por dissolução de o pelo menos um inibidor de tirosina cinase, o pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável e o pelo menos um agente de solubilização farmaceuticamente aceitável em um solvente comum ou combinação de solventes e evaporação da solução obtida.

21. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito inibidor de tirosina cinase é N-[4-(3- amino-lH-indazol-4-il)-fenil]-N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-uréia (ABT 869), a forma de dosagem, quando administrada a um paciente, produz um perfil plásmico por uma Cmax para ABT 869 de cerca de 0,015 μg/mL/mg a cerca de 0,027 μg/mL/mg após uma dose única.

22. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito inibidor de tirosina cinase é N-[4-(3-amino-lH- indazol-4-il)-fenil]-N,-(2-fluoro-5-metil-fenil)-uréia (ABT 869), a forma de dosagem, quando administrada a um paciente humano, produz um perfil plásmico por um Tmax para ABT 869 de 1 a cerca de 3 horas após uma dose única.

23. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito inibidor de tirosina cinase é N-[4-(3- amino-lH-indazol-4-il)-fenil]-N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-uréia (ABT 869), a forma de dosagem, quando administrada a um paciente humano, produz um perfil plásmico por uma AUC0-48 por mg de ABT 869 de cerca de 0,23 μg.h/mL/mg a cerca de 0,56 μg.h/mL/mg por mg de dose após uma dose única.

24. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito inibidor de tirosina cinase é N-[4-(3-amino- lH-indazol-4-il)-fenil]-N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-uréia (ABT 869), a forma de dosagem, quando administrada a um paciente humano, produz um perfil plásmico por uma AUC0.oo por mg de ABT 869 de cerca de 0,27 μg.h/mL/mg a cerca de 0,81 μg.h/mL/mg por mg de dose após uma dose única.

25. Método para tratar distúrbios proliferativos, caracterizado pelo fato de compreender administrar a forma de dosagem como definida na reivindicação 1 a um indivíduo em necessidade da mesma.

26. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o distúrbio proliferativo é selecionado de tumores ou cânceres.

27. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o distúrbio proliferativo é selecionado do grupo consistindo de neurofíbromatose, esclerose tuberosa, hemangiomas e linfangiogênese, cânceres cervical, anal e oral, câncer de olho ou ocular, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de bexiga, câncer retal, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de colo uterino, câncer de corpo uterino, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de testículo, câncer renal, câncer de cérebro, câncer do sistema nervoso central, câncer de cabeça, pescoço e garganta, melanoma de pele, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, Sarcoma de Ewing, Sarcoma de Kaposi, carcinoma de célula basal e carcinoma de célula escamosa, câncer de pulmão de célula pequena, coriocarcinoma, rabdomiossarcoma, angiossarcoma, hemangioendotelioma, Tumor de Wilms, neuroblastoma, câncer de boca/faringe, câncer esofágico, câncer de laringe, linfoma, mieloma múltiplo; hipertrofia cardíaca, degeneração macular relacionada com a idade e retinopatia diabética.

28. Método para preparar a forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender: a) preparar uma massa fundida homogênea de dito pelo menos um inibidor de tirosina cinase, dito pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável e dito pelo menos um agente de solubilização, e b) permitir que a massa fundida solidifique para obter um produto de dispersão sólida.

29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender moer o dito produto de dispersão sólida e comprimir o dito produto de dispersão sólida em um tablete.

30. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender moer dito produto de dispersão sólida e encher uma película de cápsula com dito produto de dispersão sólida.

31. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a massa fundida é moldada em um filme ou uma espuma antes de ser permitida solidificar.