CN106974890A - 一种无定型舒尼替尼l-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法 - Google Patents
一种无定型舒尼替尼l-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106974890A CN106974890A CN201610026087.9A CN201610026087A CN106974890A CN 106974890 A CN106974890 A CN 106974890A CN 201610026087 A CN201610026087 A CN 201610026087A CN 106974890 A CN106974890 A CN 106974890A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sutent
- malic acid
- acid salt
- pharmaceutic adjuvant
- solid dispersions
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
Abstract
一种无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体及其制造方法,其包含舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料,两者的重量比为1:0.1~100,其中,舒尼替尼L-苹果酸盐为无定型态,所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐的晶体的特征峰。本发明的舒尼替尼L-苹果酸盐和药用辅料的固体分散体稳定性及分散性良好,增加了舒尼替尼L-苹果酸盐的溶出度,更有利于提高药物制剂的生物利用度和机体对药物的吸收,在加速试验条件下,能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本发明的无定型固体分散体的制备方法操作简单,成本低廉,重现性好,易于实现,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种无定型态的舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法,又涉及一种含有无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的药用组合物。
背景技术
舒尼替尼(Sunitinib),化学名为N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-((Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。舒尼替尼L-苹果酸盐是一种新型的口服多靶点抗肿瘤药物,属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂,商品名为索坦(Suntent),是由美国辉瑞公司(Pfizer)研发成功的,具有双重抗肿瘤作用,是唯一突破晚期肾癌2年生存期的治疗药物,在肾细胞癌及胃肠间质瘤治疗领域具有核心地位,于2006年2月在美国上市,2008年在中国上市。
虽然舒尼替尼L-苹果酸盐的疗效显著,但仍然存在一些缺陷。专利WO03/016305A1公开了晶型的舒尼替尼L-苹果酸盐,但晶型舒尼替尼L-苹果酸盐的溶解度较差。专利WO2009/156837中公开了舒尼替尼L-苹果酸盐无定型及其制备方法,无定型舒尼替尼L-苹果酸盐虽然有较好的溶解度,但无定形态的舒尼替尼L-苹果酸盐物理稳定性和化学稳定性都存在问题,成药性不好,难以达到药用的要求。
药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度,为了提高药物的生物利用度,降低用量、降低毒副作用,通常会开发药物的新的固体形态,由于晶型舒尼替尼L-苹果酸盐在生物利用度方面的不足和无定型药物稳定性不足,寻找新的无定型舒尼替尼L-苹果酸盐的固体分散体及其制备方法就显得十分必要。
专利WO2010039798公开了无定型舒尼替尼L-苹果酸盐和辅料组合物的制备方法,其中辅料为PVP、环糊精、微晶纤维素、麦芽糖、海藻糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇、果糖、羟丙甲基纤维素,硬脂酸,己六醇,但未报道组合物的溶解性和稳定性数据,并且其制备方法中干燥过程都是通过喷雾干燥或者冻干来实现,操作不便,价格高昂,不利于工业化生产。
专利WO2013160916A1公开了无定型舒尼替尼L-苹果酸盐和辅料的固体分散体及其制备方法,其中辅料为羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、共聚维酮、司盘20、聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺中的一种或多种,未报道固体分散体的溶解性和稳定性数据,并且其制备方法中干燥过程也需要通过冻干来实现。
因此,开发溶解性和稳定性更好的无定型舒尼替尼L-苹果酸盐和辅料的固体分散体,以及更为简便低廉、适合工业化的制备方法以用于制剂生产是非常有必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法,得到稳定性及分散性良好的无定型态的舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体,增加了舒尼替尼L-苹果酸的溶出度,该制备方法不受干燥过程的限制,也不受溶剂种类和溶剂量的限制,操作简便,成本低廉,易于实现,可实现工业化生产。
为了达到上述目的,本发明的技术方案如下:
一种舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体,该固体分散体包含舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料,两者的重量比为1:0.1~100,其中,所述的舒尼替尼L-苹果酸盐为无定型态,所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐的晶体的特征峰。
进一步,所述药用辅料选自羟丙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。
本发明的舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体的制备方法,包括如下步骤:
1)将舒尼替尼、L-苹果酸和药用辅料混合,在溶剂中混合,混合温度为-50~150℃,形成含舒尼替尼L-苹果酸盐和药用辅料的溶液或悬浮液,其中,舒尼替尼与L-苹果酸的摩尔比为1:0.95~1.05,舒尼替尼L-苹果酸盐与溶剂的重量比为0.001~100:1,舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的重量比为1:0.1~100;
2)除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂,得到无定型态的舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体。
进一步,所述药用辅料选自羟丙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。
本发明提供另一种舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体的制备方法,包括如下步骤:
1)将舒尼替尼L-苹果酸盐和药用辅料在溶剂中混合,混合温度为-50~150℃,形成含舒尼替尼L-苹果酸盐和药用辅料的溶液或悬浮液,其中,舒尼替尼L-苹果酸盐与溶剂的重量比为0.001~100:1,舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的重量比为1:0.1~100;
2)除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂,得到无定型态的舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体。
进一步,所述药用辅料选自羟丙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。
又,步骤1)所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种,步骤2)除去溶剂的方法包括:蒸发、真空蒸发、过滤、离心或搅拌薄膜干燥。
本发明的舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体,使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰无舒尼替尼结晶态的特征峰,表明舒尼替尼L-苹果酸盐为无定型状态。一般由于晶态物质分子的有序和周期性排列,降低了分子间相互作用的能量,能量较低,而本发明的舒尼替尼L-苹果酸盐为无定型态,分子处于高度无序状态,物质的表面自由能更大,固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量,更容易分散,增加其溶出度,提高舒尼替尼L-苹果酸盐的生物利用度。
本发明将舒尼替尼L-苹果酸盐和药用辅料混合均匀后,使用“固体分散剂”法,通过药用辅料的多聚体网状结构将药物分子阻隔,抑制结晶的发生,使其保持分散和无定型状态。本发明采用应用广泛、价格低廉、溶解性好的药用辅料,这些药用辅料与舒尼替尼L-苹果酸盐直接混合,或者上述辅料与舒尼替尼游离碱及L-果酸混合,配合溶剂蒸发法可以得到舒尼替尼L-苹果酸盐的无定型形式,增加本发明舒尼替尼L-苹果酸盐的固体分散体中的舒尼替尼L-苹果酸盐的无定型态的稳定性。
本发明选用在药学上应用广泛的、价格低廉的辅料,得到舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体,易于开发制剂配方,本发明的制备方法不受干燥过程的限制,也不受溶剂种类和溶剂量的限制,操作简便,成本低廉,易于实现,可实现工业化生产。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
1) 本发明制备的无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体具有高度分散性及稳定性,在制成固体制剂后,经过崩解可使药物粒子的分散程度更好,分散及溶出速度更快,有利于药物的吸收。因此,无定型状态药物的溶出度明显增加,更有利于机体对药物的吸收,提高药物的生物利用度,使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用。
2) 本发明无定型状态的舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体的制备方法中所用的干燥方法简便易行,也不受溶剂种类和溶剂量的限制,操作简便,成本低廉,易于实现,可实现工业化生产。
3) 本发明制备的无定型状态的舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体在加速试验条件下(40±2℃,湿度75%±5%),能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。因此,本发明将会有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1的无定型舒尼替尼L-苹果酸盐和聚丙烯酸树脂Eudragit L100的固体分散体的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
本发明所述的X-射线粉末衍射图在Ultima IV X-射线衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下:
X-射线粉末参数:Cu-Kα
Kα():1.5418
电压:40千伏
电流:40毫安
发散狭缝:自动
扫描模式:连续
扫描范围:自2.0至60.0度
取样步长:0.0200度
扫描速率:60度/分钟
实施例1
将舒尼替尼L-苹果酸盐(5克)和聚丙烯酸树脂Eudragit L100(10克)加入甲醇(300毫升)和水(300毫升)中,加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器上浓缩至干,得到无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与聚丙烯酸树脂Eudragit L100的固体分散体。X-射线粉末衍射图如图1所示,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例2
将舒尼替尼L-苹果酸盐(1克)和羟丙基纤维素EXF(0.2克)加到水(10毫升)中,室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器上浓缩至干,得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与羟丙基纤维素EXF的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例3
将舒尼替尼(1.00克)、L-苹果酸(0.61克)、甲醇(20毫升)和脂质体(4克)的混合物加热到90℃,搅拌,混合均匀,真空蒸发除去溶剂,冷却到室温得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与脂质体的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例4
将舒尼替尼(1.00克)、L-苹果酸(0.61克)、甲醇(20克)和甲基丙烯酸共聚物A型(4克)的混合物加热到50℃,搅拌,溶清,真空蒸发除去溶剂,冷却到室温得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与甲基丙烯酸共聚物A型的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例5
将舒尼替尼L-苹果酸(1克)、正丙醇(20克)和羧甲基乙基纤维素(2克)的混合物加热到30℃,搅拌,混合均匀,真空蒸发除去溶剂,冷却到室温得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与乙基纤维素的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例6
将舒尼替尼L-苹果酸盐(1克)、甲醇(20克)和羟丙基纤维素SSL(4克)的混合物加热到30℃,搅拌溶清,真空蒸发除去部分溶剂,冷却到室温得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与羟丙基纤维素SSL的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例7
将舒尼替尼L-苹果酸盐(1克)、甲醇(20克)、水(10克)和聚醋酸乙烯(4克)的混合物加热到30℃,搅拌溶清,真空蒸发除去溶剂,冷却到室温得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与聚醋酸乙烯的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例8
将舒尼替尼L-苹果酸盐(50毫克)和聚丙烯酸树脂Eudragit L100(100毫克)加入到甲醇(750微升)和水(750微升),50℃下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干,得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与聚丙烯酸树脂Eudragit L100的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例9
将舒尼替尼L-苹果酸盐(50毫克)和聚丙烯酸树脂Eudragit S100(5毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升),60℃下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干,加入正庚烷(5毫升),搅拌下得到固体,过滤,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与聚丙烯酸树脂Eudragit S100的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例10
将舒尼替尼L-苹果酸盐(50毫克)和聚羧乙烯Carbomer 940(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升),60℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干,加入正庚烷(5毫升),搅拌下析出固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与聚羧乙烯Carbomer 940的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例11
将舒尼替尼L-苹果酸盐(50毫克)和预胶化淀粉Pharma-Gel(100毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升),室温下混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干,得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与预胶化淀粉Pharma-Gel的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例12
将舒尼替尼L-苹果酸盐(50毫克)和高支链交联淀粉(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升),室温下搅拌溶清,将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干,得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与高支链交联淀粉的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例13
将舒尼替尼L-苹果酸盐(50毫克)和几丁聚糖(500毫克)加入到水(5毫升)中,室温下搅拌均匀,将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干,得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与几丁聚糖的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例14
将舒尼替尼L-苹果酸盐(50毫克)和羧甲基淀粉钠Explotab(500毫克)加入到甲醇(5毫升),室温下搅拌混合均匀,将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干,得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与羧甲基淀粉钠Explotab的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例15
将舒尼替尼L-苹果酸盐(50毫克)和藻酸盐E401(500毫克)加入到异丙醇(50毫升),加热回流下搅拌溶清。将上述溶液冷却至0℃,过滤,干燥滤饼,得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与藻酸盐E401的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例16
将舒尼替尼(100毫克)、L-苹果酸(61毫克)和羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯Agucoat CPD(5克)悬浮于甲醇(30毫升)和水(30毫升),加热到50℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去大部分溶剂,过滤,干燥,得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯Agucoat CPD的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例17
将舒尼替尼(100毫克)、L-苹果酸(61毫克)和卡拉胶E407(500毫克)悬浮于甲醇(30毫升),加热到50℃搅拌混合均匀,将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去大部分溶剂,过滤,干燥,得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸与卡拉胶E407的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例18
将舒尼替尼(100毫克)、L-苹果酸(61毫克)和壳聚糖(5克)悬浮于甲醇(50毫升),加热到50℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去大部分溶剂,过滤,干燥,得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸与壳聚糖的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例19
将舒尼替尼(100毫克)、L-苹果酸(61毫克)和聚丙烯酸树脂 Eudragit E100(30毫克)溶于N,N-二甲基甲酰胺(600微升)和甲醇(600微升)中,加热到50℃搅拌溶清,将上述溶液降温到0℃,析出固体,过滤,干燥,得到无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与聚丙烯酸树脂Eudragit E100的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例20
将舒尼替尼L-苹果酸盐(30毫克)和胶原蛋白Peptan(300毫克)溶于甲醇(600微升)和水(600微升)中,加热到50℃搅拌溶清。将上述溶液降温到0℃,析出固体,过滤,干燥,得到无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与胶原蛋白Peptan的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例21
将舒尼替尼L-苹果酸盐(30毫克)和树胶Galactosol(300毫克)溶于水(600微升)和甲醇(600微升)中,加热到50℃搅拌溶清。将上述溶液降温到0℃,析出固体,过滤,干燥,得到无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与树胶Galactosol的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例22
将舒尼替尼L-苹果酸盐(30毫克)和羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP(30毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升),加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂,得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例23
将舒尼替尼L-苹果酸盐(30毫克)和离子交换树脂Amberlite IR-120(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升),加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂,得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与离子交换树脂Amberlite IR-120的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例24
将舒尼替尼L-苹果酸盐(30毫克)和羧基乙酸内酯(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升),加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂,得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与羧基乙酸内酯的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例25
将舒尼替尼L-苹果酸盐(30毫克)和羧甲基纤维素钠SCMC(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升),60℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂,得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与羧甲基纤维素钠SCMC的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例26
将舒尼替尼L-苹果酸盐(5毫克)和聚环氧乙烷Polyox WSR301(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升),60℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂,得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与聚环氧乙烷Polyox WSR301的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例27
将舒尼替尼L-苹果酸盐(30毫克)和聚乙烯醇EG-40(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升),60℃下搅拌溶清,将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂,得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与聚乙烯醇EG-40的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例28
将舒尼替尼L-苹果酸盐(50毫克)和羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯Agoat MG(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(2毫升),80℃下搅拌混合均匀,将上述溶液降温至-20℃,过滤,真空干燥,得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯AgoatMG的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例29
将舒尼替尼L-苹果酸盐(50毫克)和羧甲基乙基纤维素(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(1毫升),80℃下搅拌混合均匀,将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干,得到固体,即无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与羧甲基乙基纤维素的固体分散体,该固体分散体的X-射线粉末衍射图中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶型的特征峰。
实施例30:无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与聚丙烯酸树脂Eudragit L100固体分散体的影响因素试验
材料:实施例1所得无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与聚丙烯酸树脂Eudragit L100的固体分散体
表1:
表1说明:无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与聚丙烯酸树脂Eudragit L100固体分散体在高温、高湿条件下,放置10天,有关物质无显著改变,无舒尼替尼L-苹果酸盐结晶析出。
实施例31:无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与聚丙烯酸树脂Eudragit L100固体分散体的影响因素试验
材料:实施例1所得无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与聚丙烯酸树脂Eudragit L100的固体分散体
实验条件:温度40 oC±2 oC,湿度75%±5%
表2:
表2说明:无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与聚丙烯酸树脂Eudragit L100固体分散体在加速试验条件下,放置6个月,有关物质无显著改变,无舒尼替尼L-苹果酸盐结晶析出。
本发明的舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的无定型固体分散体,其溶出度明显增加,更有利于提高药物的生物利用度,使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用,该无定型物在加速试验条件下(40±2℃,湿度75%±5%),能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。
Claims (8)
1.一种舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体,其特征在于,所述固体分散体包含舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料,两者的重量比为1:0.1~100,其中,所述的舒尼替尼L-苹果酸盐为无定型态,所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中,扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐晶体的特征峰。
2.根据权利要求1所述的舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体,其特征在于,所述药用辅料中的至少一种选自羟丙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。
3.一种舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体的制备方法,包括如下步骤:
将舒尼替尼、L-苹果酸和药用辅料在溶剂中混合,混合温度为-50~150℃,形成含舒尼替尼L-苹果酸盐和药用辅料的溶液或悬浮液,其中,舒尼替尼与L-苹果酸的摩尔比为1:0.95~1.05,舒尼替尼及L-苹果酸与溶剂的重量比为0.001~100:1,舒尼替尼及L-苹果酸与药用辅料的重量比为1:0.1~100;
除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂,得到无定型态的舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体。
4.一种舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体的制备方法,包括如下步骤:
将舒尼替尼L-苹果酸盐和药用辅料在溶剂中混合,混合温度为-50~150℃,形成含舒尼替尼L-苹果酸盐和药用辅料的溶液或悬浮液,其中,舒尼替尼L-苹果酸盐与溶剂的重量比为0.001~100:1,舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的重量比为1:0.1~100;
除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂,得到无定型态的舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体。
5.根据权利要求3或4所述的舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体的制备方法,其特征在于,所述的药用辅料选自羟丙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。
6.根据权利要求3或4所述的舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体的制备方法,其特征在于,步骤1)所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种;步骤2)除去溶剂的方法包括:蒸发、真空蒸发、过滤、离心或搅拌薄膜干燥。
7.一种药用组合物,其特征在于,所述药用组合物含有无定型舒尼替尼L-苹果酸固体分散体和至少一种的药学上可接受的辅料,所述药用组合物中的药用辅料中的至少一种选自羟丙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。
8.如权利要求7的任一所述的组合物用于制备治疗晚期肾细胞癌、晚期胰腺等内分泌肿瘤、胃肠道间质瘤药物的用途。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610026087.9A CN106974890A (zh) | 2016-01-15 | 2016-01-15 | 一种无定型舒尼替尼l-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610026087.9A CN106974890A (zh) | 2016-01-15 | 2016-01-15 | 一种无定型舒尼替尼l-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106974890A true CN106974890A (zh) | 2017-07-25 |
Family
ID=59339827
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610026087.9A Pending CN106974890A (zh) | 2016-01-15 | 2016-01-15 | 一种无定型舒尼替尼l-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106974890A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020216450A1 (en) | 2019-04-25 | 2020-10-29 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous sunitinib |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101594851A (zh) * | 2006-11-09 | 2009-12-02 | 阿伯特有限及两合公司 | 用于口服给药的酪氨酸激酶抑制剂的药物剂型 |
WO2013160916A1 (en) * | 2012-04-25 | 2013-10-31 | Hetero Research Foundation | Sunitinib malate solid dispersion |
-
2016
- 2016-01-15 CN CN201610026087.9A patent/CN106974890A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101594851A (zh) * | 2006-11-09 | 2009-12-02 | 阿伯特有限及两合公司 | 用于口服给药的酪氨酸激酶抑制剂的药物剂型 |
WO2013160916A1 (en) * | 2012-04-25 | 2013-10-31 | Hetero Research Foundation | Sunitinib malate solid dispersion |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020216450A1 (en) | 2019-04-25 | 2020-10-29 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous sunitinib |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6799612B2 (ja) | パルボシクリブの医薬製剤およびその調製方法 | |
CN106474484A (zh) | 无定型卡格列净与药用辅料的组合物及其制备方法 | |
CN106102716A (zh) | 雄激素受体拮抗剂的固体药物组合物 | |
CN102600132B (zh) | 一种含氨磺必利的口服制剂 | |
CN107648185A (zh) | 一种无定型Venetoclax与药用辅料的固体分散体及其制备方法 | |
PT1793862E (pt) | Processo para a preparação de um composto de inclusão de piroxicam:beta-ciclodextrina | |
CN106474129A (zh) | 一种帕博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物及其制备方法 | |
CN107510847A (zh) | 一种含有无定型帕博西林固体分散体的药用组合物及其制备方法 | |
CN107427495A (zh) | 包含雷迪帕韦和索非布韦的药物组合物 | |
CN106491604A (zh) | 一种无定型沃替西汀或其盐与药用辅料的组合物及其制备方法 | |
CN108245486A (zh) | 一种无定型瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法 | |
CN107510695A (zh) | 一种含有无定型他达拉非固体分散体的药用组合物及其制备方法 | |
CN105078997A (zh) | 一种利伐沙班药用组合物及其制备方法 | |
CN106974890A (zh) | 一种无定型舒尼替尼l-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法 | |
CN105358137A (zh) | Sovaprevir片剂 | |
CN107286104A (zh) | 一种赛乐西帕与药用辅料的固体分散体及其制备方法 | |
CN106924262A (zh) | 一种无定型托法替尼枸橼酸盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法 | |
CN107343887A (zh) | 一种无定型半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体及其制备方法 | |
CN107286094A (zh) | 一种bay-1841788与药用辅料的固体分散体及其制备方法 | |
CN101020060A (zh) | 恩替卡韦的环糊精包合物及其制备方法和药物应用 | |
CN106880595A (zh) | 一种无定型依帕列净的固体分散体及其制备方法 | |
CN106866546A (zh) | 氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法 | |
CN101066267B (zh) | 一种含有阿立哌唑微晶的固体口服药物组合物 | |
CN107510653A (zh) | 一种含有无定型沙库比曲和缬沙坦的固体分散体的药用组合物及其制备方法 | |
CN103655478A (zh) | 一种塞来昔布固体分散体及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170725 |