CN107286094A - 一种bay-1841788与药用辅料的固体分散体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种无定型BAY‑1841788，其特征在于X‑射线粉末衍射光谱中无BAY‑1841788的晶体的特征峰。一种无定型BAY‑1841788的无定型状态的制备方法及其与药用辅料的固体分散体及其制造方法，其包含BAY‑1841788与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，BAY‑1841788为无定型态，所述固体分散体的X‑射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰后无BAY‑1841788的晶体的特征峰。本发明的BAY‑1841788和药用辅料的固体分散体稳定性及分散性良好，增加了BAY‑1841788的溶出度，在加速试验条件下，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本发明的无定型固体分散体的制备方法操作简单，成本低廉，重现性好，易于实现，适合工业化生产。

Description

一种BAY-1841788与药用辅料的固体分散体及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种无定型BAY-1841788，还涉及一种无定型BAY-1841788与药用辅料的固体分散体及其制备方法，又涉及一种含有无定型BAY-1841788的固体分散体与药用辅料的药用组合物及其用途。
背景技术
BAY-1841788，化学名为N((R)-1-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟乙基)-1H-吡唑-3-羰酰胺，结构式如下：
该药物是Orion公司和拜耳公司开发的一种非甾体雄激素拮抗剂，用于前列腺癌的治疗。该药物I期和II期临床试验取得了良好的实验结果，2015年以开展III期临床试验，预计近年内即可上市销售，为广大前列腺癌患者带来新的治疗方法。
BAY-1841788的疗效显著，中国专利CN102596910报道了其合成方法，但其晶型研究目前还未见文献报导。虽然药物一般采用多晶型入药，但是多晶型在水中的溶解度较低，较低的水溶性严重影响了药物的生物利用度。
药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开 发药物的新的固体形态，因此，开发该药物溶解性更好、生物利用度更高的固体形式就显得很有必要。
药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态，药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，在药物制备中有着重要的用途。无定型态药物不仅可以广泛应用于药物制剂中，而且可以通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性，使之成为具有优良品质的药物。
由于BAY-1841788的无定型药物活性成分在药物制剂方面的良好的应用前景，寻找新的无定型BAY-1841788及其制备方法就显得十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种无定型BAY-1841788及其制备方法。本发明的另一目的是提供一种BAY-1841788与药用辅料的固体分散体及其制备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的BAY-1841788与药用辅料的固体分散体，增加了BAY-1841788的溶出度，该制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。
为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：
一种无定型BAY-1841788，制备方法包括如下步骤：
1)将BAY-1841788用溶剂溶解后，溶解温度为-50～150℃，形成含BAY-1841788的溶液，其中，BAY-1841788与溶剂的重量比为0.001～100:1；
2)除去步骤1)得到的溶液中的溶剂，或将步骤1)得到的溶液迅速降温，又或者快速加入不良溶剂，进行析晶，得到BAY-1841788的无定型形态。
又，步骤1)所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种，步骤2)除去溶剂的方法包括：蒸发、真空蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出、过滤、离心或搅拌薄膜干燥。
一种BAY-1841788与药用辅料的固体分散体，该固体分散体包含BAY-1841788与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，所述的BAY-1841788为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中，扣 除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788的晶体的特征峰。
进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。
优选地，所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。
本发明的BAY-1841788与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：
1)将BAY-1841788和药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50～150℃，形成含BAY-1841788和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，BAY-1841788与溶剂的重量比为0.001～100:1，BAY-1841788与药用辅料的重量比为1:0.1～100；
2)除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的BAY-1841788与药用辅料的固体分散体。
进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。
优选地，步骤1)中所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、微晶纤维素、聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。
又，步骤1)所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种，步骤2)除去溶剂的方法包括：蒸发、真空蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出、过滤、离心或搅拌薄膜干燥。
本发明的BAY-1841788与药用辅料的固体分散体，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰无BAY-1841788结晶态的特征峰，表明BAY-1841788为无定型状态。现有技术中一般使用BAY-1841788的结晶态，未见其无定型态的报道。一般由于晶态物质分子的有序和周期性排列，降低了分子间相互作用的能量，能量较低，而本发明的BAY-1841788为无定型态，分子处于高度无序状态，物质的表面自由能更大，固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高BAY-1841788的生物利用度。
本发明将BAY-1841788和药用辅料混合均匀后，使用“固体分散剂”法，通过药用辅料的多聚体网状结构将药物分子阻隔，抑制结晶的发生，使其保持分散和无定型状态。本发明采用应用广泛、价格低廉、溶解性好的药用辅料，这些药用辅料与BAY-1841788混合，配合蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥和热熔挤出等技术可以得到BAY-1841788的无定型形式，增加本发明BAY-1841788的固体分散体中的BAY-1841788的无定型态的稳定性。
本发明选用在药学上应用广泛的、价格低廉的辅料，得到BAY-1841788与药用辅料的固体分散体，易于开发制剂配方，本发明的制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1)本发明制备的无定型BAY-1841788具有较好的稳定性，与晶型相比，具有更高的溶解度和溶出速度，更有利于机体对药物的吸收，提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用。
2)本发明制备的无定型BAY-1841788与药用辅料的固体分散体具有高度分散性及稳定性，在制成固体制剂后，经过崩解可使药物粒子的分散程度更好，分散及溶出速度更快，有利于药物的吸收。因此，无定型状态药物的溶出度明显增加，更有利于机体对药物的吸收，提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用。
3)本发明无定型状态的BAY-1841788与药用辅料的固体分散体的制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。
4)本发明制备的无定型状态的BAY-1841788与药用辅料的固体分散体在加速试验条件下(40±2℃，湿度75％±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。因此，本发明将会有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1的无定型BAY-1841788的X-射线粉末衍射图。
图2为本发明实施例3的无定型BAY-1841788和聚维酮-K30的固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图3为本发明实施例12的无定型BAY-1841788和聚丙烯酸树脂Eudragit L100的固体分散体的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
本发明所述的X-射线粉末衍射图在Ultima IV X-射线衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：
X-射线粉末参数：Cu-Kα
1.5418
电压：40千伏
电流：40毫安
发散狭缝：自动
扫描模式：连续
扫描范围：自2.0至60.0度
取样步长：0.0200度
扫描速率：60度/分钟
实施例1
将BAY-1841788(50毫克)溶于异丙醇(600微升)和水(900微升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液迅速降温到-10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型BAY-1841788，X-射线粉末衍射图如图1所示， X-射线粉末衍射图中无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例2
将BAY-1841788(50毫克)溶于乙醇(600微升)和水(600微升)中，在40℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，得到无定型BAY-1841788，X-射线粉末衍射图中无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例3
将BAY-1841788(5克)和聚维酮K30(10克)加入水(300毫升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液用JISL微型喷雾干燥机LSD-48干燥，维持进口温度60℃、出口温度50℃，收集出口物料，得到白色固体，进一步真空干燥得到无定型BAY-1841788与聚维酮-K30的固体分散体。X-射线粉末衍射图如图2所示，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例4
将BAY-1841788(1克)和羟丙甲基纤维素E50(0.2克)加到水(10毫升)中，加热到40℃搅拌溶清。将上述溶液冷冻干燥，得到白色固体，即无定型BAY-1841788与羟丙甲基纤维素E50的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例5
将BAY-1841788(1克)和聚乙二醇8000(50克)加热到熔融，搅拌下迅速冷却到室温，得到白色固体。将上述固体粉碎，得到白色粉末状固体，即无定型BAY-1841788与聚乙二醇8000的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例6
将BAY-1841788(1克)和聚乙二醇10000(100克)加热到240℃，混合均匀，迅速冷却到室温，得到白色固体。将上述固体粉碎，得到白色粉末状固体，即无定型BAY-1841788与聚乙二醇10000的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例7
将BAY-1841788(1克)、异丙醇(20克)和脂质体(4克)的混合物加热到90℃，搅拌，混合均匀，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型BAY-1841788与脂质体的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例8
将BAY-1841788(1克)、甲醇(20克)和甲基丙烯酸共聚物A型(4克)的混合物加热到50℃，搅拌，溶清，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型BAY-1841788与甲基丙烯酸共聚物A型的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例9
将BAY-1841788(1克)、异丙醇(20克)和乙基纤维素(2克)的混合物加热到30℃，搅拌，混合均匀，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型BAY-1841788与乙基纤维素的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例10
将BAY-1841788(1克)、甲醇(20克)和羟丙基纤维素SSL(4克) 的混合物加热到30℃，搅拌溶清，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型BAY-1841788与羟丙基纤维素SSL的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例11
将BAY-1841788(1克)、甲醇(20克)、水(10克)和聚醋酸乙烯(4克)的混合物加热到30℃，搅拌溶清，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型BAY-1841788与聚醋酸乙烯的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例12
将BAY-1841788(50毫克)和聚丙烯酸树脂Eudragit L100(100毫克)加入到甲醇(750微升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型BAY-1841788与聚丙烯酸树脂Eudragit L100的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图如图2所示，X-射线粉末衍射图中扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例13
将BAY-1841788(50毫克)和聚丙烯酸树脂Eudragit S100(5毫克)加入到甲醇(4毫升)和乙酸乙酯(1毫升)，-30℃下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型BAY-1841788与聚丙烯酸树脂Eudragit S100的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例14
将BAY-1841788(50毫克)和聚羧乙烯Carbomer 940(50毫克)加入 到甲醇(4毫升)和四氢呋喃(1毫升)，-30℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型BAY-1841788与聚羧乙烯Carbomer 940的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例15
将BAY-1841788(50毫克)和预胶化淀粉Pharma-Gel(100毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升)，室温下混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型BAY-1841788与Pharma-Gel预胶化淀粉的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例16
将BAY-1841788(50毫克)和高支链交联淀粉(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升)，室温下搅拌溶清，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型BAY-1841788与高支链交联淀粉的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例17
将BAY-1841788(50毫克)和羧甲基纤维素钠SCMC(500毫克)加入到二甲基亚砜(5毫升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型BAY-1841788与羧甲基纤维素钠SCMC的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例18
将BAY-1841788(50毫克)和几丁聚糖(500毫克)加入到乙醇(5 毫升)，室温下搅拌溶清，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型BAY-1841788与几丁聚糖的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例19
将BAY-1841788(50毫克)和羧甲基淀粉钠Explotab(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室温下搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型BAY-1841788与羧甲基淀粉钠Explotab的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例20
将BAY-1841788(50毫克)和藻酸盐E401(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室温下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型BAY-1841788与藻酸盐E401的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例21
将BAY-1841788(50毫克)和羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯Agucoat CPD(5克)悬浮于甲醇(30毫升)，加热到50℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去大部分溶剂，过滤，干燥，得到白色固体，即无定型BAY-1841788与羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯Agucoat CPD的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例22
将BAY-1841788(50毫克)和卡拉胶E407(500毫克)悬浮于甲醇(30毫升)，加热到50℃搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩 除去大部分溶剂，过滤，干燥，得到白色固体，即无定型BAY-1841788与卡拉胶E407的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例23
将BAY-1841788(50毫克)和壳聚糖(5克)悬浮于甲醇(50毫升)，加热到50℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去大部分溶剂，过滤，干燥，得到白色固体，即无定型BAY-1841788与壳聚糖的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例24
将BAY-1841788(30毫克)和聚丙烯酸树脂Eudragit E100(30毫克)溶于异丙醇(600微升)和N,N-二甲基甲酰胺(600微升)中，加热到50℃搅拌溶清，将上述溶液降温到10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型BAY-1841788与聚丙烯酸树脂Eudragit E100的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例25
将BAY-1841788(30毫克)和胶原蛋白Peptan(300毫克)溶于异丙醇(600微升)和乙腈(600微升)中，加热到50℃搅拌溶清。将上述溶液降温到10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型BAY-1841788与胶原蛋白Peptan的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例26
将BAY-1841788(30毫克)和树胶Galactosol(300毫克)溶于异丙醇(600微升)和甲醇(600微升)中，加热到50℃搅拌溶清。将上述溶液降温到10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型BAY-1841788与树 胶Galactosol的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例27
将BAY-1841788(30毫克)和羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP(30毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型BAY-1841788与羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例28
将BAY-1841788(30毫克)和离子交换树脂Amberlite IR-120(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到棕色固体，即无定型BAY-1841788与离子交换树脂Amberlite IR-120的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例29
将BAY-1841788(30毫克)和羧基乙酸内酯(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到棕色固体，即无定型BAY-1841788与羧基乙酸内酯的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例30
将BAY-1841788(30毫克)和糊精Maltrin M100(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到棕色固体，即无定型 BAY-1841788与糊精Maltrin M100的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例31
将BAY-1841788(30毫克)和羧甲基纤维素钠SCMS(3毫克)加入到水(30毫升)，加热到100℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型BAY-1841788与羧甲基纤维素钠SCMC的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例32
将BAY-1841788(30毫克)和β-环糊精(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(300微升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型BAY-1841788与β-环糊精的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例33
将BAY-1841788(30毫克)和羧甲基纤维素钠SCMC(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型BAY-1841788与羧甲基纤维素钠SCMC的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例34
将BAY-1841788(5毫克)和聚环氧乙烷Polyox WSR301(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型BAY-1841788与聚环氧乙烷Polyox WSR301的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶 型的特征峰。
实施例35
将BAY-1841788(30毫克)和聚乙烯醇EG-40(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下搅拌溶清，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型BAY-1841788与聚乙烯醇EG-40的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例36
将BAY-1841788(50毫克)和羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯Agoat MG(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(2毫升)，80℃下搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型BAY-1841788与羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯Agoat MG的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例37
将BAY-1841788(50毫克)和羧甲基乙基纤维素(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(1毫升)，80℃下搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型BAY-1841788与羧甲基乙基纤维素的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例38
将BAY-1841788(50毫克)溶于异丙醇(600微升)和水(900微升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，得到无定型BAY-1841788游离碱。X-射线粉末衍射图中无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例39
将BAY-1841788(50毫克)溶于异丙醇(600微升)和水(900微升)中，加热到60℃搅拌溶清。将10毫升甲苯加入至上述溶液中，过滤后减压干燥，得到无定型BAY-1841788。X-射线粉末衍射图中无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例40
将BAY-1841788(50毫克)溶于异丙醇(600微升)和水(900微升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液直接进行冷冻干燥，得到无定型BAY-1841788游离碱。X-射线粉末衍射图中无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例41
将BAY-1841788(50毫克)溶于异丙醇(600微升)和水(900微升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液用JISL微型喷雾干燥机LSD-48干燥，维持进口温度60℃、出口温度50℃，收集出口物料，得到白色固体，进一步真空干燥得到无定型BAY-1841788游离碱。X-射线粉末衍射图中无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例42
将BAY-1841788(50毫克)溶于异丙醇(600微升)和水(900微升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，得到无定型BAY-1841788。X-射线粉末衍射图中无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例43
将BAY-1841788(50毫克)溶于异丙醇(600微升)和水(900微升)中，加热到60℃搅拌溶清。将10毫升甲苯加入至上述溶液中，过滤后减压干燥，得到无定型BAY-1841788。X-射线粉末衍射图中无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例44
将BAY-1841788(50毫克)溶于异丙醇(600微升)和水(900微升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液直接进行冷冻干燥，得到无定型BAY-1841788。X-射线粉末衍射图中无BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例45
将BAY-1841788(50毫克)溶于异丙醇(600微升)和水(900微升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液直接用JISL微型喷雾干燥机LSD-48干燥，维持进口温度60℃、出口温度50℃，收集出口物料，得到白色固体，进一步真空干燥得到无定型BAY-1841788。X-射线粉末衍射图中BAY-1841788晶型的特征峰。
实施例46：无定型BAY-1841788与聚维酮K30固体分散体的影响因素试验
材料：实施例3所得无定型BAY-1841788与聚维酮K30的固体分散体
表1：
表1说明：无定型BAY-1841788与聚维酮K30固体分散体在高温、高湿条件下，放置10天，有关物质无显著改变，无BAY-1841788结晶析出。
实施例47：无定型BAY-1841788与聚维酮K30固体分散体的影响因素试验
材料：实施例3所得无定型BAY-1841788与聚维酮K30的固体分散体
实验条件：温度40℃±2℃，湿度75％±5％
表2：
表2说明：无定型BAY-1841788与聚维酮K30固体分散体在加速试验条件下，放置6个月，有关物质无显著改变，无BAY-1841788结晶析出。
本发明的BAY-1841788与药用辅料的无定型固体分散体，其溶出度明显增加，更有利于提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用，该无定型物在加速试验条件下(40±2℃，湿度75％±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。

Claims (10)

1.一种无定型BAY-1841788，其特征在于，X-射线粉末衍射光谱中无BAY-1841788的晶体的特征峰。
2.一种无定型BAY-1841788的制备方法，包括如下步骤：
1)将BAY-1841788用溶剂溶解后，溶解温度为-50～150℃，形成含BAY-1841788的溶液，其中，BAY-1841788与溶剂的重量比为0.001～100:1；其特征在于,溶剂选自醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种。
2)除去步骤1)所得到的溶液中的溶剂，或将得到的溶液迅速降温，又或者快速加入不良溶剂，进行析晶，得到BAY-1841788无定型形态。其特征在于，除去溶剂的方法选自：蒸发、真空蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出、过滤、离心或搅拌薄膜干燥中的至少一种。
3.一种BAY-1841788与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体包含BAY-1841788与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，所述的BAY-1841788为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无BAY-1841788的晶体的特征峰。
4.根据权利要求3所述的BAY-1841788与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的BAY-1841788与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述药用辅料中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、微晶纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。
6.一种BAY-1841788与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：
1)将BAY-1841788和药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50～150℃，形成含BAY-1841788和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，BAY-1841788与溶剂的重量比为0.001～100:1，BAY-1841788与药用辅料的重量比为1:0.1～100；
2)除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的BAY-1841788与药用辅料的固体分散体。
7.根据权利要求6所述的BAY-1841788与药用辅料的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的BAY-1841788与药用辅料的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白、环糊精、乳糖、半乳糖、D-甘露醇、山梨醇、木糖醇、尿素中的至少一种。
9.一种药用组合物，其特征在于，所述药用组合物含有无定型BAY-1841788固体分散体和至少一种药学上可接受的辅料。
10.如权利要求9所述的药用组合物，用于制备抗前列腺癌药物的用途。
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