CN102481281B - 决奈达隆固体分散体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种决奈达隆固体分散体及其制备方法，所述固体分散体由作为活性成分的决奈达隆或其药学上可接受的盐和载体材料组成，所述载体材料选自聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素或其混合物。

Description

决奈达隆固体分散体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种包含决奈达隆或其药学上可接受的盐及载体的固体分散体及其制备方法。
背景技术
决奈达隆(Dronedarone)化学名为2-正丁基-3-[4-(3-正丁基-氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺胺苯并呋喃，分子式为C31H44N2O5S，分子量为556.765。
决奈达隆是由赛诺菲-安万特开发的一种新的抗心律失常药物，于2009年7月1日被美国FDA批准上市。
盐酸决奈达隆在水性溶液中的溶解性呈pH依赖性，在pH值3到5的范围内有最大溶解度，约1-2mg/ml，在pH约6到7下溶解度显著降低，在pH＝7下溶解度约为10μg/ml。而人体胃到肠道的生理pH是逐渐升高的，这就导致了药物服用后，虽然在胃中溶解，但随着胃排空进入肠道后，随着pH的升高，溶解的药物将会析出沉淀，药物的大量析出，使其不能以分子状态保持在肠液中，无法实现跨膜吸收，从而影响药物的吸收，使生物利用度降低。因此提高该药的体外溶出速率对于提高生物利用度和临床疗效具有重要意义，应通过药剂学手段，提高药物的溶解度，避免其在中性介质中的沉淀，从而提高药物的生物利用度。
为提高该药的溶解度及其生物利用度，美国专利文献US20040044070A1公开了盐酸决奈达隆的注射剂，该发明通过在缓冲系统(pH值3-5)中加入了β-环糊精衍生物来提高有效成分的溶解度，但是该方法制造过程复杂，载药量低、稳定性较差。中国专利文献ZL98808158.X公开了一种含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物，该发明通过使用非离子型表面活性剂，尤其是泊洛沙姆类非离子型表面活性剂，使盐酸决奈达隆在经高pH溶液稀释后保持在pH6-7溶液中而不大量析出沉淀，从而提高了盐酸决奈达隆在空腹下的生物利用度，但该方法使用了表面活性剂，不可避免地对人体有一定的刺激性和毒性。中国专利文献CN 200610113479.5公开了一种含有微粒化的决奈达隆、表面活性剂和作为助溶剂的亲水性聚合物制得的胶囊或片剂，在pH6.7的磷酸盐缓冲液中，累积溶出百分率大大提升，但该方法工序复杂，能耗高，载药量过低，不利于制备适宜临床应用的剂型，而且该方法也应用了对人体有一定刺激性和毒性的阴离子型表面活性剂。
提高难溶性药物溶解度和溶出度的方法，目前主要有微粉化技术、包合技术和固体分散体技术等。现有研究表明，药物微粉化后，粒径减小，表面积增加，溶出度增加。但粒径降低到一定程度后，微粒自由能急剧增加，在储存过程中或进入体内后，有自发聚集的趋势，溶出度反而降低。而包合技术由于受到药物分子量、空间结构等限制，成功率较低，即使能成功包合，也存在载药量低等问题。
固体分散体(SD)是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态等存在于载体中，这些以非晶态(高能状态)存在的药物，溶解度和溶出速率都较其它晶体状态大。
固体分散体技术在提高难溶性药物溶解度和溶出度方面，有较多的研究和较显著的效果。但也存在工艺复杂，载药量低等问题，尤其是要想取得明显效果，往往需要应用大量的载体，导致固体分散体载药量的降低，限制了临床的使用。例如，中国专利文献申请CN101039657A公开了一种含有固体分散体与聚合物基质的药物组合物，该方法采用聚葡萄糖和另外一种聚合物作为载体，通过热熔挤出的方法制备了固体分散体，该方法需要使用包括聚葡萄糖在内的两种载体，才能达到理想的效果，而且载药量不高。
因此，有必要提供一种不仅能提高溶解度或溶出度，又能够有较高载药量的决奈达隆或其盐固体分散体。
发明内容
本发明通过对不同材料的比较筛选，一方面将决奈达隆或其盐与一种特定高分子载体制备成固体分散体，实现了仅使用一种高分子载体材料且不使用表面活性剂，就提高了决奈达隆的溶解度或溶出度，而且提高了固体分散体的载药量的效果。
另一方面，本发明通过溶剂法制成固体分散体能够使决奈达隆处于非晶态，不仅极大地提高了药物的溶解度，而且通过减压干燥的方法去除有机溶剂后的固体分散体，粉体学性质良好，流动性和可压性均优于现有技术制备的固体分散体。
具体而言，本发明提供一种非晶型的决奈达隆固体分散体，其中所述固体分散体由作为活性成分的决奈达隆或其药学上可接受的盐和一种载体材料组成。
本发明的固体分散体中，所述的载体选自亲水性高分子载体，例如聚维酮、共聚维酮，羟丙基纤维素等，其中聚维酮、共聚维酮是优选的。
上述聚维酮选自例如聚维酮K-17、聚维酮K-25、聚维酮K-30、聚维酮K-90等；共聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物)选自例如以商品名为
Figure GWB00000012330500041
S-630或
Figure GWB00000012330500042
VA 64的共聚维酮等；羟丙基纤维素类选自例如商品名为
Figure GWB00000012330500043
HXF、
Figure GWB00000012330500044
HF、MF、
Figure GWB00000012330500046
GF、
Figure GWB00000012330500047
JF、
Figure GWB00000012330500048
LF、
Figure GWB00000012330500049
EF、EXF等。
发明人通过亲水性载体的筛选出乎意料的发现，上述亲水性载体能够表现出比现有技术(包含聚葡萄糖和另一种基质的决奈达隆固体分散体，或包含非离子型表面活性剂的药物组合物)具有更高的溶解性和载药量，制备的固体分散体粉末，可压性和流动性也优于现有技术制备的固体分散体，便于进一步制备成片剂、胶囊等口服制剂。
本发明中采用的作为药物活性成分的决奈达隆与载体材料的重量比例为1∶0.2-15，优选为1∶0.5-10，更优选为1∶1.0-7.5，最优选为：1∶1.5-5.0。在本发明的固体分散体中，决奈达隆的盐可以选自：盐酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐或酒石酸盐。其中盐酸盐是优选的。
本发明另一方面还在于提供一种所述固体分散体的制备方法，该方法通过溶剂法或热熔挤出法制备固体分散体。溶剂法(或称作共沉淀法)更有利于本发明的固体分散体。
本发明的固体分散体可以通过以下方法来制备，该方法包括下列步骡：
(1)将活性成分和高分子载体材料溶解在溶剂中；
(2)将溶剂除去。
在步骤(1)中，优选使用有机溶剂，可以使用的有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、氯仿或任何的适合的有机溶剂，优选二氯甲烷、甲醇、乙醇。在步骤(2)中，可选择减压干燥、喷雾干燥和冷冻干燥的方法将溶剂除去，优选减压干燥法。
所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、异丙醇中的一种或几种的混合物；作为药物活性成分的决奈达隆和载体的总重与有机溶剂的重量比为1∶1.0-10.0，优选为1∶1.0-5.0。
对于固体分散体的干燥工艺而言，减压干燥和喷雾干燥目前应用最为广泛，而且喷雾干燥法制备的产品往往有更好的溶解性，使其应用日渐广泛。然而，本发明人通过研究出人意料的发现，将活性成分和相应载体，用这两种干燥方法制备成的固体分散体，在溶解性上没有显著差异，但用减压干燥法制备的固体分散体的粉体学性质(可压性和流动性)，却明显优于喷雾干燥法制得的产品。
本发明的非晶型的决奈达隆没有在它的DSC扫描中显示任何的吸热峰，也没有在它的粉末X-射线衍射谱中显示结晶衍射峰，表明本发明固体分散体中所包含的决奈达隆是非晶型状态。
本发明相比较现有技术具有以下优点：
1、本发明在固体分散体中不添加表面活性剂，从而避免了现有技术(例如专利ZL98808158.X和CN 200610113479.5)中表面活性剂对人体的刺激性和毒性。
2、本发明以盐酸决奈达隆为活性成分，以强亲水性高分子材料为载体制备固体分散体，在pH6.8介质中的溶解度，高于现有技术(包含聚葡萄糖和另一种基质的决奈达隆固体分散体CN101039657A，或包含非离子型表面活性剂的药物组合物ZL98808158.X)。
3、本发明制备的固体分散体在保证较高溶解度或溶出度的情况下，提高了决奈达隆在固体分散体中的载药量，而且粉末可压性和流动性较好。
附图说明
结合以下附图，本发明的以上和其他的目的和特征将会变得显而易见，这些附图分别表示：
图1：不同载体对固体分散体中盐酸决奈达隆溶解度的影响。
图2：盐酸决奈达隆的DSC。
图3：PVP-K30的DSC。
图4：实施例2得到的盐酸决奈达隆固体分散体的DSC。
图5：盐酸决奈达隆的X-射线衍射的谱图。
图6：PVP-K30的X-射线衍射的谱图。
图7：实施例2得到的盐酸决奈达隆固体分散体的X-射线衍射的谱图。
具体实施方式
一、不同亲水性高分子载体对决奈达隆溶解度的影响
以药物：载体重量比为1∶5，分别选择不同的亲水性高分子载体材料，包括聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、PVP K30、
Figure GWB00000012330500061
EF、
Figure GWB00000012330500062
S-630、甘露糖醇，及其组合，分别加入12重量份二氯甲烷，搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持55℃，减压干燥48h后粉碎，过100目筛，即得盐酸决奈达隆固体分散体，分别测定其在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶解度，得到以下数据。
表1不同亲水性载体材料对决奈达隆溶解度的影响
Figure GWB00000012330500063
由表1及图1可知，在相同的药物：载体质量比下，在众多亲水性载体材料中，聚维酮、共聚维酮和羟丙基纤维素制备得到的固体分散体明显增加了决奈达隆的溶出度，而且表面活性剂的加入对于决奈达隆固体分散体的溶出度的影响并不显著。即单独使用这些材料就可以达到良好效果。其中效果最好的是聚维酮K-30，其次是羟丙基纤维素(
Figure GWB00000012330500072
EF)和共聚维酮(
Figure GWB00000012330500073
S-630)。
二、载体的不同用量以及不同规格对决奈达隆溶解度的影响
以聚维酮、羟丙基纤维素、共聚维酮为载体，以不同的药物：载体比例，按下法制备盐酸决奈达隆固体分散体：
加入2倍重量份二氯甲烷，搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持55℃，减压干燥48h后粉碎，过100目筛，即得盐酸决奈达隆固体分散体，进行24h溶出度比较。
24h溶解度测定：分别将制得的固体分散体取等量于100ml锥形瓶中，加入pH6.8磷酸盐缓冲液50ml，封口后置水浴恒温振荡器上，设定温度为37℃，振荡24h。在24h时，取液10mL，滤过，弃初始滤液4mL，取续滤液，用pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至相应倍数，用紫外分光光度计，在290nm测定其吸光度，计算药物溶解度。结晶盐酸决奈达隆的24h溶解度为12.0μg/ml。
表2不同载体以及不同药物：载体质量比对固体分散体24h溶解度的影响
Figure GWB00000012330500081
由结果可见，本发明自制的盐酸决奈达隆固体分散体，其在pH6.8介质中的溶解度不仅较结晶盐酸决奈达隆原料显著增加，而且较聚葡萄糖与共聚乙烯吡咯烷酮(1∶1)组合的各种比例均有显著的增加，采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、共聚乙烯吡咯烷酮作为决奈达隆固体分散体的亲水性高分子载体，具有良好的溶解度。
此外发现，在1∶1.0至1∶7.5的药物：载体比例范围内，制备的固体分散体溶解度较佳，在1∶1.5至1∶5的药物：载体比例最佳。
三、不同制备方法的对比
以盐酸决奈达隆∶聚维酮1∶1.5(或1∶3)的比例以不同制备方法制备固体分散体。
对比例1热熔挤出法
称取1重量份盐酸决奈达隆与3.0重量份的聚维酮PVP K-30，在聚乙烯袋中混合10min，置于双螺杆热熔挤出机的饲料斗中。按下列参数设定双螺杆挤出机参数：主机频率：3.5Hz；饲料频率：3.0Hz；各区温度均为140℃。待机器各区温度平稳后，开动机器，收集从机头流出的液态流体，室温冷却至固体，粉碎过100目筛，即得。
对比例2溶剂法喷雾干燥
称取1重量份盐酸决奈达隆与3.0重量份的聚维酮PVP K-30，加入12重量份二氯甲烷，搅拌直至溶液变为澄清。将该溶液进行喷雾干燥，同时将喷雾干燥器(Mini喷雾干燥器B290，Buchi，瑞士)的入口和出口温度分别维持在90℃和55℃，收集样品，即得盐酸决奈达隆固体分散体。
对比例3溶剂法真空干燥
称取1重量份盐酸决奈达隆与3.0重量份的聚维酮PVP K-30，加入12重量份二氯甲烷，搅拌直至溶液变为澄清。将其转入真空干燥箱内，保持55℃，减压干燥48h后粉碎，过100目筛，即得盐酸决奈达隆固体分散体。
测试例1：固体分散体的溶解性能
Figure GWB00000012330500091
Figure GWB00000012330500101
测试例2：固体分散体粉末粉体学性质
Figure GWB00000012330500102
发现在相同的药物-载体比例下，不同的制备方法对其溶解性影响不大，没有显著差异，都具有较好的溶解性能。
通过卡尔指数评价粉体的可压性，休止角用来评价粉体的流动性，卡尔指数越小，表明可压性越好，而休止角越小，则流动性越好。由结果可见，溶剂法效果较好，效果好于热熔挤出法。并且在使用溶剂法的基础上，粉体学性质上采用减压干燥工艺更佳，更易于进一步制备成片剂、胶囊等口服固体制剂。
四、实施例
本发明通过以下实施例作进一步阐述，但并非要用其以任何方式来对本发明进行限制。实施例：盐酸决奈达隆(江苏恒瑞医药股份有限公司生产)固体分散体的制备。
实施例1
称取1.0重量份盐酸决奈达隆与0.5重量份的聚维酮PVP K-30，加入3.0重量份二氯甲烷，搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持55℃，减压干燥48h后粉碎，过100目筛，即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例2
称取1.0重量份盐酸决奈达隆与1.5重量份的聚维酮PVP K-30，加入5.0重量份二氯甲烷，搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持55℃，减压干燥48h后粉碎，过100目筛，即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例3
称取1.0重量份盐酸决奈达隆与3.0重量份的聚维酮PVP K-30，加入12.0重量份二氯甲烷，搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持55℃，减压干燥48h后粉碎，过100目筛，即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例4
称取1.0重量份盐酸决奈达隆与5.0重量份的聚维酮PVP K-30，加入12.0重量份二氯甲烷，搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持55℃，减压干燥48h后粉碎，过100目筛，即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例5
称取1.0重量份盐酸决奈达隆与1.5重量份的聚维酮PVP K-17，加入12.0重量份二氯甲烷，搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持55℃，减压干燥48h后粉碎，过100目筛，即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例6
称取1.0重量份盐酸决奈达隆与1.5重量份的聚维酮PVP K-30，加入5.0重量份甲醇，搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持55℃，减压干燥48h后粉碎，过100目筛，即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例7
称取1.0重量份盐酸决奈达隆与1.5重量份的聚维酮PVP K-30，加入12.5重量份无水乙醇，55℃水浴中搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持55℃，减压干燥48h后粉碎，过100目筛，即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例8
称取1.0重量份盐酸决奈达隆与1.5重量份的聚维酮PVP K-25，加入5.0重量份甲醇，搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持55℃，减压干燥48h后粉碎，过100目筛，即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例9
称取1.0重量份盐酸决奈达隆与1.5重量份的聚维酮PVP K-90，加入5.0重量份甲醇，搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持55℃，减压干燥48h后粉碎，过100目筛，即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例10
称取1重量份盐酸决奈达隆与1.5重量份的
Figure GWB00000012330500121
EF，加入5重量份二氯甲烷-无水乙醇(4∶1)，55℃水浴中搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持55℃，减压干燥48h后粉碎，过100目筛，即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例11
称取1重量份盐酸决奈达隆与1.5重量份的LF，加入12.5重量份无水乙醇，55℃水浴中搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持55℃，减压干燥48h后粉碎，过100目筛，即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例12
称取1重量份盐酸决奈达隆与2.5重量份的S-630，加入12.5重量份二氯甲烷，搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持55℃，减压干燥48h后粉碎，过100目筛，即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例13
称取1重量份盐酸决奈达隆与0.2重量份的聚维酮PVP K30，加入12.5重量份二氯甲烷，搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持55℃，减压干燥48h后粉碎，过100目筛，即得盐酸决奈达隆固体分散体。
实施例14
称取1重量份盐酸决奈达隆与10重量份的
Figure GWB00000012330500124
S-630，加入12.5重量份二氯甲烷，搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持55℃，减压干燥48h后粉碎，过100目筛，即得盐酸决奈达隆固体分散体。
测试例1：固体分散体粉末粉体学性质
对本发明自制的部分固体分散体粉末进行粉体学性质测定。结果如下表所示：
Figure GWB00000012330500131
从上表中可以看出，在使用减压干燥法的情况下，所制成的固体分散体都得到了良好的粉体学性质，载体的种类以及其与活性成份的重量比对固体分散体的粉体学性质影响不大。
测试例2：差示量热扫描试验(DSC)
工作条件：10℃/min，升温范围50-300℃。对盐酸决奈达隆原料，聚维酮PVP-K30和实施例2制备的固体分散体进行差示扫描量热分析。
图2为决奈达隆原料药的吸热峰；
图3为PVP载体的吸热峰；
图4为实施例2盐酸决奈达隆-PVP固体分散体的吸热峰。
由图可见，盐酸决奈达隆原料在144℃左右出现明显的结晶吸热峰，表明原料药呈晶态存在；而固体分散体图中，该处吸热峰消失，表明固体分散体中的药物已由晶态转变为无定形或分子状态。
测试例3：粉末X-射线衍射试验(PXRD)
工作条件：扫描速度：10度/min，步长：0.02度，靶型：Cu，管压管流：40kV50mA。对盐酸决奈达隆原料，聚维酮PVP-K30和实施例2制备的固体分散体进行粉末X-射线衍射试验。
图5为决奈达隆的衍射图；
图6为PVP载体的衍射图；
图7为盐酸决奈达隆-PVP固体分散体的衍射图。
由图可见，盐酸决奈达隆原料在2θ＝7.64，8.06，12.98，13.80，15.68，21.40，21.60，26.06等处，有明显的结晶衍射峰；聚维酮PVP-K30在2θ＝10.98，14.42处，有较弱的结晶衍射峰。而固体分散体的X-射线衍射图中，药物结晶衍射峰均消失，进一步确证了药物以无定形或分子状态存在于固体分散体中。

Claims (15)

1.一种决奈达隆或其药学上可接受的盐的固体分散体，其中所述固体分散体由作为活性成分的决奈达隆或其药学上可以接受的盐和载体材料组成，所述载体材料选自聚维酮K-17、聚维酮K-25、聚维酮K-30、聚维酮K-90、
Figure FDA0000417856270000011
Figure FDA0000417856270000012
中的一种或其混合，其中所述决奈达隆与载体材料的重量比为1：1.0-7.5。
2.根据权利要求1所述的决奈达隆固体分散体，其中所述载体材料选自聚维酮K-17、聚维酮K-25、聚维酮K-30或聚维酮K-90。
3.根据权利要求1所述的决奈达隆固体分散体，其中所述载体材料为聚维酮K-30。
4.根据权利要求1-3任一项所述的决奈达隆固体分散体，其中所述决奈达隆与载体材料的重量比为1：1.5-5.0。
5.根据权利要求1-3任一项所述的决奈达隆固体分散体，其特征在于所述的固体分散体中的决奈达隆是非晶型的。
6.根据权利要求1-3任一项所述的决奈达隆固体分散体，其中所述决奈达隆药学上可接受的盐选自盐酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐或酒石酸盐。
7.根据权利要求1-3任一项所述的决奈达隆固体分散体，其中所述决奈达隆药学上可接受的盐选自盐酸盐。
8.根据权利要求1-3任一项所述的决奈达隆固体分散体，其中所述的固体分散体由作为活性成分的决奈达隆或其药学上可接受的盐和一种载体材料组成。
9.一种制备如权利要求1-8任一项所述的决奈达隆固体分散体的方法，该方法选自热熔挤出法或溶剂法。
10.根据权利要求9所述的决奈达隆固体分散体的制备方法，该方法为溶剂法，该方法包括以下步骤：将决奈达隆和载体溶于溶剂中，搅拌均匀至溶解后除去溶剂并干燥，粉碎，即得固体分散体。
11.根据权利要求10所述的决奈达隆固体分散体的制备方法，其特征在于所述溶剂是有机溶剂。
12.根据权利要求11所述的决奈达隆固体分散体的制备方法，其中所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、异丙醇中的一种或多种。
13.根据权利要求11或12所述的决奈达隆固体分散体制备方法，其中所述决奈达隆和载体的总重与有机溶剂的重量比为1：1.0-10.0。
14.根据权利要求13所述的决奈达隆固体分散体制备方法，其中所述决奈达隆和载体的总重与有机溶剂的重量比为1：1.0-5.0。
15.根据权利要求11或12任一项所述的决奈达隆固体分散体制备方法，其中所述除去有机溶剂的方法为减压干燥的方法。
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