CN103230399B - 一种甲氯噻嗪固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种甲氯噻嗪固体分散体及其制备方法，由甲氯噻嗪、混合载体和聚山梨酯-80组成，采用甲氯噻嗪-聚山梨酯80-聚维酮K30-羧甲基淀粉钠混合载体溶剂法制备甲氯噻嗪分散体，实验表明，制得的甲氯噻嗪分散体干燥后易粉碎，符合药物制剂制备工艺流程，制得的制剂不仅改善均匀性，也使甲氯噻嗪溶出度提高了15%～30%，极大的提高了药品的生物利用度，该方法适宜工业化生产实际应用。

Description

一种甲氯噻嗪固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种甲氯噻嗪固体分散体及其制备方法，特别涉及一种甲氯噻嗪混合载体溶剂法制备甲氯噻嗪分散体，属于医药原料制备领域。

背景技术

甲氯噻嗪是噻嗪类利尿药，临床上用于各种水肿、各期高血压及尿崩症，常与降压药地舍平合用治疗高血压。

甲氯噻嗪难溶于水，药物特点决定了甲氯噻嗪在人体生物利用度方面存在着体内吸收问题，直接影响药物的药效，由于药物溶出度低直接导致人体生物利用度低，药品疗效得不到有效保障；甲氯噻嗪溶出度常常出现过低的情况，药品生产质量得不到有效保证，药品溶出效果不令人满意。

目前含有甲氯噻嗪的制剂中，溶出度通常只有65%左右，一般通过改进处方，选用适当的粘合剂、崩解剂、助溶剂，改进原辅料混合工艺等来提高药物的溶出度，但效果均不是很理想。

目前认为固体分散方法是提高药物生物利用度的最有效方法之一，但固体分散技术方法较多，包括熔融法、溶剂法、药物微粉化、制备粉状溶液或溶剂沉积物、还有采用环糊精包合技术来提高药物溶出度，甲氯噻嗪按常规方法制备的分散体或者不易粉碎，或者溶出度没有明显改善，或者不符合药品制备工艺流程，不能满足制剂的生产需要。

其中溶剂法制备分散体技术中常用的溶剂有氯仿，二氯甲烷，乙醇、丙酮等易挥发的溶剂。常用的固体分散体载体有高分子聚合物，如聚乙二醇（PEG）类、聚维酮K30（PVP）等，到目前为止还尚未见有该药的固体分散体制备工艺与方法的报道。

提高生物利用度常用聚乙二醇（PEG）作为分散载体，因PEG熔点较低，一般制备应用熔融法，急速冷藏，干燥，但此法在实际上易生成不易粉碎的药物分散体，不宜采用；甲氯噻嗪—PEG（6000）熔融法，制得的甲氯噻嗪分散体不易研碎成细粉，不利于制剂的生产，溶出度无明显改善。

也常用PVP作为分散载体，一般采用无水乙醇溶解后与药物溶液混合后，混合溶液再减压回收溶剂，再经干燥制成分散体，由于PVP与少许水形成粘稠物，使形成的PVP药物分散体干燥后不易粉碎，甲氯噻嗪—PVP溶剂法，制得的甲氯噻嗪分散体较粘稠，不易干透，也不易粉碎成细粉，不利于制剂工艺流程，该法制得的甲氯噻嗪分散体制剂溶出度仅提高5%～10%左右，也只达到70%左右，满足不了用药要求。

羧甲基淀粉钠作为分散载体易于制备药物分散体，但其对药物增溶作用弱，改善溶出度作用不明显，但对小规格药物制备其分散体后，改善药物均匀性较明显，在制剂工艺上可采用，甲氯噻嗪—羧甲基淀粉钠溶剂法，制得的分散体，易粉碎，符合制剂工艺流程，含量均匀度有明显改善，但甲氯噻嗪溶出度没有明显改善，与原工艺基本一致。

发明内容

本发明目的在于提供一种制备甲氯噻嗪固体分散体，使甲氯噻嗪具有更好的溶出度，提高药物制剂生物利用度。

本发明提供的一种甲氯噻嗪固体分散体，由甲氯噻嗪、混和载体和聚山梨酯-80组成，其中所述混和载体选自聚维酮K30和羧甲基淀粉钠，其中所述甲氯噻嗪、混和载体和聚山梨酯-80的重量比为：甲氯噻嗪4～6份，混和载体14～22份，聚山梨酯-801～2份；

所述混和载体聚维酮K30与羧甲基淀粉钠重量比为：聚维酮K304～6份，羧甲基淀粉钠10～16份；

作为上述方案的优选，所述甲氯噻嗪固体分散体由以下重量份数原料配制而成：

甲氯噻嗪5份，聚维酮K305份，羧甲基淀粉钠11份，聚山梨酯-801.4份；

作为上述方案的优选，所述甲氯噻嗪固体分散体由以下重量份数原料配制而成：

甲氯噻嗪5份，聚维酮K305份，羧甲基淀粉钠16份，聚山梨酯-801份；

本发明的另一目的是克服熔融法和单一溶剂法制备固体分散体的缺陷，提供一种混合载体制备甲氯噻嗪固体分散体的方法，该方法能够有效提高甲氯噻嗪的溶出度，提高人体生物利用度，同时提高药品均匀性，适宜工业化生产实际应用。

本发明提供的一种甲氯噻嗪固体分散体及其制备方法，由下列步骤组成：

先将甲氯噻嗪粉碎，过80目筛，称取处方量甲氯噻嗪和聚山梨酯-80，加14～16倍（W/V，g/ml）溶媒溶解后，搅拌下先加入羧甲基淀粉钠，搅拌均匀分散后，再加入聚维酮K30，搅拌使分散均匀，60℃～70℃下减压回收丙酮，再置65℃下减压干燥，粉碎，过筛，制得甲氯噻嗪固体分散体。

本发明中，溶解甲氯噻嗪用溶媒可以是甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、无水乙醇、无水丙酮中的任意一种或其组合，优选为无水丙酮，无水丙酮可用丙酮脱水处理得到。

本发明方法所用溶媒可避免聚维酮K30在干燥时因少许水分存在形成粘稠不易干燥粉碎情况出现。

甲氯噻嗪分散体中加入聚山梨酯-80，增加了甲氯噻嗪在制剂中的溶出度，羧甲基淀粉钠作为崩解剂，不溶于乙醇、丙酮，还易于干燥，对于吸附分散溶液状态甲氯噻嗪很有利，聚维酮K30由于其结构对药物有增溶作用，适量聚维酮K30在较大量的羧甲基淀粉钠分散下，其粘稠作用不明显，因而形成的分散体易于干燥粉碎成细粉，有利于制剂工艺流程。

将本方法得到的甲氯噻嗪固体分散体作为原料可制成各种固体制剂，如片剂，胶囊剂，颗粒剂，可大大提高药物溶出度，有效提高人体生物利用度。

本发明的积极效果在于：所用方法得到的甲氯噻嗪分散体干燥后易粉碎，制备方法简单，易于工业化生产，符合药物制剂制备工艺流程，制得的制剂中甲氯噻嗪溶出速度快，药物均匀度得到了极大的提升，最大限度的提高了药物的生物利用度。特别是采用甲氯噻嗪-聚山梨酯80-聚维酮K30-羧甲基淀粉钠混合载体溶剂法，克服了本品难以找到合适的处方工艺来提高主药溶出度和均匀性等困难，本发明甲氯噻嗪分散体制得的制剂，溶出度高，均匀度好，可提高制剂中甲氯噻嗪溶出度15%～30%，该方法适宜工业化生产实际应用。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步的说明，但不作为本发明的限制。

实施例1

一种甲氯噻嗪固体分散体制备方法，由以下配比组成：

甲氯噻嗪5g，聚维酮K305g，羧甲基淀粉钠11g，聚山梨酯-801.4g；

将甲氯噻嗪粉碎，过80目筛，称取处方量甲氯噻嗪与聚山梨酯-80，加15倍（W/V，g/ml）无水丙酮溶解后，搅拌下先加入羧甲基淀粉钠，搅拌均匀分散后，再加入聚维酮K30，搅拌使分散均匀，60℃～70℃下减压回收丙酮，再置65℃下减压干燥，粉碎，制得甲氯噻嗪固体分散物。

制备只含有聚维酮K30的甲氯噻嗪固体分散体，由以下配比组成：甲氯噻嗪5g，聚维酮K305g，按照上述方法制得甲氯噻嗪固体分散体，作为对照。

制备只含有聚维酮K30、羧甲基淀粉钠的甲氯噻嗪固体分散体，由以下配比组成：甲氯噻嗪5g，聚维酮K305g，羧甲基淀粉钠11g，按照上述方法制得甲氯噻嗪固体分散体，作为对照。

将上述各甲氯噻嗪分散体按制剂常规方法制成片剂，规格为每片含甲氯噻嗪5mg。

实施例2

一种甲氯噻嗪固体分散体制备方法，由以下配比组成：

甲氯噻嗪5g，聚维酮K305g，羧甲基淀粉钠16g，聚山梨酯-802g；

将甲氯噻嗪粉碎，过80目筛，称取处方量甲氯噻嗪与聚山梨酯-80，加15倍（W/V，g/ml）无水丙酮溶解后，搅拌下先加入羧甲基淀粉钠，搅拌均匀分散后，再加入聚维酮K30，搅拌使分散均匀，60℃～70℃下减压回收丙酮，再置65℃下减压干燥，粉碎，制得甲氯噻嗪固体分散物。

制备只含有聚维酮K30的甲氯噻嗪固体分散体，由以下配比组成：甲氯噻嗪5g，聚维酮K305g，按照上述方法制得甲氯噻嗪固体分散体，作为对照。

制备只含有聚维酮K30、羧甲基淀粉钠的甲氯噻嗪固体分散体，由以下配比组成：甲氯噻嗪5g，聚维酮K305g，羧甲基淀粉钠16g，按照上述方法制得甲氯噻嗪固体分散体，作为对照。

将上述各甲氯噻嗪分散体按制剂常规方法制成片剂，规格为每片含甲氯噻嗪2.5mg。

实施例3

一种甲氯噻嗪固体分散体制备方法，由以下配比组成：

甲氯噻嗪50g，聚维酮K3050g，羧甲基淀粉钠110g，聚山梨酯-8014g；

将甲氯噻嗪超微粉碎，过80目筛，称取处方量甲氯噻嗪与聚山梨酯-80，加15倍（W/V，g/ml）无水丙酮溶解后，搅拌下先加入羧甲基淀粉钠，搅拌均匀分散后，再加入聚维酮K30，搅拌使分散均匀，60℃～70℃下减压回收丙酮，再置65℃下减压干燥，粉碎，制得甲氯噻嗪固体分散物。

制备只含有聚维酮K30的甲氯噻嗪固体分散体，由以下配比组成：甲氯噻嗪50g，聚维酮K3050g，按照上述方法制得甲氯噻嗪固体分散体，作为对照。

制备只含有聚维酮K30、羧甲基淀粉钠的甲氯噻嗪固体分散体，由以下配比组成：甲氯噻嗪50g，聚维酮K3050g，羧甲基淀粉钠110g，按照上述方法制得甲氯噻嗪固体分散体，作为对照。

将上述各甲氯噻嗪分散体按制剂常规方法制成胶囊剂，规格为每粒含甲氯噻嗪5mg。

实施例4

一种甲氯噻嗪固体分散体制备方法，由以下配比组成：

甲氯噻嗪50g，聚维酮K3050g，羧甲基淀粉钠160g，聚山梨酯-8020g；

将甲氯噻嗪超微粉碎，过80目筛，称取处方量甲氯噻嗪与聚山梨酯-80，加15倍（W/V，g/ml）无水丙酮溶解后，搅拌下先加入羧甲基淀粉钠，搅拌均匀分散后，再加入聚维酮K30，搅拌使分散均匀，60℃～70℃下减压回收丙酮，再置65℃下减压干燥，粉碎，制得甲氯噻嗪固体分散物。

制备只含有聚维酮K30的甲氯噻嗪固体分散体，由以下配比组成：甲氯噻嗪50g，聚维酮K3050g，按照上述方法制得甲氯噻嗪固体分散体，作为对照。

制备只含有聚维酮K30、羧甲基淀粉钠的甲氯噻嗪固体分散体，由以下配比组成：甲氯噻嗪50g，聚维酮K3050g，羧甲基淀粉钠160g，按照上述方法制得甲氯噻嗪固体分散体，作为对照。

将上述各甲氯噻嗪分散体按制剂常规方法制成胶囊剂，规格为每粒含甲氯噻嗪2.5mg。

以下通过试验例来进一步说明本发明中甲氯噻嗪分散体的溶出效果：

试验例1

将上述各甲氯噻嗪分散体制成的制剂，检查溶出度，试验方法如下：

含量测定方法：甲氯噻嗪色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-1%氯化铵（46：54）为流动相，检测波长为268nm。理论板数按甲氯噻嗪峰计算应不低于2500。

测定法取本品20片（粒），精密称定，研细，精密称取细粉适量（约相当于甲氯噻嗪5mg），置25ml量瓶中，加甲醇适量，超声处理使溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取上述续滤液1ml，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取甲氯噻嗪对照品适量，用甲醇溶解并稀释成每1ml中约含8μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第三法），以0.01mol/L盐酸溶液100ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，分别在5、10、20、40与60分钟时分别取溶液10ml（取液同时补液），滤过，精密量取续滤液20μl，照含量测定项下的色谱条件分别测定；另精密称取甲氯噻嗪对照品约25mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，精密量取适量，加0.01mol/L盐酸溶液稀释制成每1ml含甲氯噻嗪50μg（规格为5mg/片）的对照品溶液。照含量测定项下色谱条件，分别取供试品溶液和对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。

按上述方法测定各样品甲氯噻嗪溶出度，每个实施例样品测3组数据，求出各溶出度的平均值，测定结果见表1。

表1各组样品溶出度对比表

结论：从以上试验例可以看出，含有聚维酮K30、羧甲基淀粉钠、聚山梨酯-80的甲氯噻嗪固体分散体，具有增加甲氯噻嗪溶出度的协同作用；含有聚山梨酯-80的混合载体方法制备得到的甲氯噻嗪分散体，比只含有聚维酮K30的甲氯噻嗪分散体溶出度提高了约15%～20%，比含有聚维酮K30、羧甲基淀粉钠的甲氯噻嗪分散体溶出度提高了约10%～20%。

普通甲氯噻嗪制剂溶出度为65%左右，含有本发明的甲氯噻嗪分散体制剂比不含有甲氯噻嗪分散体的制剂溶出度提高了20%～30%。

因此，本发明方法制得的甲氯噻嗪分散体，可有效的提高制剂中甲氯噻嗪的溶出度，最大限度的提高了药物的生物利用度，适宜工业化生产实际应用。

Claims (5)

1.一种甲氯噻嗪固体分散体，其特征在于由甲氯噻嗪、混和载体和聚山梨酯-80组成，其中所述混和载体选自聚维酮K30和羧甲基淀粉钠，其中所述甲氯噻嗪、混和载体和聚山梨酯-80的重量比为：甲氯噻嗪4～6份，混和载体14～22份，聚山梨酯-801～2份；制备上述甲氯噻嗪固体分散体的方法，由下列步骤组成：先将甲氯噻嗪粉碎，过80目筛，称取处方量甲氯噻嗪和聚山梨酯-80，加14～16倍（g/ml）溶煤溶解后，搅拌下先加入羧甲基淀粉钠，搅拌均匀分散后，再加入聚维酮K30，搅拌使分散均匀，60℃～70℃下减压回收丙酮，再置65℃下减压干燥，粉碎，过筛，制得甲氯噻嗪固体分散体；

其中所述溶媒为无水丙酮。

2.如权利要求1所述甲氯噻嗪固体分散体，其混和载体聚维酮K30与羧甲基淀粉钠重量比为：聚维酮K304～6份，羧甲基淀粉钠10～16份。

3.如权利要求1所述甲氯噻嗪固体分散体，优选以下重量份数原料配制而成的：

甲氯噻嗪5份，聚维酮K305份，羧甲基淀粉钠11份，聚山梨酯-801.4份。

4.如权利要求1所述甲氯噻嗪固体分散体，优选以下重量份数原料配制而成的：

甲氯噻嗪5份，聚维酮K305份，羧甲基淀粉钠16份，聚山梨酯-801份。

5.如权利要求1所述甲氯噻嗪固体分散体，其制备方法所用的溶媒无水丙酮，可用丙酮脱水处理得到。