CN103110590B - 赛米司酮固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了赛米司酮固体制剂的制备方法：方法一、将赛米司酮溶于溶剂中，制得含药液，之后将辅料和所述的含药液均匀混合，进行湿法制粒；其中，所述的溶剂为有机溶剂或质量百分比85％以上的有机溶剂的水溶液。方法二、将赛米司酮溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液；之后，将辅料和所述的含药酸性液均匀混合，进行湿法制粒。本发明还公开了上述方法制得的赛米司酮固体制剂。本发明的方法避免了机械粉碎处理所带来的污染严重、损耗大和安全隐患严重的缺陷，操作简便易行，安全系数高，易应用于工业化生产。该方法制得的赛米司酮固体制剂具有优异的溶出特性，以及较佳的稳定性和含量均匀度。

Description

赛米司酮固体制剂及其制备方法

本申请为发明申请《赛米司酮固体制剂及其制备方法》(申请号为200910247346.0，申请日是2009年12月29日)的分案申请。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及赛米司酮固体制剂及其制备方法。

背景技术

赛米司酮属于甾体化合物，化学名为：11β-(4-(N-甲基-N-环己基胺基)苯基)-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮，分子量497.71，具有孕激素受体拮抗和糖皮质激素受体拮抗双重作用。中国专利文献CN1287123公开了其制备方法及其药物组合物和应用。

赛米司酮属于弱碱类药物，在水中难溶。在制备固体制剂时，需将赛米司酮粉碎到一定的细度，以保证该固体制剂口服后能迅速溶出。目前，对水难溶性药物的粉碎一般都采用机械粉碎方法。但是，机械粉碎的处理方法存在粉尘多、污染环境和损耗大等缺陷。更严重的问题是，吸入赛米司酮会对操作人员健康产生不良影响，产生劳动防护存在安全隐患的问题。

另外，目前较广泛使用机械粉碎的方法粉碎药物活性成分，如常采用的万能粉碎机，粉碎处理后的粒径一般达到100微米左右。由该方法粉碎处理后制得的固体制剂的溶出特性尚不够理想。

由于赛米司酮活性较高，在固体制剂中含量较低(≤30wt％)，因此在机械粉碎处理的工艺中，还涉及其与赋形剂混合的分散均匀性问题。通常，采用将药物活性成分与赋形剂等量稀释逐步扩大的方法，以使药物在固体制剂中分散均匀。但该方法工艺操作繁琐，同样会产生粉尘多、污染环境、损耗大和劳动防护存在安全隐患等诸多问题。

此外，固体制剂的制备还需考虑产品的各种性能是否能满足药剂领域的的要求。例如，是否能保证较佳的含量均匀度。再例如，稳定性是固体制剂质量的考察重点，其包括在固体制剂贮存期内，药物活性成分的化学稳定性、有关物质(即杂质)的含量、固体制剂性状稳定性、以及溶出稳定性等，是否处在药品标准限度内。

因此，针对赛米司酮，亟待寻求既可避免机械粉碎处理方法的上述缺陷，又可保证各种性能优良的赛米司酮固体制剂的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的赛米司酮固体制剂制备方法通过机械粉碎的方式选择控制赛米司酮的粒径，会造成环境污染、损耗大，存在严重的安全隐患，并且赛米司酮固体药物制剂的溶出特性尚不够理想的缺陷，而提供操作更简便，污染更小，没有前述安全隐患，且可显著提高能所得赛米司酮固体制剂溶出特性，并保证较佳的稳定性和含量均匀度的制备方法，以及由该方法制得的赛米司酮固体制剂。

为解决上述技术问题，本发明独特的采用下述两种方法：

一、方法一

本发明的方法一包括如下步骤：将赛米司酮溶于溶剂中，制得含药液，之后，将辅料和所述的含药液均匀混合，进行湿法制粒；其中，所述的溶剂为有机溶剂或质量百分比85％以上的有机溶剂的水溶液；所述的有机溶剂为赛米司酮可溶的药剂领域可接受的有机溶剂。

本发明的方法一中，赛米司酮的用量根据其在固体制剂中的常规含量确定，一般为湿法制粒干物料的质量百分比1～30％，较佳的为2～10％。根据需要，除赛米司酮外，还可加入其他药物活性成分，制备为赛米司酮复方固体制剂。

本发明的方法一中，所述的有机溶剂根据赛米司酮可溶解的原则在药剂领域可接受的溶剂中进行选择，如乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺和异丙醇等，优选乙醇和/或丙酮，最优选乙醇。所述的质量百分比85％以上的有机溶剂的水溶液，较佳的为质量百分比90％以上的有机溶剂的水溶液，更佳的为90％以上的乙醇水溶液。

所述的溶剂的用量以至少使得赛米司酮可溶解，至少为湿法制粒所需制粒液最小量为准，一般为湿法制粒干物料的质量百分比5～100％，较佳的为10～50％。

在制备含药液时，可加入一些辅料，如粘合剂、表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体等。较佳的，在将赛米司酮溶于溶剂的同时和/或之后，还加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，然后将所得含药液进行后续步骤，即与辅料均匀混合，进行湿法制粒。其中，将固体分散体的水溶性载体与赛米司酮同时加入溶剂中时，此时加入的固体分散体的水溶性载体的量需控制在能保证赛米司酮完全溶解于溶剂中的量以下；之后还可以再向该溶液中加入固体分散体的水溶性载体，当加入量较大时，所得含药液可能为悬浊液或粘稠液形式。本发明特别优选加入聚维酮、聚乙二醇(优选聚乙二醇400-8000)、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温-80、卡波姆、硬脂酸聚烃氧40酯、乳糖、甘露醇、蔗糖、β-环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的表面活性剂和/或增溶剂的加入量较佳的为赛米司酮质量的0.1～2倍。所述的固体分散体的水溶性载体中的一种或多种的加入量较佳的为赛米司酮质量的1～10倍。按上述操作加入表面活性剂和/或增溶剂，可增加赛米司酮在溶剂中的溶解度，减少溶剂用量，利于后续制粒步骤的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，尤其是固体分散体的水溶性载体可使所得赛米司酮固体制剂的溶出特性更佳。

本发明的方法一中，所述的辅料可选自本领域任何已知的并广泛使用的辅料，如填充剂、粘合剂、崩解剂、吸附剂和润滑剂等等。所述的辅料的含量可按照本领域常规知识进行选择。其中，所述的填充剂较佳的为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、蔗糖和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的粘合剂较佳的为羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种。所说的崩解剂较佳的为羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述的润滑剂较佳的为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、或硬脂酸镁。所述的辅料的含量可按照本领域常规知识进行选择。

本发明的方法一中，所述的湿法制粒可按照本领域属于湿法制粒范畴的各种制粒方法的常规步骤和条件进行，如挤压制粒(如摇摆机挤压、螺旋挤压和旋转挤压等)、搅拌制粒、流化喷雾制粒和离心喷雾制粒等。

二、方法二

本发明的方法二包括如下步骤：将赛米司酮溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液；之后，将辅料和所述的含药酸性液均匀混合，进行湿法制粒。

本发明的方法二中，赛米司酮的用量根据其在固体制剂中的常规含量确定，一般为湿法制粒干物料的质量百分比1～30％，较佳的为2～10％。根据需要，除赛米司酮外，还可加入其他药物活性成分，制备为赛米司酮复方固体制剂。

本发明的方法二中，所述的酸化剂是指能使赛米司酮完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的酸性试剂。根据本领域常识，所述的酸化剂应为药学上可接受的，且与赛米司酮相配伍的试剂。本发明中，所述的配伍是指可共存，无不良影响。所述的酸化剂可为单一的酸化剂，也可为两种以上成分组成的复合酸化剂，可选自各种酸，如无机强酸、无机中强酸和有机弱酸中的一种或多种，较佳的选自枸橼酸、盐酸、磷酸、酒石酸、醋酸、苹果酸、氢溴酸、富马酸、琥珀酸、马来酸和乳酸中的一种或多种，更佳的为枸橼酸、磷酸、盐酸或酒石酸，最佳的为枸橼酸或磷酸。

所述的酸化剂的量按下述原则选择：当溶剂可溶解赛米司酮时，酸化剂与赛米司酮的摩尔比值较佳的为0.05～1.2，更佳的为0.1～1.1。当溶剂不能溶解赛米司酮时，所述的酸化剂的用量至少为能使赛米司酮完全溶解的最小量，较佳的为此最小量的1～1.5倍，更佳的为1～1.05倍。可溶解赛米司酮的酸化剂的量与诸多因素有关，如酸化剂种类、溶剂种类、酸化剂中可与赛米司酮的碱性中心相结合的氢离子数、以及含药酸性液配制条件等有关。其中，所述的碱性中心是指赛米司酮成分中可与酸化剂分子中氢离子结合的基团或部位。因此，上述最小量是指在同一溶剂和含药酸性液配制条件下，对赛米司酮而言，某种酸化剂可将其溶解的最小量。通过简单的常规方法即可确定该最小量：在同一溶剂和含药酸性液配制条件下，采用逐渐增大该酸化剂的用量溶解赛米司酮，刚好完全溶解时，即为最小量。本发明人经大量实验摸索得出，具体而言，酸化剂与赛米司酮的摩尔比值较佳的为0.2～1.5，更佳的为0.5～1.2。

本发明的方法二中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂可为水、有机溶剂或水和有机溶剂的混合液。根据本领域常识，选择的溶剂应为酸化剂中离子可解离的溶剂。例如，酸化剂为无机物时，可选择水或水和有机溶剂的混合液；酸化剂为有机物时，可为水、水和有机溶剂的混合液、或者有机溶剂。所述的有机溶剂根据其对赛米司酮的溶解性优于水的原则在药剂领域可接受的溶剂中进行选择，较佳的为能与水混溶的有机溶剂，如乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺和异丙醇等，优选乙醇。本发明的方法二优选水和有机溶剂的混合液，一方面与水作为溶剂相比，利于赛米司酮的溶解，减少酸性溶液的用量，利于后续制粒步骤的操作，另一方面与有机溶剂作为溶剂相比，减少了有机溶剂的用量，利于与目前的工业化生产设备相适应，减少因有机溶剂用量大而可能引发的安全隐患，以及污染等问题。也正是由于此，本发明方法二更优选质量百分比80％以下的有机溶剂的水溶液，尤其是70％以下的有机溶剂的水溶液。

所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂的用量以至少为湿法制粒所需制粒液最小量为准，一般为湿法制粒干物料的质量百分比5～100％，较佳的为10～50％。

在制备含药酸性液时，可加入一些辅料，如粘合剂、表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体等。较佳的，在将赛米司酮溶于含酸化剂的酸性溶液的同时和/或之后，还加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，然后将所得含药酸性液进行后续步骤，即与辅料均匀混合，进行湿法制粒。其中，将固体分散体的水溶性载体与赛米司酮同时加入溶剂中时，此时加入的固体分散体的水溶性载体的量需控制在能保证赛米司酮完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的量以下；之后还可以再向该溶液中加入固体分散体的水溶性载体，当加入量较大时，所得含药酸性液可能为悬浊液或粘稠液形式。本发明特别优选加入聚维酮、聚乙二醇(优选聚乙二醇400-8000)、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温-80、硬脂酸聚烃氧40酯、乳糖、甘露醇、蔗糖、β-环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的表面活性剂和/或增溶剂的加入量较佳的为赛米司酮质量的0.1～2倍。所述的固体分散体的水溶性载体中的一种或多种的加入量较佳的为赛米司酮质量的1～10倍。同方法一所述，按上述操作加入表面活性剂和/或增溶剂，可增加赛米司酮在溶剂中的溶解度，减少溶剂用量，利于后续制粒步骤的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，尤其是固体分散体的水溶性载体可使所得赛米司酮固体制剂的溶出特性更佳。

在将辅料和所述的含药酸性液均匀混合，进行湿法制粒的步骤时，还可加入碱化剂，使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低，减少药物活性成分在制备过程中的迁移，利于固体制剂的稳定性，同时也可缓和固体制剂的酸碱度。

其中，所述的碱化剂是指能使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低的试剂。例如无机强碱(如氢氧化钠)、弱酸强碱盐(如碳酸钠、磷酸氢二钠，以及有机弱酸的共轭碱(如枸橼酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠和醋酸钠等)，或酸性低于强酸性酸化剂，且能与其形成缓冲对的酸。根据本领域常识，所述的碱化剂都应为药学上可接受的，且与赛米司酮相配伍的试剂。

较佳的，本发明优选下述类型的酸化剂和碱化剂的组合：

类型1：所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机强碱，如盐酸和氢氧化钠，或磷酸和氢氧化钠。

类型2：所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机弱酸强碱盐，如盐酸和碳酸钠，或盐酸和磷酸氢二钠，或磷酸和碳酸钠。

类型3：所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为有机弱酸强碱盐，如盐酸和枸橼酸钠，盐酸和酒石酸钠，或盐酸和苹果酸钠。

类型4：所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为该有机弱酸的共轭碱，酸化剂和碱化剂组成互为共轭酸碱的缓冲对，例如枸橼酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、乳酸或醋酸与其相应的共轭碱组成的缓冲对，优选下述缓冲对中的一种或多种：枸橼酸和枸橼酸钠，苹果酸和苹果酸钠，酒石酸和酒石酸钠，以及醋酸和醋酸钠。

类型5：所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为无机强碱或无机弱酸强碱盐，酸化剂和碱化剂形成缓冲对，如枸橼酸和碳酸钠，苹果酸和碳酸钠，或苹果酸和磷酸氢二钠。

类型6：所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为弱酸，且能与其形成缓冲对的酸，例如，盐酸和甘氨酸，或盐酸和丙氨酸。

类型7：所述的酸化剂为磷酸，所述的碱化剂为无机强碱、无机弱酸强碱盐或有机弱酸强碱盐。

所述的碱化剂的量为至少能使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低的量。较佳的，酸化剂与碱化剂的用量满足下述关系：式1所得值为0.3～1.5，更佳的为0.6～1.1。

(碱化剂摩尔数×A)/(酸化剂摩尔数×B)式1

其中，当酸化剂和碱化剂为类型1、2或5时，A为碱化剂分子阴离子总价态数-碱化剂分子中的氢离子数；

当酸化剂和碱化剂为类型1、2、3或6时，B为酸化剂分子中的氢离子数；

当酸化剂和碱化剂为类型4时，A/B为1；

当酸化剂和碱化剂为类型5时，B为1；

当酸化剂和碱化剂为类型3或6时，A为1。

本发明最优选：式1值为1～1.2的枸橼酸钠和枸橼酸，摩尔比值为0.5～1.1的氢氧化钠和磷酸，或摩尔比值为0.2～0.6的碳酸钠和磷酸。

本发明的方法二中，所述的辅料和湿法制粒同方法一中所述。

当使用碱化剂时，较佳的按下述方式中的任一种进行具体操作：方式(1)将碱化剂或含碱化剂的溶液和辅料均匀混合，再与含药酸性液均匀混合，进行挤压制粒或搅拌制粒；方式(2)将含药酸性液与，碱化剂或含碱化剂的溶液均匀的混合，得制粒液，之后再将该制粒液与辅料进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒等；方式(3)将含药酸性液与辅料均匀的混合，之后再与含碱化剂的溶液均匀的混合，进行挤压制粒或搅拌制粒。所述的含碱化剂的溶液是指，按本领域常规操作，用少量溶剂溶解碱化剂所得的溶液，以方便进行混匀步骤；所述的溶剂可为水、有机溶剂或水和有机溶剂的混合液。所述的有机溶剂同前述。

在制备含药酸性液时，可以通过热水浴等常规加热方法，适当升高含药酸性液的配制温度，以利于赛米司酮的溶解。以水为溶剂时，较佳的升高为40～70℃。以水和有机溶剂的混合溶液为溶剂时，较佳的升高为40～60℃。以乙醇为溶剂时，较佳的升高为30～50℃。

方法一或方法二中的湿法制粒完成后，可直接得到赛米司酮固体颗粒制剂，也可作为制剂中间体，经进一步的常规步骤，制得片剂或胶囊剂等其他形式的赛米司酮固体制剂。

本发明中，上述各优选条件，可在符合本领域常识的基础上任意组合，即可得本发明各较佳实例。

本发明中，所用试剂市售可得，赛米司酮可按文献方法(中国专利CN1287123)制备。

进一步的，本发明还涉及由上述方法制得的赛米司酮固体制剂。

本发明的积极进步效果在于：

(1)本发明的制备方法避免了机械粉碎处理赛米司酮所带来的污染严重、损耗大和安全隐患严重的缺陷，其操作简便易行，安全系数高，易应用于工业化生产。

(2)本发明的制备方法制得的赛米司酮固体制剂的溶出特性较现有技术有显著的提高，生物利用度高，个体差异小。

(3)本发明的制备方法制得的赛米司酮固体制剂具有较佳的稳定性和含量均匀度。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

剂型规格以赛米司酮含量计，如5mg/片，是指每片中含赛米司酮5mg。用量单位为克，百分比为质量百分比。

赛米司酮和溶剂的质量百分比为占湿法制粒干物料的质量百分比。其

中，溶剂包括酸化剂和碱化剂的水溶液中的水。

实施例1～2赛米司酮颗粒配方及制备方法

对比实施例1与实施例3赛米司酮颗粒配方及制备方法

对比实施例2和实施例4赛米司酮片(5mg/片)配方及制备方法

实施例5赛米司酮片(5mg/片)配方及制备方法

实施例6赛米司酮片(5mg/片)配方及制备方法

实施例7赛米司酮片(2.5mg/片)配方及制备方法

实施例8赛米司酮片(20mg/片)配方及制备方法

实施例9赛米司酮片(5mg/片)配方及制备方法

实施例10赛米司酮片(5mg/片)配方及制备方法

实施例11赛米司酮片(5mg/片)配方及制备方法

实施例12赛米司酮片(5mg/片)配方及制备方法

实施例13赛米司酮片(10mg/片)配方及制备方法

实施例14赛米司酮片(5mg/片)配方及制备方法

实施例15赛米司酮片(5mg/片)配方及制备方法

实施例16赛米司酮胶囊(5mg/粒)配方及制备方法

将实施例4的湿颗粒干燥后用30目筛整粒，加入硬脂酸镁和60％量的羧甲淀粉钠混合均匀后装胶囊。

实施例17赛米司酮片(5mg/片)配方及制备方法

效果实施例1赛米司酮粒径比较试验

测试仪器：BT-9300S激光粒度分布仪；BT-800自动循环进样系统。

测试条件：循环进样系统中的介质为水，体积为570ml左右，离心泵转速为1600rpm。

测试方法：取颗粒约2g，加入循环进样系统，使系统吸光度达到15％左右，开启超声分散3分钟，连续6次采样测试，得到粒径平均值：

注：D₁₀、D₅₀和D₉₀分别是累计粒度分布百分数达到10％、50％和90％时所对应的粒径。

效果实施例2赛米司酮片溶出度比较试验

溶出度测定方法：取样品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)，溶出液500ml，0.2mol/l磷酸二氢钠与0.2mol/磷酸氢二钠缓冲液V/V(8∶92)用盐酸调pH至3.8，转速为每分钟50转，依法操作，并配制对照溶液。照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在311nm的波长处测定吸收度，计算出每片的溶出量。

效果实施例3赛米司酮片稳定性比较试验

将试验样品分别置高密度聚乙烯塑料瓶中，密封，放入加速考察箱中，于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件进行3个月的加速试验后，进行相关项目的稳定性测定。

含量和有关物质的测定方法：避光操作。称取样品细粉适量(约相当于赛米司酮25mg)，置50ml量瓶中，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg赛米司酮的溶液，作为供试品溶液，并配制对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，分别测定。含量的测定按照外标法，有关物质的测定按照主成分自身对照法进行计算。

溶出度试验方法同效果实施例2。

Claims (2)

1.一种赛米司酮固体制剂的制备方法，其特征在于：将赛米司酮5份与乙醇20份和聚乙二醇6000 5份配制成含药液，乳糖70份和微晶纤维素50份混合均匀，加入上述含药液，进行搅拌制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁0.9份、羧甲淀粉钠4份和胶态二氧化硅0.2份混合均匀后压片。

2.一种赛米司酮固体制剂的制备方法，其特征在于：将赛米司酮20份、聚维酮K30 5份、90％乙醇水溶液50份配制成溶液作为制粒液，乳糖20份和微晶纤维素10份置流化喷雾制粒机中，进行流化喷雾制粒，颗粒整粒后加入硬脂酸富马酸钠0.3份、交联羧甲纤维素钠2份和胶态二氧化硅0.1份，混合均匀后压片。