CN103301081A - 一种头孢地尼分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢地尼分散片及其制备方法。该分散片采用头孢地尼为主药，加入甘露醇、甜味剂或矫味剂、粘合剂混合均匀，可用湿法、干法和粉末直接压片方法制备，所提供的头孢地尼分散片溶出效果好，生物利用度高；本发明的制备方法工艺简单，制得的产品杂质含量低，质量易于控制，重现性和均一性好，节能减耗，易满足大生产的需求。

Description

一种头孢地尼分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种头孢地尼分散片及其制备方法。

背景技术

头孢地尼为白色或微黄色结晶粉末，无臭或稍有异臭；在水中不溶，在0.1mol/L盐酸中略溶。其化学名称为：(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4噻唑基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。

其结构式为：

分子式：C₁₄H₁₃N₅O₅S₂

分子量：395.42

头孢地尼为口服第三代头孢菌素，具有抗菌谱广、毒性低等优点，现有各种类型制剂在临床上广泛使用，但崩解和溶出缓慢，不能及时起效，生物利用度低，治疗效果差。现有技术的制剂和制备方法中头孢地尼粒径一般是通过80目筛(≤180μm)或100目筛(≤150μm)，粒径太大严重影响了头孢地尼的溶解速度。因此，如何提高头孢地尼制剂的溶出度，从而提高体内生物利用度是目前需要解决的技术难题。

发明内容

为解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种头孢地尼分散片，具有工艺简单、操作方便、重现性好等优点。本发明还提供了一种头孢地尼分散片的制备方法，采用微粉化技术，减少了头孢地尼的粒径，然后添加崩解剂、甘露醇、甜味剂和/或矫味剂、润滑剂，采用湿法、干法或粉末直接压片，制成头孢地尼分散片，崩解快，分散好，从而加快头孢地尼在溶出介质中的溶解速度，有利于提高生物利用度。

第一方面，本发明提供了一种头孢地尼分散片，按重量份计包括以下组分：

所述的崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羟丙基纤维素中的一种或多种。

在上述组分中，甜味剂或矫味剂的用量为适量，是根据个人口感而定，是本领域普通技术人员完全可以用经验掌握的。

优选地，所述头孢地尼分散片的组成为：

优选地，所述头孢地尼分散片的组成为：

优选地，所述头孢地尼分散片的组成为：

另一方面，本发明提供了一种头孢地尼分散片的制备方法，包括以下步骤：

1)微粉化：将头孢地尼粉碎，控制粒径在d₅₀≤30μm，d₉₀≤60μm，d₁₀₀≤75μm；

2)混合：加入崩解剂和甘露醇，混合均匀后，经湿法制粒制成适合压片的颗粒，再添加适量的甜味剂或矫味剂、润滑剂混合均匀；

3)压片：制得头孢地尼分散片。

上述制备方法为湿法制粒压片，形成稳定的头孢地尼分散片，在上述步骤1)中需要将头孢地尼粉碎至微粉化，增加了头孢地尼的溶解性能，从而达到进一步提高溶出度和生物利用度的目的。

优选地，所述头孢地尼控制粒径范围在d50≤10μm，d90≤20μm，d100≤25μm。

优选地，在步骤1)中采用气流粉碎机进行粉碎至微粉化。

再一方面，本发明提供了一种头孢地尼分散片的制备方法，包括以下步骤：

1)微粉化：将头孢地尼粉碎，控制粒径在d₅₀≤30μm，d₉₀≤60μm，d₁₀₀≤75μm；

2)混合：加入崩解剂和甘露醇，混合均匀后，经干法制粒制成适合压片的颗粒，再添加适量的甜味剂或矫味剂、润滑剂混合均匀；

3)压片：制得头孢地尼分散片。

上述制备方法为干法制粒压片，形成稳定的头孢地尼分散片，在上述步骤1)中需要将头孢地尼粉碎至微粉化，增加了头孢地尼的溶解性能，从而达到进一步提高溶出度和生物利用度的目的。

还有一方面，本发明还提供了一种头孢地尼分散片的制备方法，包括以下步骤：

1)微粉化：将头孢地尼粉碎，控制粒径在d₅₀≤30μm，d₉₀≤60μm，d₁₀₀≤75μm；

2)混合：加入崩解剂、甘露醇、甜味剂或矫味剂、润滑剂混合均匀；

3)压片：制得头孢地尼分散片。

上述制备方法为粉末直接压片，形成稳定的头孢地尼分散片，在上述步骤1)中需要将头孢地尼粉碎至微粉化，增加了头孢地尼的溶解性能，从而达到进一步提高溶出度和生物利用度的目的。

优选地，所述头孢地尼控制粒径范围在d50≤10μm，d90≤20μm，d100≤25μm，以取得更好的溶出效果，提高生物利用度。

本发明提供了一种头孢地尼分散片，其有益效果如下：

1.本发明提供的头孢地尼分散片具有溶出效果好，流动性好，性质稳定，头孢地尼的药效稳定等特点；

2.本发明中将头孢地尼微粉化，既不影响制剂的成型性，同时增强了主药成分的溶解速度，提高制剂溶出度，从而增加生物利用度。

本发明还提供了一种头孢地尼分散片的制备方法，具有以下有益效果：

1.本发明具有方法简单、操作方便、重现性好等优点；

2.本发明所制备头孢地尼分散片进行了生物利用度实验，因采用了微粉化的措施，提高了溶出度和生物利用度。

附图说明

图1为实施例一至九与上市对照药品相比的溶出度-时间曲线；

图2为实施例一至九与上市对照药品相比的血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

实施例一

一种头孢地尼分散片，按重量份计包括以下组分：

表1.实施例一组分配比

组分	重量(份)
		头孢地尼	100
甘露醇	80
		微晶纤维素	50
交联聚维酮	10
		阿司帕坦	5
硬脂酸镁	2

一种头孢地尼分散片的制备方法，包括以下步骤(各组分用量按表1中所述)：

1)微粉化：将头孢地尼粉碎，控制粒径在d₅₀≤30μm，d₉₀≤60μm，d₁₀₀≤75μm；

2)混合：加入甘露醇、微晶纤维素和交联聚维酮，混合均匀后，经湿法制粒，过16目筛，干燥，得到颗粒，再添加阿司帕坦、硬脂酸镁混合均匀；

3)压片：制得头孢地尼分散片。

实施例二

一种头孢地尼分散片，按重量份计包括以下组分：

表2.实施例二组分配比

一种头孢地尼分散片的制备方法，包括以下步骤(各组分用量按表2中所述)：

1)微粉化：将头孢地尼粉碎，控制粒径在d₅₀≤30μm，d₉₀≤60μm，d₁₀₀≤75μm；

2)混合：加入甘露醇和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀后，经湿法制粒，过18目筛，干燥，得到颗粒，再添加阿司帕坦、硬脂酸镁混合均匀；

3)压片：制得头孢地尼分散片。

实施例三

一种头孢地尼分散片，按重量份计包括以下组分：

表3.实施例三组分配比

组分	重量(份)
		头孢地尼	100
甘露醇	80
		羟丙基纤维素	20
阿司帕坦	5
		硬脂酸镁	2

一种头孢地尼分散片的制备方法，包括以下步骤(各组分用量按表3中所述)：

1)微粉化：将头孢地尼用气流粉碎机粉碎，控制粒径在d₅₀≤10μm，d₉₀≤20μm，d₁₀₀≤25μm；

2)混合：加入甘露醇、羟丙基纤维素，混合均匀后，经湿法制粒，过16目筛，干燥，得到颗粒，再添加阿司帕坦、硬脂酸镁混合均匀；

3)压片：制得头孢地尼分散片。

实施例四

一种头孢地尼分散片，按重量份计包括以下组分：

表4.实施例四组分配比

组分	重量(份)
		头孢地尼	75
甘露醇	80
		微晶纤维素	50
交联聚维酮	10
		阿司帕坦	5
硬脂酸镁	0.1

一种头孢地尼分散片的制备方法，包括以下步骤(各组分用量按表4中所述)：

1)微粉化：将头孢地尼粉碎，控制粒径在d₅₀≤30μm，d₉₀≤60μm，d₁₀₀≤75μm；

2)混合：加入甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮，混合均匀后，经干法制粒过20目筛，得到颗粒，再添加阿司帕坦、硬脂酸镁混合均匀；

3)压片：制得头孢地尼分散片。

实施例五

一种头孢地尼分散片，按重量份计包括以下组分：

表5.实施例五组分配比

一种头孢地尼分散片的制备方法，包括以下步骤(各组分用量按表5中所述)：

1)微粉化：将头孢地尼用气流粉碎机粉碎，控制粒径在d₅₀≤30μm，d₉₀≤60μm，d₁₀₀≤75μm；

2)混合：加入甘露醇、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀后，经干法制粒，得到颗粒，再添加阿司帕坦、硬脂酸镁混合均匀；

3)压片：制得头孢地尼分散片。

实施例六

一种头孢地尼分散片，按重量份计包括以下组分：

表6.实施例六组分配比

组分	重量(份)
		头孢地尼	100
甘露醇	80
		羟丙基纤维素	20
阿司帕坦	5
		硬脂酸镁	4

一种头孢地尼分散片的制备方法，包括以下步骤(各组分用量按表6中所述)：

1)微粉化：将头孢地尼粉碎，控制粒径在d₅₀≤30μm，d₉₀≤60μm，d₁₀₀≤75μm；

2)混合：加入甘露醇、羟丙基纤维素，混合均匀后，经干法制粒，得到颗粒，再添加阿司帕坦、硬脂酸镁混合均匀；

3)压片：制得头孢地尼分散片。

实施例七

一种头孢地尼分散片，按重量份计包括以下组分：

表7.实施例七组分配比

组分	重量(份)
		头孢地尼	100
甘露醇	80
		微晶纤维素	50
交联聚维酮	30
		阿司帕坦	2
硬脂酸镁	2

一种头孢地尼分散片的制备方法，包括以下步骤(各组分用量按表7中所述)：

1)微粉化：将头孢地尼粉碎，控制粒径在d₅₀≤30μm，d₉₀≤60μm，d₁₀₀≤75μm；

2)混合：加入甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦和硬脂酸镁混合均匀；

3)压片：制得头孢地尼分散片。

实施例八

一种头孢地尼分散片，按重量份计包括以下组分：

表8.实施例八组分配比

组分	重量(份)
		头孢地尼	50
甘露醇	80
		交联羧甲基纤维素钠	10
阿司帕坦	5
		硬脂酸镁	2

一种头孢地尼分散片的制备方法，包括以下步骤(各组分用量按表8中所述)：

1)微粉化：将头孢地尼粉碎，控制粒径在d₅₀≤30μm，d₉₀≤60μm，d₁₀₀≤75μm；

2)混合：加入适量的甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦和硬脂酸镁混合均匀；

3)压片：制得头孢地尼分散片。

实施例九

一种头孢地尼分散片，按重量份计包括以下组分：

表9.实施例九组分配比

组分	重量(份)
		头孢地尼	100
甘露醇	80
		羟丙基纤维素	20
阿司帕坦	5
		硬脂酸镁	2

一种头孢地尼分散片的制备方法，包括以下步骤(各组分用量按表9中所述)：

1)微粉化：将头孢地尼粉碎，控制粒径在d₅₀≤10μm，d₉₀≤20μm，d₁₀₀≤25μm；

2)混合：加入甘露醇、羟丙基纤维素、阿司帕坦和硬脂酸镁混合均匀；

3)压片：制得头孢地尼分散片。

对比实施例

为清楚的阐述本发明的有益效果，提供本发明实施例一至九制备的头孢地尼分散片与上市对照药品的对比试验，上市对照药品选自天津津兰药业有限公司的头孢地尼分散片，批号为3879。

一、分散均匀性比较

1.试验目的：通过测定分散均匀性，从而比较崩解及分散性能差异。

2.试验方法：取实施例一至九制备的头孢地尼分散片与上市对照药品各2片，分别置于100ml水中振摇，在约20℃的温度下，3分钟应全部崩解且达到均匀分散状态，通过2号筛，试验结果见下10。

表10分散均匀性对照表

样品名称	时间(秒)
		实施例一	25
实施例二	32
		实施例三	19
实施例四	22
		实施例五	26
实施例六	29
		实施例七	18
实施例八	26
		实施例九	31
上市对照药品	40

从表10中可以明显看出，上市对照药品在40秒均匀分散全部通过2号筛，而实施例一至九在18～32秒之间均匀分散全部通过2号筛，显示出良好的分散性能。

二、溶出情况比较

1.试验目的：通过各取样时间点的溶出测定，比较其体外溶出性能。

2.溶出度试验方法：取实施例一至九制备的头孢地尼分散片与上市对照药品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录X C第二法)，以盐酸溶液(稀盐酸24→1000)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5分钟、10分钟、15分钟、20分钟和30分钟时，取溶液适量，补液；将取出的溶液滤过，精密量取续滤液适量，置棕色瓶中，用上述盐酸溶液稀释制成每1ml中含10μg的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在280nm的波长处测定吸收度；另精密称取头孢地尼对照品适量，置棕色量瓶中，加磷酸盐缓冲液(pH7.0)溶解并稀释制成每1ml中含250μg的溶液，滤过，精密量取续滤液适量，置棕色瓶中，用盐酸溶液适量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量，试验结果见表11和图1。

表11溶出情况对照表

结果清楚地表明本发明实施例一至九与上市对照药品相比，溶出度得到较大改善。

三、加速试验比较

1.试验目的：通过加速试验，比较各样品在条件剧烈情况下的稳定性。

2.试验方法：将实施例一至九制备的头孢地尼分散片与上市对照药品，分别进行了加速稳定性试验(40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置，分别于试验期间第0月、6月末取样一次，测定头孢地尼分散片的性状、溶出度、含量及其有关物质的情况，结果详见表12。

3.含量测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为甘露醇，以0.25％四甲基氢氧化铵溶液(用磷酸调节pH值至5.5)-乙腈-甲醇(900∶60∶40)1000ml，加入0.1mol/L乙二胺四醋酸二钠溶液0.4ml为流动相；检测波长为254nm；理论板数按头孢地尼峰计算不低于2000。测定法取本品20片，精密称定，研细，混合均匀，精密称取细粉适量(约相当于头孢地尼50mg)，置250ml棕色量瓶中，加磷酸盐缓冲液(pH7.0)溶解后，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取头孢地尼对照品约20mg，置100ml棕色量瓶中，加磷酸盐缓冲液(pH7.0)溶解后，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

4.有关物质测定方法精密称取本品细粉适量，加磷酸盐缓冲液(pH7.0)溶解后，用流动相A制成每1ml中含1.5mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相A稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为甘露醇；流动相A为0.25％四甲基氢氧化铵溶液(用磷酸调节pH值至5.5)1000ml，加入0.1mol/L乙二胺四醋酸二钠溶液0.4ml，流动相B为0.25％四甲基氢氧化铵溶液(用磷酸调节pH值至5.5)-乙腈-甲醇(500∶300∶200)1000ml，加入0.1mol/L乙二胺四醋酸二钠溶液0.4ml，线性梯度洗脱。柱温为40℃，检测波长为254nm。取头孢地尼对照品适量，加磷酸盐缓冲液(pH7.0)溶解后，加流动相A稀释制成每1ml中约含1.5mg的溶液，于水浴加热30分钟，放冷至室温，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，主成分头孢地尼峰保留时间约为22分钟，E-异构体峰保留时间约为33分钟，理论版数按头孢地尼峰计算不低于7000，头孢地尼峰与相邻杂质峰的分离度应不低于1.0。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱的峰高约为满量程的20％；精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，E-异构体峰面积不得大于对照溶液主峰面积的4/5倍(0.8％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3.5倍(3.5％)(供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计)。

5.溶出度测定方法同前。

表12加速试验结果比较

表12结果表明，经6个月加速稳定性试验，实施例一至九和上市对照药品中的头孢地尼标示量的百分含量和有关物质相对百分含量均仍在合格范围内，但相比较，上市对照药品比实施例一至九样品头孢地尼标示量的百分含量下降相对较多，上市对照药品中单个杂质E-异构体的量为0.71％，总杂质的量为2.83，增加量均较大，而实施例一至九中单个杂质E-异构体的量≤0.40％，总杂质的量≤1.82，增加量较小，因此本发明的头孢地尼分散片比上市对照药品稳定性好。

四、生物利用度

1.试验目的：测定各样品的生物利用度，比较其体内吸收性能。

2.试验方法：取实施例一至九制备的头孢地尼分散片和上市对照药品进行体内吸收测试。各制剂分别分散在适量水中，用探针使SD大鼠口服相当于20mg/kg的头孢地尼，并分别于0、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10和12小时采集大鼠血液样本，血浆处理后采用HPLC法对各时间点血液样本进行分析研究，结果见表13和图2。

表13生物利用度比较

结果表明，实施例一至九制备的头孢地尼分散片因采用了本发明的组分、微粉化技术及其制备方法，生物利用度从总体上来说要高于上市对照药品。

以上结合实施方式是对本发明的详细说明，只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于熟悉此项技术的人了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限定发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种头孢地尼分散片，按重量份计，该头孢地尼分散片包括：

所述的崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羟丙基纤维素中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的头孢地尼分散片，其特征在于：所述头孢地尼分散片的组成为：

3.根据权利要求1所述的头孢地尼分散片，其特征在于：所述头孢地尼分散片的组成为：

4.根据权利要求1所述的头孢地尼分散片，其特征在于：所述头孢地尼分散片的组成为：

5.根据权利要求1至4中任一项所述的头孢地尼分散片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

1)微粉化：将头孢地尼粉碎，控制粒径在d₅₀≤30μm，d₉₀≤60μm，d₁₀₀≤75μm；

2)混合：加入崩解剂和甘露醇，混合均匀后，经湿法制粒制成适合压片的颗粒，再添加适量的甜味剂或矫味剂、润滑剂混合均匀；

3)压片：制得头孢地尼分散片。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述头孢地尼控制粒径范围在d50≤10μm，d90≤20μm，d100≤25μm。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：在步骤1)中采用气流粉碎机进行粉碎至微粉化。

8.根据权利要求1至4中任一项所述的头孢地尼分散片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

1)微粉化：将头孢地尼粉碎，控制粒径在d₅₀≤30μm，d₉₀≤60μm，d₁₀₀≤75μm；

2)混合：加入崩解剂和甘露醇，混合均匀后，经干法制粒制成适合压片的颗粒，再添加适量的甜味剂或矫味剂、润滑剂混合均匀；

3)压片：制得头孢地尼分散片。

9.根据权利要求1至4中任一项所述的头孢地尼分散片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

1)微粉化：将头孢地尼粉碎，控制粒径在d₅₀≤30μm，d₉₀≤60μm，d₁₀₀≤75μm；

2)混合：加入崩解剂、甘露醇、甜味剂或矫味剂、润滑剂混合均匀；

3)压片：制得头孢地尼分散片。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述头孢地尼控制粒径范围在d50≤10μm，d90≤20μm，d100≤25μm。

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