CN101804084B - 一种固体分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三萜类化合物或含三萜类化合物的中药提取物固体分散体及其制备方法,该固体分散体的原料组成为:三萜类化合物或含三萜类化合物的中药提取物、聚维酮K30、无水乙醇和乳糖等,该制备方法被称为溶剂-溶剂吸收法,在于将三萜类化合物或含三萜类化合物的中药提取物同合适比例的载体辅料用适量溶剂溶解,再用其他辅料将溶液快速吸收,使药物同载体辅料瞬时凝固,药物分子在载体辅料中高度分散,干燥除去少许残留的溶剂,得到固体分散体。该方法可以使三萜类化合物在载体辅料中以分子、胶态、微晶或无定形状态得到高度分散,与本领域现有技术相比,极大的提高了药物的溶出速率和溶出度,该方法操作简单、易行,适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种难溶性药物的固体分散体及其制备方法,特别涉及一种三萜类化合物或含三萜类化合物的中药提取物固体分散体及其制备方法。
背景技术
三萜类化合物是难溶性药物,由于其水溶性差从而直接影响了药物制剂疗效的发挥,为了改善药物溶出提高制剂生物利用度,改善药物制剂疗效成为近年来技术研究的重点。
固体分散体技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中,通常,难溶性药物是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在载体辅料中,从而使其溶出速率和溶解度得以提高,从而提高药物的吸收和生物利用度。因此,将三萜类化合物制成固体分散体成为改善其溶出度的主要方法之一。制备药物优良的固体分散体在于载体辅料和制备方法的选择,而能否很好的用于生产,方法的选择至关重要。
目前常用的几种固体分散体制备方法为:熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾干燥法、研磨法、双螺旋挤压法等。
熔融法是将药物与载体材料混匀,加热至熔融,在剧烈搅拌下迅速冷却成固体,或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层,用冷空气或冰水使骤冷成固体,再将此固体在一定温度下放置变成易脆物,放置温度及时间视不同品种而定。该法要求药物对热稳定,由于所用载体辅料熔点低,在后续生产制备过程中,固体分散体常因机器设备发热而发软、粘结、流动性差,且由于固体分散体的质量受搅拌程度、冷却温度、冷却速度、薄层厚度、放置温度、放置时间等多种因素的影响,该方法重现性较差。
溶剂法亦称共沉淀法,将药物与载体辅料共同溶解于有机溶剂中,蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出,即可得到药物与载体辅料混合而成的共沉淀物,经干燥即得。该方法在有机溶剂加热挥发的过程中,对于某些药物,尤其是随溶剂的浓度或量的降低溶解度下降迅速的药物,随着有机溶剂量或浓度的逐渐降低,药物通常会先于载体辅料析出,药物在载体辅料中分散不理想。
溶剂-熔融法系将药物先溶于适当溶剂中,将此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后,按熔融法冷却处理。采用该法,一般要求药物溶液在固体分散体中所占的量不超过10%(W/W),否则难以形成脆而易碎的固体。另外,要求所用溶剂与载体材料有较好的相容性,使载体材料同药物容易易于搅拌均匀,否则在制备过程中易产生液固分离现象。
溶剂-喷雾干燥法是将药物与载体材料共溶于中,然后喷物干燥,除尽溶剂即得。由于所用溶剂通常是量相对较大的有机溶剂,在采用溶剂-喷雾干燥法时,大量有机溶剂的瞬时挥发给防爆,劳动安全保护提出了很高的要求。
研磨法是将药物与较大比例的载体材料混合后,强力持久地研磨一定时间,不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度,或使药物与载体材料以氢键相结合,形成固体分散体。此法要求辅料用量大,且对于性质特殊的药物难以同常用的载体材料形成氢键,例如,对于三萜类药物一般难以同常用的载体材料形成氢键,此法对其溶出改善不理想。
双螺旋挤压法系将药物同载体材料置于双螺旋挤压机内,经混合、捏制而成固体分散体。该法同研磨法一样属于物理混合制备方法,要使化合物充分改性,载体材料用量一般较大,对于三萜类药物一般难以找到同其相匹配的载体材料通过该法使其溶出得到较为理想的改善。
综上所述,研究一种三萜类化合物或含三萜类化合物的中药提取物固体分散体及其制备方法具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于公开一种三萜类化合物或含三萜类化合物的中药提取物固体分散体,本发明的目的还在于公开该固体分散体的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的:
本发明固体分散体的原料组成为:
三萜类化合物或含三萜类化合物的中药提取物 1重量份
聚维酮K30 1-10重量份
无水乙醇 5-30体积份
乳糖 1-20重量份。
本发明固体分散体的原料组成优选为:
三萜类化合物或含三萜类化合物的中药提取物 1重量份
聚维酮K30 4重量份
无水乙醇 17体积份
乳糖 8重量份;
或
三萜类化合物或含三萜类化合物的中药提取物 1重量份
聚维酮K30 2重量份
无水乙醇 28体积份
乳糖 18重量份;
或
三萜类化合物或含三萜类化合物的中药提取物 1重量份
聚维酮K30 8重量份
无水乙醇 8体积份
乳糖 2重量份。
本发明固体分散体的制备方法包括如下步骤:
取三萜类化合物或含三萜类化合物的中药提取物1重量份,加入聚维酮K301-10重量份,混合均匀,加入5-30体积份的无水乙醇,加热回流,待完全溶解,分1-5次等量加入1-20重量份的乳糖中,混合均匀,于60℃~80℃下减压干燥,粉碎,即得固体分散体。
本发明固体分散体的制备方法优选包括如下步骤:
取三萜类化合物或含三萜类化合物的中药提取物1重量份,加入聚维酮K304重量份,混合均匀,加入17体积份的无水乙醇,加热回流,待完全溶解,分2次等量加入8重量份的乳糖中,混合均匀,于60℃~80℃下减压干燥,粉碎,即得固体分散体。
本发明固体分散体的制备方法优选包括如下步骤:
取三萜类化合物或含三萜类化合物的中药提取物1重量份,加入聚维酮K30 2重量份,混合均匀,加入28体积份的无水乙醇,加热回流,待完全溶解,分3次等量加入18重量份的乳糖中,混合均匀,于60℃~80℃下减压干燥,粉碎,即得固体分散体。
本发明固体分散体的制备方法优选包括如下步骤:
取三萜类化合物或含三萜类化合物的中药提取物1重量份,加入聚维酮K308重量份,混合均匀,加入8体积份的无水乙醇,加热回流,待完全溶解,分4次等量加入2重量份的乳糖中,混合均匀,于60℃~80℃下减压干燥,粉碎,即得固体分散体。
取上述固体分散体加入常规辅料,按照常规工艺制成临床可接受的剂型:丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或冻干粉针剂。
其中,上述聚维酮K30可以由聚乙二醇6000或泊洛沙姆代替;乳糖可以由微晶纤维素、淀粉或糊精中的一种或几种混合物代替;无水乙醇可以由95%乙醇代替。
其中,上述三萜类化合物包括但不局限于如下几种:熊果酸、齐墩果酸;含三萜类化合物的中药提取物均为常规方法提取得到的含三萜类化合物的提取物,包括但不局限于如下几种:紫苏叶提取物、女贞叶提取物、枇杷叶提取物、夏枯草提取物、山茱萸提取物、连翘提取物、紫菀提取物。
上述重量份和体积份是指g/ml的关系。
本发明公开了一种固体分散体的制备方法:溶剂-溶剂吸收法,在于将三萜类化合物或含三萜类化合物的中药提取物同合适比例的载体辅料用适量溶剂溶解,然后用其他辅料将溶液快速吸收,使药物同载体辅料达到瞬时凝固,药物分子在载体辅料中得到高度分散,干燥除去少许残留的溶剂,得到药物的固体分散体,用辅料吸收溶剂时,可以根据处方组成采用一次或分多次进行吸收。该方法可以使三萜类化合物在载体辅料中以分子、胶态、微晶或无定形状态得到高度分散,与本领域现有技术相比,如:熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾干燥法、研磨法、双螺旋挤压法等,极大的提高了药物的溶出速率和溶出度,该方法不仅操作简单、易行,而且也适合于工业化大生产。
下面实验和实施例用于进一步说明但不限于本发明
实验例1 本发明所述方法(溶剂-溶剂吸收法)制备的紫苏叶提取物固体分散体同溶剂法制备的紫苏叶提取物固体分散体溶出度的比较。
1、紫苏叶提取物固体分散体的制备:
(1)本发明所述方法(溶剂-溶剂吸收法):取紫苏叶提取物20g,加入聚维酮K30 80g,混合均匀,加入340ml的无水乙醇,加热回流,待完全溶解,分2次等量加入160g的乳糖中,混合均匀,于60℃~80℃下减压干燥,粉碎,即得,为样品1。
(2)溶剂法:取紫苏叶提取物20g,加入聚维酮K30 80g,混合,加入340ml的无水乙醇,加热回流,待完全溶解,90℃减压回收无水乙醇,干燥,干燥物粉碎,再同160g乳糖混合均匀,粉碎,即得,为样品2。
2、溶出度检查:
(1)检查的指标成分:熊果酸
(2)指标成分测定方法:HPLC法
(3)色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈-甲醇-水-冰乙酸-三乙胺(60∶30∶10∶0.15∶0.3)为流动相;检测波长为215nm。理论塔板数12000。
(4)溶出度测定方法:采用《中华人民共和国药典》2005版二部溶出度测定法(附录XC第二法),以1.0%十二烷基硫酸钠900ml为溶出介质,转速为每分钟100转,温度为37℃。精密称取样品1、样品2各六份,每份约260mg(相当于紫苏叶提取物20mg),均匀撒布在介质液面上,当药物粉末接触溶液时计时,分别在15、60分钟取样5ml,经0.45μm滤膜过滤,续滤液为样品溶液。采用HPLC法,按以上色谱条件,进样100ml,测定,计算熊果酸的溶出量,根据样品中熊果酸的量计算溶出百分率,结果如表1所述:
表1溶出度比较结果
实验结果表明:采用本发明所述方法(溶剂-溶剂吸收法)制备的固体分散体同采用溶剂法制备的固体分散体比较,其体外溶出速度不仅快:溶剂-溶剂吸收法制备的固体分散体15分钟溶出百分率为50.28%,溶剂法为29.08%;而且溶解度也大:溶剂-溶剂吸收法制备的固体分散体60分钟溶出百分率为88.17%,溶剂法为69.28%。
实验例2本发明所述方法(溶剂-溶剂吸收法)制备的女贞叶提取物固体分散体同熔剂法制备的女贞叶提取物固体分散体溶出度的比较。
1、女贞叶提取物固体分散体的制备:
(1)本发明所述方法(溶剂-溶剂吸收法):取女贞叶提取物20g,加入聚维酮K3080g,混合均匀,加入340ml的无水乙醇,加热回流,待完全溶解,分2次等量加入160g的乳糖中,混合均匀,于60℃~80℃下减压干燥,粉碎,即得,为样品1。
(2)溶剂法:取女贞叶提取物20g,加入聚维酮K3080g,混合,加入340ml的无水乙醇,加热回流,待完全溶解,90℃减压回收无水乙醇,干燥,干燥物粉碎,再同160g乳糖混合均匀,粉碎,即得,为样品2。
2、溶出度检查:
(1)检查的指标成分:熊果酸
(2)指标成分测定方法:HPLC法
(3)色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈-甲醇-水-冰乙酸-三乙胺(60∶30∶10∶0.15∶0.3)为流动相;检测波长为215nm。理论塔板数12000。
(4)溶出度测定方法:采用《中华人民共和国药典》2005版二部溶出度测定法(附录XC第二法),以1.0%十二烷基硫酸钠900ml为溶出介质,转速为每分钟100转,温度为37℃。精密称取样品1、样品2各六份,每份约260mg(相当于女贞叶提取物20mg),均匀撒布在介质液面上,当药物粉末接触溶液时计时,分别在15、60分钟取样5ml,经0.45μm滤膜过滤,续滤液为样品溶液。采用HPLC法,按以上色谱条件,进样100ml,测定,计算熊果酸的溶出量,根据样品中熊果酸的量计算溶出百分率,结果如表2:
表2溶出度比较结果
实验结果表明:采用本发明所述方法(溶剂-溶剂吸收法)制备的固体分散体同采用溶剂法制备的固体分散体比较,其体外溶出速度不仅快:溶剂-溶剂吸收法制备的固体分散体15分钟溶出百分率为38.38%,溶剂法为23.13%;而且溶解度也大:溶剂-溶剂吸收法制备的固体分散体60分钟溶出百分率为70.86%,溶剂法为57.58%。
下述实施例均能实现上述实验例的效果
具体实施方式
实施例1:女贞叶提取物固体分散体的制备方法
取女贞叶提取物1kg,加入聚维酮K30 4kg,混合均匀,加入17L的无水乙醇,加热回流,待完全溶解,分2次等量加入8kg的乳糖中,混合均匀,于60℃~80℃下减压干燥,粉碎,即得女贞叶提取物的固体分散体。
实施例2:枇杷叶提取物固体分散体的制备方法
取枇杷叶提取物1kg,加入聚乙二醇6000 2kg,混合均匀,加入28L的95%乙醇,加热回流,待完全溶解,分3次等量加入18kg的微晶纤维素中,混合均匀,于60℃~80℃下减压干燥,粉碎,即得枇杷叶提取物的固体分散体。
实施例3:夏枯草提取物固体分散体的制备方法
取夏枯草提取物1kg,加入泊洛沙姆8kg,混合均匀,加入8L的无水乙醇,加热回流,待完全溶解,分4次等量加入2kg的淀粉中,混合均匀,于60℃~80℃下减压干燥,粉碎,即得夏枯草提取物的固体分散体。
实施例4:山茱萸提取物固体分散体的制备方法
取山茱萸提取物1kg,加入聚维酮K30 4kg,混合均匀,加入17L的无水乙醇,加热回流,待完全溶解,分2次等量加入8kg的乳糖中,混合均匀,于60℃~80℃下减压干燥,粉碎,即得山茱萸提取物的固体分散体。
实施例5:连翘提取物固体分散体片剂的制备方法
取连翘提取物1kg,加入聚乙二醇6000 2kg,混合均匀,加入28L的无水乙醇,加热回流,待完全溶解,分3次等量加入18kg的糊精中,混合均匀,于60℃~80℃下减压干燥,粉碎,即得连翘提取物的固体分散体,再加入常规辅料,按照常规工艺制成片剂。
实施例6:紫菀提取物固体分散体胶囊剂的制备方法
取紫菀提取物1kg,加入泊洛沙姆8kg,混合均匀,加入8L的95%乙醇,加热回流,待完全溶解,分4次等量加入2kg的淀粉中,混合均匀,于60℃~80℃下减压干燥,粉碎,即得紫菀提取物的固体分散体,再加入常规辅料,按照常规工艺制成胶囊剂。
实施例7:熊果酸固体分散体颗粒剂的制备方法
取熊果酸1kg,加入聚维酮K30 4kg,混合均匀,加入17L的无水乙醇,加热回流,待完全溶解,分2次等量加入8kg的乳糖中,混合均匀,于60℃~80℃下减压干燥,粉碎,即得熊果酸的固体分散体,再加入常规辅料,按照常规工艺制成颗粒剂。
实施例8:齐墩果酸固体分散体的制备方法
取齐墩果酸1kg,加入聚乙二醇6000 2kg,混合均匀,加入28L的95%乙醇,加热回流,待完全溶解,分3次等量加入18kg的微晶纤维素中,混合均匀,于60℃~80℃下减压干燥,粉碎,即得齐墩果酸的固体分散体。
Claims (8)
1.一种固体分散体的制备方法,其特征在于该方法包括如下步骤:
取三萜类化合物或含三萜类化合物的中药提取物1重量份,加入聚维酮K30 1-10重量份,混合均匀,加入5-30体积份的无水乙醇,加热回流,待完全溶解,分1-5次等量加入1-20重量份的乳糖中,混合均匀,于60℃~80℃下减压干燥,粉碎,即得固体分散体。
2.如权利要求1所述的固体分散体的制备方法,其特征在于该方法包括如下步骤:
取三萜类化合物或含三萜类化合物的中药提取物1重量份,加入聚维酮K304重量份,混合均匀,加入17体积份的无水乙醇,加热回流,待完全溶解,分2次等量加入8重量份的乳糖中,混合均匀,于60℃~80℃下减压干燥,粉碎,即得固体分散体。
3.如权利要求1所述的固体分散体的制备方法,其特征在于该方法包括如下步骤:
取三萜类化合物或含三萜类化合物的中药提取物1重量份,加入聚维酮K30 2重量份,混合均匀,加入28体积份的无水乙醇,加热回流,待完全溶解,分3次等量加入18重量份的乳糖中,混合均匀,于60℃~80℃下减压干燥,粉碎,即得固体分散体。
4.如权利要求1所述的固体分散体的制备方法,其特征在于该方法包括如下步骤:
取三萜类化合物或含三萜类化合物的中药提取物1重量份,加入聚维酮K30 8重量份,混合均匀,加入8体积份的无水乙醇,加热回流,待完全溶解,分4次等量加入2重量份的乳糖中,混合均匀,于60℃~80℃下减压干燥,粉碎,即得固体分散体。
5.如权利要求1-4任一所述的制备方法,其特征在于其中聚维酮K30用聚乙二醇6000或泊洛沙姆代替。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于其中乳糖用微晶纤维素、淀粉或糊精中的一种或几种混合物代替。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于其中无水乙醇用95%乙醇代替。
8.如权利要求1-4任一所述的制备方法,其特征在于其中三萜类化合物为:熊果酸或齐墩果酸;含三萜类化合物的中药提取物为:紫苏叶提取物、女贞叶提取物、枇杷叶提取物、夏枯草提取物、山茱萸提取物、连翘提取物或紫菀提取物,上述提取物均为常规方法提取得到的含三萜类化合物的提取物。
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