CN102885781B - 一种牛蒡苷元的固体分散体及口服固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种牛蒡苷元的固体分散体及口服固体制剂，所述的固体分散体由牛蒡苷元与载体材料组成，其中牛蒡苷元与载体材料的重量比为1：1～1：50。本发明克服了牛蒡苷元口服吸收差，生物利用度低的缺点，提高了牛蒡苷元的稳定性，掩盖药物的不良气味和刺激性，并且制备工艺简单，适合产业化生产。

Description

一种牛蒡苷元的固体分散体及口服固体制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种牛蒡苷元的固体分散体及口服固体制剂。

背景技术

牛蒡子为菊科植物牛蒡的干燥成熟果实，是常用中药，具有疏散风热、宣肺透疹、解毒利咽的功能，用于风热感冒、咳嗽痰多、麻疹、风疹、咽喉肿痛、痒腮丹毒、痈肿疮毒。该中药含有木脂素类化合物，主要是牛蒡苷(arctiin)和牛蒡苷元(arctigenin)等。虽然牛蒡苷元(也称牛蒡子苷元)在牛蒡子中的含量很低，但是其前体牛蒡苷在中药牛蒡和毛头牛蒡果实中含量较高，所以通过牛蒡苷转化可以获得大量的牛蒡苷元。据文献报道，牛蒡苷在体内被分解为牛蒡苷元而产生众多药理作用，并且牛蒡苷元比牛蒡苷具有更强的生物活性，比如显著的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗PAF受体及钙拮抗活性。

牛蒡苷元为白色粉末或无色块状结晶，在氯仿、甲醇、乙醇等有机溶剂中易溶，在石油醚中难溶，熔点为111-112℃。不易挥发，空气中不易被氧化，物理及化学性质均较为稳定。然而，牛蒡苷元难溶于水，生物利用度低，在一定程度上限制了其作为新药的应用。牛蒡苷元的分子结构如下：

根据文献报道，牛蒡苷元家兔灌胃给药的生物利用度仅仅为9.5％，分析主要的原因在于牛蒡苷元属于脂溶性化合物，水溶性较差，导致口服生物利用度很低。中国发明专利CN101036644A公开了一种含牛蒡子苷元的药物组合物，该发明将牛蒡苷元包合在环糊精衍生物中，以解决牛蒡子苷元水溶性差及其生物利用度低的问题。中国发明专利CN101036643A也公开了一种含牛蒡子苷元的药物组合物，具体提供的是一种口服或静脉乳剂。其中包含大量的乳化剂，较高乳化剂含量及其在体内的蓄积势必产生一定的毒性。

由此可见，研究开发一种溶出快、吸收好、安全性高的牛蒡苷元固体口服制剂显得尤为迫切。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目在于通过对牛蒡苷元的物理化学性质进行研究，提供了一种牛蒡苷元的固体分散体及口服固体制剂，以改善牛蒡苷元口服吸收差，生物利用度低的问题。

为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，获得了如下技术方案：

一种牛蒡苷元的固体分散体，由牛蒡苷元与载体材料组成，其中牛蒡苷元与载体材料的重量比为1∶1～1∶50。

所述的牛蒡苷元的固体分散体中牛蒡苷元与载体材料的重量比为1∶3～1∶20。

所述的牛蒡苷元的固体分散体中牛蒡苷元与载体材料的重量比为1∶5～1∶10。

所述的载体材料选自聚乙二醇、聚氧乙烯40硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯、聚羧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、尿素、枸橼酸和琥珀酸中的一种或几种。

所述的牛蒡苷元的固体分散体通过熔融法、溶剂法、熔融-溶剂法或喷雾干燥法制备而成。

一种利用上述牛蒡苷元固体分散体制备的口服固体制剂，它是片剂、胶囊、颗粒剂或滴丸。

与现有技术相比，本发明涉及的牛蒡苷元的固体分散体及口服固体制剂具有如下优点和显著的进步：(1)提高牛蒡苷元固体口服制剂的体外溶出度，改善牛蒡苷元口服吸收差、生物利用度低的不足；(2)延缓药物的水解和氧化，提高了牛蒡苷元的稳定性；(3)掩盖药物的不良气味和刺激性；(4)制备工艺简单，适合产业化生产。

具体实施方式

以下是本发明涉及的复方软胶囊制剂的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。

实施例1熔融法制备牛蒡苷元固体分散体

组分比例

牛蒡苷元1

聚乙二醇40001

制备工艺：取处方量聚乙二醇4000置适宜容器中，放入60℃水浴中加热至聚乙二醇4000完全熔化，加入牛蒡苷元细粉并快速搅拌至分散均匀，将混合物摊成薄层放入冰箱中快速冷却，待混合物完全固化后取出粉碎并过筛即得牛蒡苷元固体分散体。

实施例2熔融法制备牛蒡苷元固体分散体

制备工艺：取处方量聚乙二醇6000、聚氧乙烯40硬脂酸酯置适宜容器中，放入80℃水浴中加热至完全熔化，加入牛蒡苷元细粉并快速搅拌至分散均匀，，用滴丸剂将混合物滴入4℃左右的二甲硅油中冷却，待滴丸成型后取出，脱油即得牛蒡苷元固体分散体滴丸。

实施例3熔融法制备牛蒡苷元固体分散体

组分比例

牛蒡苷元1

泊洛沙姆5

制备工艺：取处方量泊洛沙姆置适宜容器中，放入60℃水浴中加热至完全熔化，加入牛蒡苷元细粉并快速搅拌至分散均匀，静置除去气泡，将混合物摊成薄层放入冰箱中快速冷却，待混合物完全固化后取出粉碎并过筛即得牛蒡苷元固体分散体。

实施例4溶剂法制备牛蒡苷元固体分散体

制备工艺：取处方量牛蒡苷元加入到无水乙醇中超声使溶解，加入聚乙烯吡咯烷酮，溶解，减压干燥，过筛，即得。

实施例5溶剂法制备牛蒡苷元固体分散体

制备工艺：取处方量牛蒡苷元加入到无水乙醇中超声使溶解，加入羟丙基纤维素，溶解，减压干燥，过筛，即得。

实施例6溶剂法制备牛蒡苷元固体分散体

制备工艺：取处方量牛蒡苷元加入到无水乙醇中超声使溶解，加入羟丙基纤维素，溶解，减压干燥，过筛，即得。

实施例7熔融-溶剂法制备牛蒡苷元固体分散体

制备工艺：取处方量牛蒡苷元加入到无水乙醇中超声使溶解备用，枸橼酸加热至105℃使熔融，快速搅拌下加入牛蒡苷元乙醇溶液，挥干溶剂，冷却至室温，粉碎过筛，即得牛蒡苷元固体分散体。

实施例8熔融-溶剂法制备牛蒡苷元固体分散体

制备工艺：取处方量牛蒡苷元加入到无水乙醇中超声使溶解备用，聚氧乙烯40硬脂酸酯加热至60℃使熔融，快速搅拌下加入牛蒡苷元乙醇溶液，挥干溶剂，快速冷却，粉碎过筛，即得牛蒡苷元固体分散体。

实施例9喷雾干燥法制备牛蒡苷元固体分散体

制备工艺：取处方量牛蒡苷元加入到无水乙醇中超声使溶解，加入聚乙烯吡咯烷酮，溶解，喷雾干燥，即得牛蒡苷元固体分散体。

实施例10牛蒡苷元胶囊的制备

制备工艺：取实施例1制备的牛蒡苷元固体分散体与乳糖等量递加混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀，装入胶囊壳即得。

实施例11牛蒡苷元片的制备

制备工艺：取实施例3制备的牛蒡苷元固体分散体与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例12牛蒡苷元颗粒的制备

制备工艺：取实施例5制备的牛蒡苷元固体分散体与甘露醇、阿斯巴甜、柠檬香精混合均匀，干法制粒，过18目筛，即得牛蒡苷元颗粒。

参比实施例1牛蒡苷元胶囊的制备

制备工艺：牛蒡苷元粉碎过120目筛，取牛蒡苷元细粉与乳糖等量递加混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀，装入胶囊壳即得。

参比实施例2牛蒡苷元片的制备

制备工艺：牛蒡苷元粉碎过120目筛，取牛蒡苷元与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

参比实施例3牛蒡苷元颗粒的制备

制备工艺：牛蒡苷元粉碎过120目筛，取牛蒡苷元与甘露醇、阿斯巴甜、柠檬香精混合均匀，干法制粒，过18目筛，即得牛蒡苷元颗粒。

实施例13牛蒡苷元溶出度测定

取样品，按照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)测定，以纯化水900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，于30分钟时，取溶液适量，用0.45μm滤膜滤过，取续滤液供试品溶液；另精密称取牛蒡苷元对照品适量，加甲醇适量使溶解并稀释制成每1ml中含20μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照中国药典2010.版(附录IVA)紫外-可见分光光度法，在280nm处测定吸光度，按外标法计算每片的溶出量，结果见下表1：

表1牛蒡苷元固体制剂的溶出度测定结果

由表1的试验结果可以看出，牛蒡苷元固体分散体及利用牛蒡苷元固体分散体制备的胶囊剂、片剂、颗粒剂的体外溶出度明显优于直接制备的制剂。

Claims (4)

1.一种牛蒡苷元的固体分散体，其特征在于：由牛蒡苷元与载体材料组成，其中牛蒡苷元与载体材料的重量比为1:1～1:5；所述的载体材料选自聚乙二醇、聚氧乙烯40硬脂酸酯、泊洛沙姆中的一种或几种。

2.如权利要求1所述的牛蒡苷元的固体分散体，其特征在于：牛蒡苷元与载体材料的重量比为1:3～1:5。

3.如权利要求2所述的牛蒡苷元的固体分散体，其特征在于：牛蒡苷元与载体材料的重量比为1:5。

4.一种用权利要求1～3任一所述的牛蒡苷元固体分散体制备的口服固体制剂，其特征在于：它是片剂、胶囊、颗粒剂或滴丸。