CN113101270B - 一种巴洛沙韦酯药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种巴洛沙韦酯组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。所述组合物包括巴洛沙韦酯、载体与表面活性剂，制得的组合物能显著改善巴洛沙韦酯药物的溶出。本发明提供的巴洛沙韦酯组合物，质量稳定，且制备简单。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种巴洛沙韦酯药物组合物及其制备方法。
背景技术
巴洛沙韦酯(baloxavir marboxil)，是可以用于治疗甲型、乙型流感病毒感染的药物，化学名为：({(12aR)-12-[(11S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩-11-基]-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]恶唑啉[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}氧)甲基碳酸甲酯)，结构如式(Ⅰ)所示。
巴洛沙韦酯属难溶性药物，巴洛沙韦酯几乎不溶于水(18.4mg/L)，溶解度不受pH影响，且半衰期较长，其溶出和生物利用度受此限制。因此研究提供一种溶出快、溶解性优良和药物活性保持稳定的巴洛沙韦酯制剂非常重要。
发明内容
本发明一方面提供了一种巴洛沙韦酯的组合物，能有效改善药物的溶出和提高药物溶解度，维持药物活性，从而提高生物利用度。
本发明人在研究中发现，采用巴洛沙韦酯、载体与表面活性剂组合时，能显著改善巴洛沙韦酯药物的溶出。
由此，本发明提供一种巴洛沙韦酯组合物，包含：巴洛沙韦酯，载体和表面活性剂。
所述的巴沙洛韦酯与载体的质量比为1:3至1:15。
所述的表面活性剂的质量为载体质量的20％至40％。
在一些实施例中，一种巴洛沙韦酯组合物，包含：巴洛沙韦酯，载体，表面活性剂；其中，所述的巴沙洛韦酯与载体的质量比为1:3至1:15，所述的表面活性剂为载体的20％至40％。
在一些实施例中，一种巴洛沙韦酯组合物，包含：巴洛沙韦酯，载体，表面活性剂；其中，所述的巴沙洛韦酯与载体的质量比为1:3至1:6，所述的表面活性剂为载体的20％至40％。
在一些实施例中，一种巴洛沙韦酯组合物，包含：巴洛沙韦酯，载体和表面活性剂；其中，所述的巴沙洛韦酯与载体的质量比为1:6至1:15，所述的表面活性剂为载体的20％至40％。
在一些实施例中，一种巴洛沙韦酯组合物，包含：巴洛沙韦酯，载体和表面活性剂；其中，所述的巴沙洛韦酯与载体的质量比为1:5，所述的表面活性剂为载体的20％至40％。在一些实施例中，一种巴洛沙韦酯组合物，包含：巴洛沙韦酯，载体和表面活性剂；其中，所述的巴沙洛韦酯与载体的质量比为1:8，所述的表面活性剂为载体的20％至40％。在一些实施例中，一种巴洛沙韦酯组合物，包含：巴洛沙韦酯，载体和表面活性剂；其中，所述的巴沙洛韦酯与载体的质量比为1:10，所述的表面活性剂为载体的20％至40％。在一些实施例中，一种巴洛沙韦酯组合物，包含：巴洛沙韦酯，载体和表面活性剂；其中，所述的巴沙洛韦酯与载体的质量比为1:12，所述的表面活性剂为载体的20％至40％。
在一些实施例中，一种巴洛沙韦酯组合物，包含：巴洛沙韦酯，载体和表面活性剂；其中，所述的巴沙洛韦酯与载体的质量比为1:3，所述的表面活性剂为载体的20％。在一些实施例中，一种巴洛沙韦酯组合物，包含：巴洛沙韦酯，载体和表面活性剂；其中，所述的巴沙洛韦酯与载体的质量比为1:6，所述的表面活性剂为载体的20％。在一些实施例中，一种巴洛沙韦酯组合物，包含：巴洛沙韦酯，载体和表面活性剂；其中，所述的巴沙洛韦酯与载体的质量比为1:6，所述的表面活性剂为载体的40％。在一些实施例中，一种巴洛沙韦酯组合物，包含：巴洛沙韦酯，载体和表面活性剂；其中，所述的巴沙洛韦酯与载体的质量比为1:15，所述的表面活性剂为载体的40％。
所述的载体可以为Soluplus、共聚维酮S630、聚维酮K29/32、HPMC、HPC、HPMCASLF、聚维酮K12和尤特奇L100-55中的至少一种。在一些实施例中，所述的载体为Soluplus(聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)，有利于巴洛沙韦酯的溶出。
所述的表面活性剂可以为SDS、Tween 80、Span 20、RH40、泊洛沙姆P188、泊洛沙姆P407、Labrasol、Kolliphor HS15、TPGS、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000和PEG6000中的至少一种。在一些实施例中，所述的表面活性剂为SDS，有利于巴洛沙韦酯的溶出。
发明人通过研究发现，相比于原研制剂，优选的巴洛沙韦酯、载体及其质量比，增溶效果较好，进一步优选巴洛沙韦酯、载体和表面活性剂条件下，增溶效果更显著。
在一些实施方式中，载体采用Soluplus(聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)，表面活性剂采用SDS(十二烷基硫酸钠)时，制得的组合物能显著地改善巴洛沙韦酯药物的溶出。
在一些实施方式中，前述的组合物，为固体分散体，能显著改善巴洛沙韦酯溶出。所述固体分散体中活性成分高度分散于载体，具有很大的分散度，能够提供活性成分的溶解度，当与胃肠液接触后，药物溶出速度加快，从而改善药物吸收和提高生物利用度。
在一些实施方式中，载体采用Soluplus(聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)，表面活性剂采用SDS(十二烷基硫酸钠)时，制得的固体分散体组合物能显著地改善巴洛沙韦酯药物的溶出。
本发明提供的组合物，不仅能显著改善巴洛沙韦酯溶出，还可进一步制备成颗粒剂、口崩剂、混悬剂、溶液剂、咀嚼片等口服剂型，但不局限于上述几种剂型，具有非常广阔的应用前景。
本发明的组合物，还可以添加必要的药学上可接受的辅料，制备成药物制剂。由此，本发明提供一种药物制剂，包括：前述的组合物和药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料可包括填充剂，崩解剂，润滑剂和助流剂中的任意一种或多种。所述填充剂可包括微晶纤维素、甘露醇或乳糖等。所述崩解剂可包括交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠或交联竣甲基纤维素钠等。所述润滑剂可包括硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠等。所述助流剂可包括微粉硅胶等。所述组合物与药学上可接受的辅料可以经过混合，然后压片或者其他适宜的处理，制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、口崩剂、混悬剂、溶液剂、咀嚼片等剂型的药物制剂。
本发明提供的组合物或药物制剂，辅料相容性好，质量稳定，含量均匀性好，能够有效提高用药安全性，增加药物的溶出及在体内的吸收。
本发明另一方面提供了一种制备工艺简单的巴洛沙韦酯组合物的制备方法。
本发明提供的巴洛沙韦酯组合物的制备方法，包括：将巴洛沙韦酯，载体和表面活性剂混合，然后采用喷雾干燥法或热熔挤出法，制得巴洛沙韦酯组合物。在一些实施方式中，一种巴洛沙韦酯组合物的制备方法包括：将巴洛沙韦酯，载体和表面活性剂混合，然后采用喷雾干燥法或热熔挤出法，制得巴洛沙韦酯固体分散体。
所述喷雾干燥法可包括以下步骤：
(1)将巴洛沙韦酯和载体按质量比1:3-1:15称量，然后加入质量为载体量20％-40％的表面活性剂，混合均匀；
(2)用溶剂溶解至澄清；
(3)将步骤(2)制备得到的澄清溶液采用喷雾干燥方法进行固化。
步骤(1)所述的载体选自Soluplus、共聚维酮S630、聚维酮K29/32、HPMC、HPC、HPMCAS LF、聚维酮K12和尤特奇L100-55中的至少一种。
步骤(1)所述的表面活性剂选自选自SDS、Tween 80、Span 20、RH40、泊洛沙姆P188、泊洛沙姆P407、Labrasol、Kolliphor HS15、TPGS、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000和PEG6000中的至少一种。
步骤(2)所述的一定溶剂选自选自水，乙醇，异丙醇和丙酮中的至少一种。
在一些实施方式中，前述喷雾干燥法中，步骤(1)所述的载体选自Soluplus，步骤(1)所述的表面活性剂选自选自SDS。
在一些实施方式中，前述的喷雾干燥法还包括：将步骤(3)所得物与其他药学上可接受的辅料混合，制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、口崩剂、混悬剂、溶液剂、咀嚼片等药物制剂。
在一些实施方式中，前述的喷雾干燥法中，喷雾干燥工艺参数为：进风温度为170℃、出风温度为60℃、风机频率为50HZ、雾化器频率为45HZ、泵速为35rpm、固含量为15％。
所述热熔挤出法可包括以下步骤：
(1)将巴洛沙韦酯和载体按质量比1:3-1:15称量，然后加入质量为载体的20％-40％的表面活性剂，混合均匀；
(2)通过旋转螺杆将混合物料在50℃-160℃下从模孔中挤出。
热熔挤出法中，步骤(1)所述的载体选自Soluplus、共聚维酮S630、聚维酮K29/32、HPMC、HPC、HPMCAS LF、聚维酮K12和尤特奇L100-55中的至少一种。
热熔挤出法中，步骤(1)所述的表面活性剂选自SDS、Tween 80、Span 20、RH40、泊洛沙姆P188、泊洛沙姆P407、Labrasol、Kolliphor HS15、TPGS、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000和PEG6000中的至少一种。在一些实施方式中，热熔挤出法中，步骤(1)所述的载体选自Soluplus，步骤(1)所述的表面活性剂选自选自SDS。
在一些实施方式中，前述的热熔挤出法还包括：将步骤(2)所得物与其他药学上可接受的赋形剂混合，制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、口崩剂、混悬剂、溶液剂、咀嚼片等药物制剂。
在一些实施方式中，前述的方法中，所制备得到的组合物为固体分散体。
本发明提供了一种基于载体，优选Soluplus(聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)，和表面活性剂，优选SDS(十二烷基硫酸钠)的巴洛沙韦酯组合物，活性成分高度分散于载体中形成一种分散系统，有助于药物的快速溶出和提高巴洛沙韦酯的溶解度，载体材料产生的微环境有助于维持药物稳定。本发明制得的巴洛沙韦酯组合物不仅能显著改善巴洛沙韦酯溶出，还可进一步制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、口崩剂、混悬剂、溶液剂等口服剂型，具有非常广阔的应用前景。
本发明提供的制备方法，简单易行，成本低，适于工业化生产。
术语定义：
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现。例如，“任选地其他药学上可接受的赋形剂”是指其他药学上可接受的赋形剂可以存在或可以不存在。
在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
“药学可接受的”在此处意为：在充分的医学判断范围内，适于与人和低等动物组织接触而不存在不适宜的毒性、刺激性、过敏反应及类似反应、而且具有相当的合理获益/风险比率的物质或化合物。
术语“重量百分比”或“以重量计的百分比”或“wt％”定义为制剂中单个组分的重量除以制剂所有组分的总重量然后乘以100。在某些情况下，若制剂具有外包衣，则总重量之中既可包括也可排除包衣重量。
术语“固体分散体”是一种组分(如活性成分)高度分散于载体中形成的一种分散系统，包括半固体分散体，其中，活性物质可以以分子分散形式存在，可以以晶体分散形式存在，可以以玻璃样无定形相存在或无定形粉末分散；活性物质和载体的低共熔混合物也包括在本发明所述的固体分散体中。
本发明中，Soluplus表示聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
本发明中，HPMC表示羟丙基甲基纤维素。
本发明中，HPC表示羟丙基纤维素。
本发明中，HPMCAS LF表示羟丙甲基纤维素琥珀酸酯LF。
本发明中，L100-55表示尤特奇L100-55。
本发明中，Copovidone S630表示共聚维酮S630。
本发明中，PlasdoneTM K29/32表示聚维酮K29/32。
本发明中，PlasdoneTM K12表示聚维酮K12。
本发明中，SDS表示十二烷基硫酸钠。
本发明中，Tween 80表示吐温80。
本发明中，Span 20表示司盘20。
本发明中，RH40表示聚氧乙烯氢化蓖麻油。
本发明中，Labrasol表示辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
本发明中，Poloxamer P188表示泊洛沙姆P188。
本发明中，Poloxamer P407表示泊洛沙姆P407。
本发明中，Kolliphor HS15表示HS15。
本发明中，TPGS表示维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
本发明中，PEG 200表示聚乙二醇200、PEG 300表示聚乙二醇300、PEG 400表示聚乙二醇400、PEG 600表示聚乙二醇600、PEG 1000表示聚乙二醇1000、PEG 6000表示聚乙二醇6000。
附图说明
图1巴洛沙韦酯原料药的XRD图谱；
图2实施例1中序号3样品的XRD图谱；
图3实施例3中序号25样品的XRD图谱。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例以对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1：
组合物处方：表1
| 序号 | 载体种类 | 表面活性剂种类 | 巴洛沙韦酯、载体和表面活性剂活的质量比 |
| 1 | Soluplus | SDS | 1:3:0.6 |
| 2 | Soluplus | SDS | 1:6:1.2 |
| 3 | Soluplus | SDS | 1:6:2.4 |
| 4 | Soluplus | SDS | 1:15:6 |
制备过程：
按照表1，喷雾干燥法制备固体分散体包括：将巴洛沙韦酯、载体和表面活性剂按照处方量加入到50％乙醇(乙醇:水＝1:1，质量比)中，搅拌溶解至澄清透明，然后经过喷雾干燥固化，其中，喷雾干燥工艺参数：进风温度为170℃、出风温度为60℃、风机频率为50HZ、雾化器频率为45HZ、泵速为35rpm、固含量为15％，即得巴洛沙韦酯组合物。
按照表1，热熔挤出法制备固体分散体包括：将巴洛沙韦酯、载体和表面活性剂按照处方量，混合均匀，得到混合物料，将混合物料置于双螺杆挤出机内，50℃-160℃下热熔挤出，粉碎机粉碎，过80目筛制得组合物。
实施例2
组合物处方：表2
制备过程：
按照表2，喷雾干燥法制备固体分散体包括：将巴洛沙韦酯、载体和表面活性剂按照处方量加入到50％乙醇(乙醇:水＝1:1，质量比)中，搅拌溶解至澄清透明，然后经过喷雾干燥固化手段，喷雾干燥工艺参数同实施例1，即得巴洛沙韦酯组合物。
按照表2，热熔挤出法制备固体分散体包括：将巴洛沙韦酯、载体和表面活性剂按照处方量，混合均匀，得到混合物料，将混合物料置于双螺杆挤出机内，50℃-160℃下热熔挤出，粉碎机粉碎，过80目筛制得组合物。
实施例3
组合物处方：表3
| 序号 | 载体种类 | 表面活性剂种类 | 巴洛沙韦酯、载体和表面活性剂的质量比 |
| 25 | Soluplus | SDS | 1:6:2.4 |
制备过程：
按照表3，将巴洛沙韦酯、载体和表面活性剂按照处方量，混合均匀，得到最终混合物料。
实施例4
组合物处方：表4
制备过程：
称取处方中巴洛沙韦酯，甘露醇，麦芽糖醇混合，过80目筛3次，混合均匀后，加聚维酮的水溶液，用24目筛制粒，于50℃烘箱烘干2h，30目筛网整粒后，测算干颗粒的实际含量，按处方加入折算后的HPMC，滑石粉，微粉硅胶，氯化钠，三氯蔗糖和橙子香精后混合3min，即得散剂。
实验例5：巴洛沙韦酯在组合物中的存在形式实验
考察巴洛沙韦酯在组合物中的存在形式。巴洛沙韦酯原料药，实施例1中序号3样品，和实施例3中序号25样品的固态分析XRD图谱分别图1、图2和图3所示。
固态分析XRD数据表明，本发明提供的巴洛沙韦酯组合物中巴洛沙韦酯呈无定型。
实验例6：溶出实验
溶出测试方法：
参考美国FDA溶出度检查法(篮法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，于60min取溶液适量；所取溶液用0.45μm水系微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取巴洛沙韦酯对照品适量，以乙腈-水＝1:1(v:v)配制溶解，制成对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各10μl注入高效液相色谱仪，按外标法计算供试品中巴洛沙韦酯的浓度，计算溶出量。
取实施例1中序号1-4样品进行测定，结果如表5所示。
表5.实施例1中巴洛沙韦酯组合物的溶出结果
| 序号 | 溶出度(60min) |
| 1 | 60.38 |
| 2 | 72.00 |
| 3 | 71.25 |
| 4 | 83.03 |
取实施例2中序号1-24样品，实施例3中序号25样品和实施例4中序号26样品进行测定，结果如表6所示。
表6.实施例2-4中巴洛沙韦酯组合物的溶出结果
根据表5和表6中的溶出结果可以看出：
1)实施例1中序号1-4样品，和实施例2中序号1-24样品的结果表明，巴洛沙韦酯和Soluplus(聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)按质量比1:3-1:15称量，然后加入质量为载体量20％-40％的表面活性剂SDS(十二烷基硫酸钠)时，所得巴洛沙韦酯组合物增溶明显；
2)实施例1中序号1-4样品，和实施例3中序号25样品的结果表明，需要将处方比例的巴洛沙韦酯、Soluplus和表活SDS加入一定量的适宜溶剂溶解至澄清透明，经过喷雾干燥或热熔挤出制备得到固体分散体时，才能得到具有增溶效果的巴洛沙韦酯组合物；
3)实施例1中序号1-4样品，和实施例4中序号26样品的结果表明，本发明的巴洛沙韦酯组合物较参照原研处方所得散剂，溶出度有明显改善，增溶效果明显。
通过上述实验，本发明最终发现以下配方制备出来的巴洛沙韦酯增溶组合物最符合相应的需求：巴洛沙韦酯，载体Soluplus和表面活性剂SDS质量比例为1:3:0.6-1:15:6时，制得的巴洛沙韦酯固体分散体组合物能显著改善药物释放，增溶效果明显。
本发明巴洛沙韦固体分散体组合物具有增溶效果明显，制备工艺简单的特点，能显著改善巴洛沙韦酯溶出，还可进一步制备成颗粒剂、口崩剂、混悬剂、溶液剂等口服剂型，但不局限于上述几种剂型，具有非常广阔的应用前景。
Claims (7)
1.一种巴洛沙韦酯药物组合物，其特征在于，包含：巴洛沙韦酯，载体和表面活性剂；所述的巴沙洛韦酯与载体的质量比为1:3至1:15，所述的表面活性剂的质量为载体质量的20％至40％；所述载体是聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠；所述药物组合物为固体分散体。
2.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯药物组合物，所述药物组合物进一步制备成颗粒剂、口崩剂、混悬剂、溶液剂或咀嚼片的口服剂型。
3.一种制备权1所述的巴洛沙韦酯药物组合物的方法，其特征在于，所述方法包括喷雾干燥法；所述喷雾干燥法包括如下步骤：
(1)将巴洛沙韦酯和载体按质量比1:3-1:15称量，然后加入质量为载体的20％-40％的表面活性剂，混合；
(2)用溶剂溶解至澄清；
(3)将步骤(2)制备得到的澄清溶液采用喷雾干燥方法进行固化。
4.根据权利要求3所述的方法，步骤(2)所述的溶剂选自水，乙醇，异丙醇和丙酮中的至少一种。
5.一种制备权1所述的巴洛沙韦酯药物组合物的方法，其特征在于，所述方法包括热熔挤出法；所述热熔挤出法包括如下步骤：
(1)将巴洛沙韦酯和载体按质量比1:3-1:15称量，然后加入质量为载体的20％-40％的表面活性剂，混合；
(2)通过旋转螺杆将混合物料在50℃-160℃下从模孔中挤出。
6.一种药物制剂，包括权利要求1所述的药物组合物或权利要求3-5任一所述方法制备得到的药物组合物，还包括药学上可接受的辅料。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，所述药物制剂为颗粒剂、散剂、干混悬剂、片剂或胶囊剂。
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