CN101375834B - 艾拉莫德的固体分散体及其制备方法和药物应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有艾拉莫德与选自聚乙烯吡略烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的固体分散体，很好地解决了艾拉莫德的难溶性、溶出度差、流动性差等方面的不足，有利于药物制剂的制备和提高质量。本发明还涉及了含有艾拉莫德与载体材料的固体分散体的制备和药物应用。
Description
技术领域 本发明属于制药技术领域，涉及艾拉莫德的固体分散体、及其制备方法和它在药物中的应用。
背景技术 艾拉莫德(Iguratimod，T-614，CAS RN:123663-49-0)，化学名称为N-[3-(甲酰胺)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，英文名:N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-7-yl]-methanesulfonamide，分子结构式如下：
艾拉莫德是一种新的选择性抑制环氧化酶-2的非甾体抗炎药，具有解热镇痛、抗关节炎、免疫调节作用，对治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎具有优异的疗效，也可以缓解肌肉、软组织的损伤而引起的疼痛及关节疼痛等，它不仅能选择性抑制环氧化酶-2，而且能调节T-细胞，可抑制细胞因子(包括白介素-1，6，8)的产生和抑制淋巴细胞的增生，具有自身免疫调节作用，疗效确切，副作用小，起效迅速，且对其它药物治疗无效的患者有效。
日本特开2001-240540的特许公报公开了艾拉莫德的化合物结构、制法和用途；中国专利申请公开号CN1931159A公开了一种微粉化的艾拉莫德及其制备方法，以期望通过使艾拉莫德微粒化来改善它的口服制剂溶出度和生物利用度；中国专利申请公开号CN1944420A公开了一种艾拉莫德的结晶形态及其组合物；中国专利申请公开号CN101095671A公开了一种艾拉莫德口服双层控释制剂；中国专利申请公开号CN1531925A公开了一种制备古拉替莫(艾拉莫德)固体制剂的工艺及其固体制剂；中国专利申请公开号CN1462748A提供了艾拉莫德的一种制备方法；中国专利申请公开号CN1451373A提供了涉及艾拉莫德片剂及其制备方法。
艾拉莫德作为新型高效的非甾体抗炎药，在药物制备时也存在不足:一是艾拉莫德难溶于水，当口服给药时，因为药物在水中的不溶性，导致含有艾拉莫德普通制剂组合物其活性成份在水中不易湿润和不扩散，用常规的制剂辅料和分散系统制备的口服剂型在胃肠液中易于结晶或沉淀析出而不能溶出，极大地影响了药物的溶出和吸收利用，存在不利因素；二是艾拉莫德化合物的质轻、易产生静电作用，导致艾拉莫德化合(原料药)会聚集成团块状，流动性很差，在制剂制备中难以和药用辅料混合均匀，对艾拉莫德的制剂制备带来很大困难。
发明内容 由于艾拉莫德难溶于水，因此在不改变它的化合物药理性质的前提下，改善它与水的相溶性和溶出度，以及改善它质轻、易产生静电、流动性很差的特性，对于药物制剂中的应用是十分重要和有意义的。
本发明人通过研究和实践惊喜地发现：艾拉莫德是脂溶性的化合物，选择适宜的载体材料，将艾拉莫德制备为固体分散体，能很好地解决上述难题。
发明人发现:当聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种存在时，会很好地改善艾拉莫德在水中的溶出度和溶解性，并且在一定范围内，随着聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的量增大，艾拉莫德的溶出度和溶解性也会进一步提高。因此，本发明选用聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种作为艾拉莫德的固体分散体的载体材料。
一方面，本发明提供一种含有艾拉莫德和载体材料的固体分散体，及其制备方法、药物应用；
另一方面，本发明还提供一种含有艾拉莫德、载体材料和其它药用载体的的固体分散体，及其制备方法、药物应用。
首先，应当说明的是，下列定义适用于本发明的整个说明书和权利要求书:
(1)聚乙烯吡咯烷酮，又称聚维酮，英文缩写PVP，是1-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物，根据其分子量不同，有不同的型号，如K30、K32、K25、K29、K90、K17、C15、C30等等，本发明所述“聚乙烯吡咯烷酮”包括它的所有型号和任意不同型号的混合物，优选使用K30、K25；
泊洛沙姆，英文名Poloxamer，为α-氢-ω-羟聚(氧乙稀)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙稀)c嵌段共聚物，是一类新型的高分子非离子表面活性剂。根据其分子量不同，有不同的型号，如188、407、124、128、108、237、338，等等，本发明所述“泊洛沙姆”包括它的所有型号和任意不同型号的混合物，优选使用型号188、407，如较常用的188型号商品名有Pluronic F68；
聚乙二醇，为环氧乙烷和水缩聚而成的混合物，分子式以HO(CH2CH2O)nH表示，其中n表示氧乙烯基的平均数，英文缩写PEG，聚乙二醇有各种不同的分子量和物理性能，常温常压下，分子量为100-700的聚乙二醇为液体，分子量为1000以上的聚乙二醇为固体，聚乙二醇具有十分优良的亲水性，是药剂学上常用的一种药用辅料，安全无毒。本发明固体分散体选择性使用常温常压下为固态的聚乙二醇，例如PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG5000、PEG6000、PEG7000、PEG8000、PEG9000、PEG10000、PEG15000、PEG20000等等，以及上述的任意两种或两种以上的混合物；
硬脂酸聚烃氧酯为聚乙二醇单硬脂酸酯，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，本发明选用的常温常压下为固体的硬脂酸聚烃氧酯类物质，优选使用硬脂酸聚烃氧(40)酯、硬脂酸聚烃氧(50)酯，n约为40或50；
蔗糖脂肪酸酯简称蔗糖酯，是蔗糖与脂肪酸反应生成的一大类化合物，属多元醇型非离子表面活性剂，根据与脂肪酸反应生成酯的取代数不同，有单酯、二酯、三酯及多酯，改变取代脂肪酸及酯化度，可得到不同HLB值(5～18)的蔗糖脂肪酸酯，本发明蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯等一种或几种；
聚氧乙烯蓖麻油由蓖麻油与环氧乙烷加成反应制得，为非离子型表面活性剂，可溶于水、乙醇等，主要有聚氧乙烯(10)蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油、聚氧乙烯(100)蓖麻油、聚氧乙烯(150)蓖麻油、聚氧乙烯(200)蓖麻油等。
(2)本发明所述“药物组合物”是指含有药物活性成份和药用辅料成份的半成品、制剂、制剂组合物等。
(3)本发明所述“载体材料”指与艾拉莫德形成固体分散体的基础材料或药用辅料，包括聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。
(4)本发明所述“药用载体”是指在药物制剂(或组合物中)中，除主药成份之外的、可以用来进行稀释、填充、粘合、崩解、润滑、着色、调味、润湿等的药用辅料或赋形剂，药用载体也可以与(3)中所述“载体材料”一起形成艾拉莫德固体分散体的分散系统或多元体系的固体分散体。
(5)本发明所述“固体分散体”是指将药物高度分散于固体载体(分散体材料)中形成的一种以固体形式存在的分散系统，或者高度分散于液体载体中而制成固体制剂的分散系统，后者如软胶囊。
第一方面，含有艾拉莫德和载体材料的
固体分散体，及其制备方法、药物应用
本发明提供一种艾拉莫德的固体分散体，含有艾拉莫德与载体材料，所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，其中艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(0.5～180)，即每1克的艾拉莫德与0.5至180克的聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种进行配比而形成的固体分散体；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(1～170)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(2～160)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(3～150)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(4～140)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(5～130)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(6～120)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(7～110)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(8～100)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(9～80)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(10～60)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(0.5～60)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(0.5～35)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(1～30)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(2～25)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(3～20)。
例如，艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的质量配比为1:0.6、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:90、1:100、1:110、1:120、1:130、1:150、1:180，等等。本发明限定了艾拉莫德与选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的质量配比范围，是基于在改善艾拉莫德溶出度和溶解性的贡献程度和固体分散体的药物应用等因素的考虑，若聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的用量过少，艾拉莫德在固体分散体中的分散度会不完全且改善其溶出度和溶解性不显著；若聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的用量过多，艾拉莫德在分散体中的含药量低且改善其溶出度和溶解性的贡献程度也不可观，也不利于后序在生产制剂组合物时的应用和成本核算。
本发明还提供了艾拉莫德与载体材料(聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种)的固体分散体的五种制备方法：
方法一.溶剂法，该方法包括：取艾拉莫德和载体材料，加入溶剂，于20℃至溶剂沸点温度范围下，搅拌使艾拉莫德和载体材料溶解或分散于溶剂中，混合均匀后从该混合物中除去溶剂，并干燥和粉碎而得到固体分散体，其中所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，所述溶剂选自二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种。在上述制备中，除去溶剂和干燥的方法可采取旋转蒸发仪蒸除、减压蒸除、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、加热烘干中的一种或几种。
方法二.熔融法，该方法包括：取载体材料，于50～90℃加热至完全熔融后加入艾拉莫德，搅拌混合均匀，冷却使其固化后，粉碎，即得到固体分散体，其中所述冷却温度为25℃以下，优选0℃以下(如-5℃、-10℃、-15℃、-18℃、-20℃、-25℃、-30℃等等)，视需要可进一步将固体分散体减压干燥(包括真空干燥)以利于粉碎和保存，所述载体材料选自泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。
方法三.溶剂-熔融法，该方法包括：取载体材料于50～90℃加热至完全熔融后，加入用二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙酮或/和二氯甲烷溶解的艾拉莫德溶液，搅拌混合均匀，除去溶剂，并干燥和粉碎而得到固体分散体，其中所述载体材料选自泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，在上述制备中，所述除去溶剂和干燥的方法可采取旋转蒸发仪蒸除、减压蒸除、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、加热烘干中的一种或几种。
方法四.研磨法，该方法包括：取载体材料与艾拉莫德，置研钵中研磨，转速100～600转/分钟，研磨时间10～150min，取出，过80～200目筛，即得本发明固体分散体，其中所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。
方法五.研磨法，该方法包括：将艾拉莫德和载体材料用适宜液体制成糊状物，将糊状物进行研磨，进一步除去液体并干燥，粉碎，即得艾拉莫德与载体材料的固体分散体，其中所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，其中所述液体选自二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种，其中所述除去液体和干燥可以采用减压蒸除、减压干燥(包括真空干燥)、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、加热烘干、风干或惰性气体干燥或其任意组合方法进行浓缩和干燥，优选的，在配制糊状物时，液体的量是恩替卡韦和载体材料总量的3～15倍，例如4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍等。
上述制备方法四和方法五中，所述研磨的方式可以在诸如研磨机、挤压机、均质机或叶片搅拌机中进行。
本发明上述的制备方法均能将艾拉莫德与所述载体材料均匀分散，所得到的固体分散体，是高度分散的固体粉末，艾拉莫德高度分散在载体材料中，在载体材料的表面活性剂作用下，而且载体材料改变了艾拉莫德分子的聚集或晶态形式，能够使得艾拉莫德的溶出度和溶解性得到显著改善，艾拉莫德与载体材料的固体分散体可以看作为一种具有药理活性的成分，用这种固体分散体来制备药物制剂显得十分简便和易于保证药物制剂的品质，因此，本发明还提供了艾拉莫德与载体材料的固体分散体在制备含有艾拉莫德的药物制剂中的应用，在制备治疗高血压的药物中的应用。
可以通过任意合适的途径给药本发明所述的艾拉莫德与载体材料的固体分散体，但通常通过口服或非肠道途径。为了进行这类应用，艾拉莫德与载体材料的固体分散体可以通过添加适宜的药用载体制备为药剂学上可接受的任何药物剂型，不过，该组合物的确切形式自然取决于给药形式。
上述的艾拉莫德与载体材料的固体分散体作为活性成份用于治疗时，可以直接给予患者单纯的的艾拉莫德与载体材料的固体分散体，例如将固体分散体以散剂的形式或直接灌装空胶囊给予患者口服，但签于药物剂型的多样性和药剂品质的保证，通常都是以含有常规的可药用载体的药物组合物的形式出现，因此，本发明还提供了一种药物组合物，含有本发明所述的固体分散体和可药用载体，其中在单位制剂中，艾拉莫德的固体分散体所提供的艾拉莫德的含量为1mg～100mg；
优选艾拉莫德的含量为2mg～90mg；
优选艾拉莫德的含量为5mg～80mg；
优选艾拉莫德的含量为10mg～75mg；
优选艾拉莫德的含量为20mg～70mg。以上例如2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、75mg、85mg，等等。以上所述的组合物，“单位制剂”是指每单个的制剂组合物或单个包装的药剂，例如每一粒片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片等)、每一粒硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释硬胶囊)、每一粒软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、每1粒至1000粒丸剂(包括滴丸、微丸，因其体积小，故将每1粒至1000粒中任何整数字的粒数定为一个单位)、每一袋颗粒剂、每一袋干混悬剂、每一袋散剂、每一瓶口服液体剂、每一瓶(或袋)注射液、每一瓶注射用粉针剂，等等。
应当理解的是，一方面，本发明所述的艾拉莫德与本发明所述载体材料----聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，其中所述载体材料也可以看作艾拉莫德的药用载体，只是这种载体不是简单的与艾拉莫德混合意义上的药用载体，而是通过非常规工艺将艾拉莫德与所述载体材料形成高度分散的共混物；另一方面，应当明确的是，本发明所述常规的可药用载体是指在药物制剂(或组合物中)中，除主药成份之外的、可以用来进行稀释、填充、粘合、崩解、促进溶解或溶出、润滑、着色、调味、润湿等的药用辅料或赋形剂。
通过混合制备组合物且它们适合于口服、非肠道或局部给药且照此可以为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液体剂、可注射或可输注溶液或混悬液、栓剂、锭剂和经皮装置。优选口服给药的组合物，特别是成型的或固体的口服组合物，因为它们更便于普遍使用。
根据药物剂型的不同，视需要还可以选择性地含有其它适宜的药用载体，诸如稀释剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、调味剂等。所述“选择性地含有”是指可以选其中一种或几种，也可以不选。
口服给药用片剂(普通片、分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、异型片等)、胶囊剂(硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊等)、颗粒剂、干混悬剂、散剂、丸剂(微丸、滴丸)和口服液体制剂(溶液、混悬液、乳液剂)通常以单位剂量存在且含有常用的赋形剂，诸如稀释剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、调味剂等。
所用的适宜填充剂或稀释剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，等等；所述崩解剂包括羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，等等；所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，等等；所述助悬剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，等等；所述粘合剂包括聚维酮、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠，等等。另外，还可包括pH值调节剂或缓冲剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钠、氢氧化钠，等等；还可包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，等等；还可包括稳定剂和抗氧剂，例如依地酸钙钠、亚硫酸钠、维生素C、维生素E，等等；还可包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、甜菊素、阿司帕坦、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精，等等；另外还可包括其它常规的、恰当的添加剂。
进一步地，本发明还提供了含有艾拉莫德与载体材料的固体分散体的药物组合物的制备方法，该方法包括将艾拉莫德的固体分散体和药学上可接受的、适宜的药用载体充分混合制成药剂学上可接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、异型片等)、硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、滴丸剂、微丸剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液体剂(包括溶液、混悬液、乳液剂)、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等。可以通过将艾拉莫德的固体分散体和可药用载体进行混合/掺合/熔融/溶解/分散、制粒、填充、压片/灌装明胶胶囊、压制/滴制软胶囊等常用方法制备固体口服组合物。可以使用反复掺合操作以便使活性成份充分混匀而分布在药用载体中；当制备硬明胶胶囊和片剂时，可以采用湿法制粒干燥后灌装明胶胶囊或压片，也可以采用干法制粒后灌装明胶胶囊或压片，也可以将艾拉莫德与载体材料的固体分散体直接灌装明胶胶囊或压片；当制备软胶囊时，可以将艾拉莫德与载体材料的固体分散体溶解或分散在常温下为液态的聚乙二醇(如PEG300，PEG400，PEG600等)或植物油(如大豆油，玉米油等)中形成液态或软粘态混合物后用明胶软质囊材包裹密封得到软胶囊；当制备滴丸时，可以将常温下为固态的聚乙二醇(如PEG3000，PEG4000，PEG6000，PEG8000等)、泊洛沙姆加热熔融后，使固体分散体溶解或分散在聚乙二醇、泊洛沙姆中，形成液态混合物后用滴制机滴制并冷却后得到滴丸；或者将艾拉莫德与单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯的固体分散体加热熔融后用滴制机滴制并冷却后得到滴丸。当然，上述制备中，视需要还可加入其它的药用辅料，如崩解剂、表面活性剂、润滑剂等。
还应当理解，药物剂型是片剂或胶囊剂时，可以是膜包衣的。可按照本领域众所周知的方法给片剂包衣(肠溶衣或胃溶薄膜衣)，用于膜包衣的材料，包括适合的包衣剂，例如欧巴代、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯，等等；还可包含增塑剂，例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，等等。包衣膜颜色可以是多样的，如桔黄色、白色、蓝色等等。
优选的药物剂型是片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片等)、硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、滴丸剂、微丸剂、颗粒剂、散剂、口服液体剂(包括溶液、混悬液、乳液剂)、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等。
具体地，通过将本发明艾拉莫德的固体分散体和药用载体混合均匀后采用湿法制粒或干法制粒得到颗粒剂或干混悬剂，视需要可进一步压片得到片剂或灌装空心胶囊得到胶囊剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质:乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质:羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为粘合剂的下列物质:聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质:十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质:羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，包括但不限于作为润滑剂的下列物质:硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠；或
通过将艾拉莫德的固体分散体和药用载体混合均匀后得到干混悬剂或散剂，视需要可进一步将干混悬剂或散剂灌装空心胶囊壳得到硬胶囊剂，或者湿法制粒或干法制粒后混合均匀得到颗粒剂，将颗粒剂灌装空心胶囊壳中得到硬胶囊剂，其中固体药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质:羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为粘合剂的下列物质：聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质:羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，包括但不限于作为润滑剂的下列物质：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠；或
通过将艾拉莫德的固体分散体和适宜的药用载体混合均匀后用明胶软质囊材压制或囊材胶液滴制包封得到软胶囊剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质:聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、大豆油、玉米油、其它植物油，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质:十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，所述“软质囊材压制或囊材胶液滴制包封”是指采用压制法或滴制法制备软胶囊，压制法是指采用压制机将含有固体分散体的液态或软粘态内容物用囊材胶片压制而包裹起来形成软胶囊的制备方法，用不同的模具可压制成不同的形状和内容物含量，通常用自动旋转轧囊机或冲压式连续自动软胶囊生产机进行封囊制备，滴制法是指通过滴制机制备软胶囊的方法，在一定温度下，一般保持在45℃以上，利用囊材胶液与液态内容物为两相，使一定量的囊材胶液将定量的液态内容物包裹后，滴入另一种不相混溶的冷凝液中(冷凝液可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油、煤油中的任意一种)，囊材胶液接触冷凝液后，由于表面张力作用而使之凝固形成球形软胶囊；或
由于泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯也可做为制备滴丸剂的良好基质，通过将艾拉莫德与泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯的固体分散体熔融混合均匀后，或将艾拉莫德与泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯的混合物熔融混合均匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成滴丸剂，视需要滴丸剂可含有但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，可含有但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油(如玉米油)、煤油，视需要可进一步将滴丸装入空胶囊中得到滴丸胶囊；或
通过将艾拉莫德的固体分散体和适宜的药用载体熔融混合均匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成滴丸剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9000、聚乙二醇10000、泊洛沙姆、硬脂酸、硬脂酸钠、氢化植物油，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油(如玉米油)、煤油，视需要可进一步将滴丸装入空胶囊中得到滴丸胶囊；或
通过将艾拉莫德的固体分散体和适宜的药用载体混合均匀后，制成球状或类球状的固体制剂，或者将艾拉莫德的固体分散体和适宜的药用载体溶解或溶散在液体介质中，并将其沉积包覆在空白丸芯的表面而形成微丸，其中固体药用载体包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为粘合剂的下列物质：聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质:十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，视需要可进一步将微丸装入空胶囊中得到滴丸胶囊；或
通过将艾拉莫德的固体分散体和水或含水的液体混合均匀形成口服溶液或混悬液；或
通过将艾拉莫德的固体分散体和适合的注射剂药用载体混合均匀，按注射剂制备方法可得到注射剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或赋形剂的下列物质:水、甘露醇、山梨醇、乳糖、木糖醇、果糖、右旋糖酐、葡萄糖、氯化钠。
视需要，根据药物剂型的不同和确保药剂品质之需要，上述制备方法中还可以加入适宜的其它药用辅料。
第二方面，含有艾拉莫德、载体材料和其它药用
载体的的固体分散体，及其制备方法、药物应用
另一方面，本发明还提供一种艾拉莫德与所述载体材料和其它药用载体的固体分散体技术，其中含有艾拉莫德、载体材料和其它药用载体，艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(0.5～180)，即每1克的艾拉莫德与0.5至180克的载体材料进行配比而形成的固体分散体，所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(1～170)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(2～160)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(3～150)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(4～140)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(5～130)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(6～120)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(7～110)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(8～100)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(9～80)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(10～60)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(0.5～60)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(0.5～35)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(1～30)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(2～25)；
优选艾拉莫德与载体材料的质量配比范围为1:(3～20)。
例如，艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的质量配比为1:0.6、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:90、1:100、1:110、1:120、1:130、1:150、1:180，等等。
所述的其它药用载体，诸如稀释剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、调味剂等。
根据药物剂型的不同，视需要可以选择性地含有其它适宜的药用载体，诸如稀释剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、调味剂等。所述“选择性地含有”是指可以选其中一种或几种，也可以不选。
所述的适宜填充剂或稀释剂包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，等等；所述崩解剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，等等；所述表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，等等；所述助悬剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，等等；所述粘合剂包括但不限于甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠，等等。另外，还可包括pH值调节剂或缓冲剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钠、氢氧化钠，等等；还可包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，等等；还可包括稳定剂和抗氧剂，例如但不限于依地酸钙钠、亚硫酸钠、维生素C、维生素E，等等；还可包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、甜菊素、阿司帕坦、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精，等等。
本发明技术方案实质上是提供了用载体材料和其它适宜的药用载体形成二元载体或多元载体，以达到形成分散艾拉莫德的固体分散系统。
当然，根据药物剂型的不同，视需要还可以使用其它常规的、恰当的添加剂或药用辅料，如润湿剂，可选自水、乙醇、水-乙醇溶液等。
进一步，本发明还提供上述含有艾拉莫德、本发明所述载体材料和其它药用载体的固体分散体的制备方法，它包括将艾拉莫德、本发明所述载体材料和其它药用载体充分混合制成药剂学上可以接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、异型片等)、硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、滴丸剂、微丸剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液体剂(包括溶液、混悬液、乳液剂)、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等。
药物剂型与所选择的药用载体和后序的制备方法相关。
具体地，通过将艾拉莫德、载体材料溶解或分散于醇、醇-水溶液中，以此液体混合物作为润湿剂对药用载体湿法制粒，除去溶剂并干燥，制得分散体的颗粒剂或干混悬剂，视需要可进一步压片得到片剂或灌装空心胶囊得到胶囊剂，其中其它药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为粘合剂的下列物质：聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质:羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，所述醇、醇-水溶液包括乙醇、甲醇、乙醇-水溶液、甲醇-水溶液，所述除去溶剂和干燥可以采用减压蒸除、减压干燥(包括真空干燥)、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、加热烘干、风干或惰性气体干燥或其任意组合方法进行浓缩和干燥；或
通过将艾拉莫德、载体材料和其它药用载体溶解或分散于醇、醇-水溶液中，搅拌均匀或充分研磨后除去溶剂并干燥，将得到的固体干燥并粉碎，即得到分散体的干混悬剂或粉剂，视需要可进一步压片得到片剂或灌装空心胶囊得到胶囊剂，其中其它药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质:羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为粘合剂的下列物质：聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质:羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，所述醇、醇-水溶液包括乙醇、甲醇、乙醇-水溶液、甲醇-水溶液，其中所述除去溶剂和干燥可以采用减压蒸除、减压干燥(包括真空干燥)、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、加热烘干、风干或惰性气体干燥或其任意组合方法进行浓缩和干燥；或
通过将艾拉莫德、载体材料和其它药用载体溶解或分散于聚乙二醇或植物油中，用明胶软质囊材压制包封或囊材胶液滴制包封得到软胶囊剂，其它药用载体包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为粘合剂的下列物质:聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质:十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，其中聚乙二醇包括但不限于聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600，植物油包括但不限于大豆油、玉米油；或
通过将艾拉莫德、载体材料和其它药用载体熔融混合均匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成滴丸剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质:聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9000、聚乙二醇10000、硬脂酸聚烃氧(40)酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸钠、氢化植物油，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质:十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油(如玉米油)、煤油，视需要可进一步将滴丸装入空胶囊中得到滴丸胶囊；或，
通过将艾拉莫德、载体材料和其它药用载体混合均匀后，溶解或分散于醇、醇-水溶液中，制成球状或类球状的固体制剂而制成微丸，或者将艾拉莫德、载体材料和其它药用载体溶解或分散在醇、醇-水溶液介质中，并将其沉积包覆在空白丸芯的表面而制成微丸，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质:乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质:羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为粘合剂的下列物质:聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质:十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，视需要可进一步将微丸装入空胶囊中得到微丸胶囊。
上述制备含有艾拉莫德、载体材料和其它药用载体的固体分散体的制备方法中，所述“载体材料”包括选自单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，所述“分散于醇、醇-水溶液”是指物质在液体介质中形成以悬浮液、混悬液、乳浊液、胶体等均匀分散的状态。应当理解，物质溶解在液体介质中是最高度的分散状态，而在液体介中形成的悬浮液、混悬液、乳浊液、胶体等分散的状态也是很好的分散状态。发明人通过多次实验发现，当液体介质的用量较少且不同时，物质易于形成悬浮液、混悬液、乳浊液、胶体等分散状态，所制备的相应的含有艾拉莫德、载体材料和其它药用载体的固体分散体与溶液制备的差别不大。
视需要，上述制备方法中还可以加入适宜的其它药用辅料。
虽然本发明描述了艾拉莫德与选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的固体分散体及它们的制备和药物应用等两个方面的具体相关内容，但对本领域有经验的技术人员显而易见的某些修改或等同的情形也应当包括在本发明范围之内。
还应当说明的是，本发明提供了艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的固体分散体的两个方面的技术内容，并针对性地限定了艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的量效范围，聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种在固体分散体(或制剂组合物)中可看作是艾拉莫德的分散剂和促溶剂、增溶剂，但无论聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的是以何种目的和承担何种任务，只要它的存在在本发明固体分散体所限定的量效范围之内，均应当包括在本发明的保护范围之内。
需要说明的是，在片剂的制备中，尤其在分散片的制备中，崩解剂的选择和使用是很重要的，分散片的关键是其在水中的崩解速度，所以药片中的崩解剂体系的选择非常重要，本发明所提供的分散片，选取的崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、交联羧甲基淀粉钠(cCMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)；在制备过程中，崩解剂与处方粉料一起制成颗粒，称之为崩解剂内加法；崩解剂与已干燥的颗粒混合后压片称之为崩解剂外加法。崩解剂的内加与外加都会影响分散片崩解的速度，可采用内加法，也可采用外加法，还可以内加、外加共同使用；在内加、外加共同使用时，崩解剂可以相同，也可以不同。此种片剂，易崩解分散，有利于艾拉莫德的溶出和扩散。
还需要说明的是，在微丸的制备中，空白丸芯是指不含药物活性成份的预制成型的微球状丸，是一种中间体药用辅料，通常外观呈圆球状，用于空白丸芯的辅料主要有填充剂和粘合剂，视需要还可加入一定量的崩解剂、致孔剂、润滑剂和表面活性剂等，不仅能改善它的溶解、崩解、外观圆整性，也可以改善它的进一步的可加工性，如包衣性、易于干燥等性能，空白丸芯可以以药用辅料的产品从市场上购得，如蔗糖-淀粉空白丸芯(35至40目)，微晶纤维素空白丸芯，蔗糖空白丸芯。微丸剂或滴丸剂，比表面积大，易分散和与水接触，有利于艾拉莫德的溶出和扩散。同样的，本发明提供的颗粒剂、干混悬剂、散剂，由于药物高度分散，易于与水接触，有利于艾拉莫德的溶出和扩散。软胶囊剂，由于内容物是液态或软粘态，已经呈预湿润状态，更易于与水分散和与水接触、溶出。
本发明所述之药物剂型，如片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、异型片等)、硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、微丸剂、颗粒剂(包括泡腾颗粒、肠溶颗粒等)、干混悬剂、散剂、口服液体剂(包括溶液、混悬液、乳液剂)、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等，以上这些药物剂型在2005版《中国药典》中都有记载和描述。
本发明所述之稀释剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、调味剂等名词的含义属于药剂学范畴，是本领域技术人员熟悉或应当熟悉的，应该会理解本发明人对于这些名词的意图。例如:调味剂可以很轻易的被理解为掩盖药物苦味或改良味觉感受的药用辅料(或添加剂)，诸如达到调甜、调酸、调香等目的，良好的口感可以让患者易于接受药物制剂，如泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液体剂。
另外，本发明所述“包括但不限于”是指包括所列述的具体物质中的一种或几种，但也可以是在所列述之外的、本领域技术人员可预见得到的、起到同样效果与作用的物质，例如“植物油包括但不限于大豆油、玉米油”指包括大豆油和/或玉米油，但也包括除此之外的植物油或其提取的油脂，如花生油、橄榄油、玉米胚芽油、大豆色拉油、菜籽色拉油、玉米色拉油、棕榈油、橄榄油、棉籽油、芝麻油、葵花籽油、辣椒油、蓖麻油、菜籽油、油酸、油酸乙酯、氢化植物油、卵磷脂、豆磷脂、植物胚芽油、茶籽油等等。
本发明提供的艾拉莫德与选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的固体分散体，呈类白色或黄白色粉末，流动性佳，性质稳定。采用差示扫描量热分析(DSC)、X射线衍射分析对所制备的不同质量配比的固体分散体进行考察。DSC结果显示，艾拉莫德的DSC吸收峰集中于238～241℃，而固体分散体中未观察到艾拉莫德的熔点峰或没有明显的熔点峰；X射线衍射分析结果表明，在艾拉莫德与所述载体材料的固体分散体中，艾拉莫德主要以微晶形式或无定型状态分散于其中，形成了共沉淀物或共熔混合物。
本发明所述的艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的固体分散体，用于制备治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、缓解肌肉和软组织的损伤而引起的疼痛、缓解关节疼痛等疾病的药物组合物。
进一步的，本发明所述的艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的固体分散体及其制剂，在制备治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、缓解肌肉和软组织的损伤而引起的疼痛、缓解关节疼痛等疾病的药物中的应用。
另外，本发明提供的艾拉莫德的固体分散体可作为主药成份，与其它适宜的药物活性成份，制成复方制剂；或者将艾拉莫德与其它适宜的药物活性成份用本发明所述的载体材料制成固体分散体，例如其它适宜的药物活性成份以达到与艾拉莫德有良好的药理协同作用。
以下面的试验来进一步验证本发明艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的固体分散体在改善艾拉莫德的溶解性、溶出度和流动性等方面的显著优势。
一.水溶解性比较
常温常压下，测得艾拉莫德在水中的溶解度小于0.02mg/ml；
本发明各比例的艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的固体分散体的固体分散体的溶解度(以艾拉莫德计)均大于5mg/ml；
可见，本发明艾拉莫德的固体分散体对艾拉莫德的溶解性提高有十分显著的作用。
二.溶出度试验比较
模型设计：取艾拉莫德、艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油的固体分散体(1:3.5)，以预胶化淀粉作基础辅料制胶囊剂，分别进行测试，比较其溶出度。
样品制备:分别以艾拉莫德、艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油的固体分散体(1:4)为主药，按每粒胶囊以艾拉莫德为25mg，以羧甲基淀粉钠为崩解剂(每粒胶囊含10mg)，以硬脂酸镁为润滑剂(每粒胶囊含5mg)，以适量50％乙醇为润湿剂，其余以预胶化淀粉为填充剂辅料，使每粒胶囊重300mg，湿法制颗粒、干燥、整粒，颗粒灌装胶囊，保持制备工艺相同，分别制得艾拉莫德、艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油的固体分散体(1:4)的胶囊剂。
溶出含量测定方法：照分光光度法
分别取上述制备的胶囊剂，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录)试验，以磷酸盐缓冲液(pH＝7.8)为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经20分钟时，取溶液10ml滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取利艾拉莫德对照品适量，精密称定，用缓冲液稀释成0.01mg/ml，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，依照分光光度法，在344nm波长处测定吸光度，计算出其溶出度。限度为标示量的85％，应符合规定。
胶囊剂样品的溶出度测定结果(平均值)及相对标准偏差(RSD)见下表。
溶出度测定结果(n＝8)表1
以上表1测定结果说明，艾拉莫德胶囊和固体分散体胶囊中，固体分散体胶囊的溶出度显著(P<0.05)优于艾拉莫德胶囊。
同样的，按上述模型制备艾拉莫德与载体材料在1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:10、1:20、1:50、1:80、1:100、1:130、1:170比例的固体分散体的胶囊，其溶出度也均优于艾拉莫德胶囊。
三.物理性能比较
本发明艾拉莫德的固体分散体，不易产生静电，粉末的流动性好，与艾拉莫德相比具有明显的物理性能。可见把艾拉莫德制为本发明的固体分散体状态，可以很好的解决艾拉莫德化合物质轻、易产生静电作用而聚集成团、流动性差等缺点，对于药物制剂的制备带来很大的方便。
具体实施方式 在本发明的实施过程中，本领域所属技术人员在不脱离本发明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的。通过下面的实施例来对本发明做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例1.艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1:4)及制备
取0.5g艾拉莫德和2g聚乙烯吡咯烷酮溶于355ml的甲醇中，于旋转蒸发仪蒸除(真空泵减压)甲醇，将得到固体物刮取后置真空干燥器中50℃干燥24h，粉碎过80目筛，即得艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1:4)。其10min时累计溶出度为91.51％。
实施例2.艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1:4)及制备
类似的，按实施例1的制备方法，在适量乙醇中分别溶解艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮的质量比为1:0.8、1:1、1:2、1:3、1:4、、1:5、1:6、1:7、1:8、1:10、1:20、1:50、1:80、1:100、1:130、1:170的固体物，于旋转蒸发仪(真空泵减压)蒸发回收乙醇，收集固体物，置真空干燥器中干燥至恒重，粉碎过80～100目筛，即得各种不同配比的艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体。
实施例3.艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1:2)及制备
取1g艾拉莫德和2g聚乙烯吡咯烷酮，置研钵中，加入55ml丙酮，制成糊状物，研磨30min，硫化床干燥除去丙酮，将所得固体物粉碎过筛，即得艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1:2)。其10min时累计溶出度为91.02％。
实施例4.艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1:8)及制备
方法一.取2.5g艾拉莫德和20g聚乙烯吡咯烷酮，用900ml乙醇溶解后，喷雾干燥除去乙醇，得固体颗粒粉末，粉碎过筛，即得。其10min时累计溶出度为92.35％。
方法二.取2.5g艾拉莫德和20g聚乙烯吡咯烷酮，用950ml甲醇溶解后，硫化床制粒干燥，得固体颗粒粉末，粉碎过筛，即得。其10min时累计溶出度为92.51％。
方法三.取2.5g艾拉莫德和20g聚乙烯吡咯烷酮，分别粉碎过100目筛，混匀后于研钵中研摩35min，刮取研磨后的物料，粉研过80目筛，即得。其10min时累计溶出度为90.09％。
实施例5.艾拉莫德与泊洛沙姆的固体分散体(1:3)及制备
方法一.取1g艾拉莫德和3g泊洛沙姆，用200ml、40℃的丙酮与乙醇混合液(等体积比混合)溶解后，于旋转蒸发仪上减压蒸发回收丙酮与乙醇混合液，收集固体物，45℃真空干燥5h，粉碎过80目，即得艾拉莫德与泊洛沙姆的固体分散体(1:3)。其10min时累计溶出度为89.35％。
方法二.取1g艾拉莫德用195ml丙酮溶解后，加入3g泊洛沙姆于65℃下的熔融液态物，充分搅拌并减压使丙酮除净，真空干燥24h，粉碎，即得。
实施例6.艾拉莫德与泊洛沙姆的固体分散体(1:19)及制备
取19g泊洛沙姆加热至60℃使其呈熔融液态后，加入1g艾拉莫德搅拌均匀并逐渐降至室温，并置-10℃冰箱中，使其凝固后粉碎，减压干燥，过筛即得艾拉莫德与泊洛沙姆的固体分散体(1:19)。其10min时累计溶出度为95.32％。
实施例7.
类似的，按实施例5或6的制备方法，可分别制得艾拉莫德与泊洛沙姆的质量比为1:0.9、1:1、1:2、1:3.5、1:5.5、1:6、1:7.5、1:8、1:10、1:25、1:50、1:80、1:100、1:130、1:170的固体物，并置真空干燥器中干燥至恒重，粉碎过80～100目筛，即得各种不同配比的艾拉莫德与泊洛沙姆的固体分散体。
实施例8.艾拉莫德与聚乙二醇3000的固体分散体(1:1)及制备
取3g艾拉莫德和3g PEG3000溶于100m1二甲基甲酰胺中，于旋转蒸发仪上减压蒸发回收二甲基甲酰胺，刮取收集固体物，真空干燥20h，粉碎(过80目筛)，即得艾拉莫德与聚乙二醇3000的固体分散体(1:1)。其10min时累计溶出度为92.11％。
实施例9.艾拉莫德与聚乙二醇4000的固体分散体(1:4.5)及制备
取1g艾拉莫德，加入4.5g PEG4000在水浴加热68℃的熔融液态中，充分搅拌使混合均匀，冷却至0℃使其固化，粉碎过80目筛，即得艾拉莫德与PEG4000的固体分散体(1:4.5)。其10min时累计溶出度为93.79％。
实施例10.艾拉莫德与聚乙二醇的固体分散体(1:30)及制备
取25gPEG10000与5g PEG1500混合物，水浴加热69℃使其全部熔融并揽拌混合均匀后，加入1g艾拉莫德，充分搅拌使混合均匀，冷却至5℃使其固化，粉碎过60目筛，即得艾拉莫德与聚乙二醇(PEG10000与PEG1500的混合物)的固体分散体(1:30)。其10min时累计溶出度为97.56％。
实施例11.
类似的，按实施例8、9或10的制备方法，可分别制得艾拉莫德与各种不同分子量的固体聚乙二醇的质量比为1:0.7、1:1.5、1:3、1:5、1:6、1:7、1:9、1:10、1:15、1:20、1:35、1:80、1:99、1:150、1:180的固体物，并置真空干燥器中干燥至恒重，粉碎过80～100目筛，即得各种不同配比的艾拉莫德与聚乙二醇的固体分散体。
实施例12.艾拉莫德与单硬脂酸甘油酯的固体分散体(1:3.5)及制备
取1g艾拉莫德和3.5g单硬脂酸甘油酯加入435ml、40℃的乙醇中，搅拌使完全溶解，于旋转蒸发仪(真空泵减压)蒸除乙醇，或冷冻干燥除去乙醇，将得到固体物粉碎过80目筛，即得艾拉莫德与单硬脂酸甘油酯的固体分散体(1:3.5)。其10min时累计溶出度为90.38％。
用上述类似方法可制得1:0.6、1:1、1:3、1:4、1:5、1:5.5、1:7等比例的固体分散体。
实施例13.艾拉莫德与单硬脂酸甘油酯的固体分散体(1:6)及制备
方法一:取6g单硬脂酸甘油酯水浴加热61～63℃使其呈熔融的液态，加入1g艾拉莫德，于60～62℃充分搅拌使混合均匀，置于0℃使固化，粉碎，并置真空干燥器中35℃干燥24h，粉碎过80目筛，即得艾拉莫德与单硬脂酸甘油酯的固体分散体(1:6)。其10min时累计溶出度为91.86％。
方法二:取6g单硬脂酸甘油酯水浴加热至62℃使其呈液态后，将其加入1g艾拉莫德在450ml甲醇中的溶液，混合物于55℃喷雾干燥除去甲醇，所得固体物粉碎过80目筛，即得艾拉莫德与单硬脂酸甘油酯的固体分散体(1:6)。其10min时累计溶出度为91.51％。
用上述类似方法可制得1:10、1:12、1:15、1:40、1:50、1:60、1:150等比例的固体分散体。
实施例14.艾拉莫德与蔗糖脂肪酸酯的固体分散体(1:2)及制备
方法一:取2.5g艾拉莫德和5g蔗糖脂肪酸酯(HLB＝15)置研钵中混合后，加入175ml丙酮制成糊状物，将糊状物进行研磨1h，置真空干燥箱40℃干燥至恒重，粉碎过80目筛，即得艾拉莫德与蔗糖脂肪酸酯的固体分散体(1:2)。其10min时累计溶出度为83.89％。
方法二:取1g艾拉莫德和2g蔗糖脂肪酸酯(HLB＝17)溶于180ml二氯甲烷中，搅拌5min分置减压浓缩仪中回收二氯甲烷，收集固体物，40℃真空干燥10h，粉碎过80目，即得艾拉莫德与蔗糖脂肪酸酯的固体分散体(1:2)。其10min时累计溶出度为83.75％。
用上述类似方法可制得1:1、1:2.2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7等比例的固体分散体。
实施例15.艾拉莫德与硬脂酸聚烃氧酯的固体分散体(1:29)及制备
取29g硬脂酸聚烃氧(40)酯水浴加热51～53℃使其呈熔融的液态，加入1g艾拉莫德，充分搅拌使混合均匀，置于5℃使固化，粉碎，并置真空干燥器中30℃干燥24h，粉碎过80目筛，即得艾拉莫德与硬脂酸聚烃氧酯的固体分散体(1:29)。其10min时累计溶出度为96.17％。
实施例16.艾拉莫德与硬脂酸聚烃氧酯的固体分散体(1:2)及制备
取1g艾拉莫德和2g硬脂酸聚烃氧酯酯溶于450ml乙醇中，搅拌均匀后，减压回收乙醇，所得固体物置真空干燥器中35℃干燥12h，粉碎过80目筛，即得艾拉莫德与硬脂酸聚烃氧酯的固体分散体(1:2)。其10min时累计溶出度为88.39.％。
类似的，按上述实施例15、16的方法，可制得艾拉莫德与硬脂酸聚烃氧酯的质量比为1:1、1:3、1:5、1:6、1:10、1:25、1:35、1:100、1:165的固体分散体，类白色或白黄色粉末固体。(注：于50～53℃使硬脂酸聚烃氧酯加热呈熔融液态，1g硬脂酸聚烃氧酯可以在约20ml的甲醇或乙醇中溶解。)
实施例17.艾拉莫德与聚氧乙烯蓖麻油的固体分散体(1:5)及制备
取1g艾拉莫德和5g聚氧乙烯蓖麻油置研钵中混合后，加入160ml丙酮制成糊状物，将糊状物进行研磨1h，置真空干燥箱35℃干燥至恒重，粉碎过80目筛，即得艾拉莫德与聚氧乙烯蓖麻油的固体分散体(1:5)。其10min时累计溶出度为94.10％。
用类似方法可制得1:0.7、1:1、1:2、1:3、1:3.5、1:4.5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:12等比例的固体分散体。
实施例18.艾拉莫德与聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油的固体分散体(1:4)及制备
取1g艾拉莫德溶于140ml二氯甲烷中，加入1g聚乙二醇6000、3g聚氧乙烯蓖麻油于60ml的乙醇中，充分搅拌，减压使乙醇和二氯甲烷蒸发除净，真空干燥，粉碎，即得到艾拉莫德与聚乙二醇6000、聚氧乙烯蓖麻油的固体分散体，其中艾拉莫德与聚乙二醇6000、聚氧乙烯蓖麻油的质量比为1:4，其10min时累计溶出度为92.09％。
实施例19.艾拉莫德与泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯的固体分散体(1:15)及制备
取10g泊洛沙姆、5g单硬脂酸甘油酯简单混合后水浴加热59～61℃使其呈熔融的液态，充分搅拌使混合均匀后加入1g艾拉莫德，充分搅拌使混合均匀，降温至5℃使固化，粉碎，并置真空干燥器中35℃干燥24h，粉碎过80目筛，即得艾拉莫德与泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯的固体分散体(1:15)。其10min时累计溶出度为96.41％。
实施例20.艾拉莫德与聚乙二醇、泊洛沙姆的固体分散体(2:1:10)及制备
取10g泊洛沙姆(407)水浴加热65℃使其呈熔融的液态，加入2g艾拉莫德、1g聚乙二醇，充分搅拌使混合均匀，置冰箱于-5℃使固化，粉碎，并置真空干燥器中35℃干燥24h，粉碎过80目筛，即得艾拉莫德与聚乙二醇、泊洛沙姆的固体分散体(2:1:10)。其10min时累计溶出度为94.18％。
实施例21.含有艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1:3)的片剂及制备
艾拉莫德/聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1:3) 100g
甘露醇 150g
微晶纤维素 50g
羧甲基淀粉钠 8g(内加崩解剂)
十二烷基硫酸钠 1g
预胶化淀粉 12g(外加崩解剂)
硬脂酸镁 2g
制备方法一(湿法制粒):按以上配方，将前四种固体粉末混匀并过80目筛，用十二烷基硫酸钠溶解于80％乙醇溶液的液体湿法制粒，制软材，20目筛制粒，于40℃干燥，后加入预胶化淀粉和硬脂酸镁混合均匀，18目筛整粒，压片(3.2kg/cm2)制为1000片，每片含活性成份以艾拉莫德计为25mg，供口服使用。其25min时累计溶出度为97.46％，片基崩解时间为165秒。
制备方法二(干法制粒)：上述处方中的甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠辅料，粉碎，过100目筛，在85℃经减压干燥12小时以上至恒重，在干燥条件(干燥器里)冷却至室温，称取处方量艾拉莫德/聚乙烯吡咯烷酮固体分散体与上述干燥辅料，混合均匀后干法制粒(干法制粒机)，再加入预胶化淀粉和硬脂酸镁，混合均匀后压制为1000片，每片含活性成份以艾拉莫德计为25mg，供口服使用。其25min时累计溶出度为96.19％。
另外，也可采用常规包衣技术对上述制备的片剂进行包衣(胃溶薄膜衣或肠溶衣)处理，可得到包衣膜片。
实施例22.
类似的，按以上方法，选用适宜的药用辅料，可分别制得艾拉莫德与泊洛沙姆、与聚乙二醇、与单硬脂酸甘油酯、与硬脂酸聚烃氧酯、与蔗糖脂肪酸酯、与聚氧乙烯蓖麻油的固体分散体的片剂，每片可含有艾拉莫德的含量为2mg～80mg；优选艾拉莫德的含量为25mg～70mg；优选艾拉莫德的含量为25mg～35mg；优选艾拉莫德的含量为25mg、35mg或50mg。
实施例23.含有艾拉莫德与聚乙二醇6000的固体分散体(1:7)的胶囊剂及制备
艾拉莫德与聚乙二醇6000的固体分散体(1:7) 80g
淀粉 100g
滑石粉 5g
将上述三种固体物混匀后灌装入1000粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中即得。每粒含活性成份以艾拉莫德计为10mg，供口服使用。胶囊内容物25min时累计溶出度为95.52％。
实施例24.含有艾拉莫德与蔗糖脂肪酸酯的固体分散体(1:4)的胶囊剂及制备
艾拉莫德与蔗糖脂肪酸酯的固体分散体(1:4) 125g
乳糖 750g
羟丙基纤维素 50g
羧甲基淀粉钠 20g
硬脂酸镁 2g
制备:取处方量的前四种固体粉末等量递增混合均匀后粉碎过80目筛，混匀，用30％乙醇溶液对上述混合粉末制软材，16目筛制粒，通风干燥，14目筛整粒后灌装入1000粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中即得。每粒含活性成份以艾拉莫德计为25mg，供口服使用。胶囊内容物25min时累计溶出度为91.87％。
实施例25.含有艾拉莫德与与聚氧乙烯蓖麻油固体分散体(1:5)的胶囊及制备
艾拉莫德与聚氧乙烯蓖麻油固体分散体(1:5) 120g
硬脂酸镁 2g
按以上配方，将两种固体粉碎过80目筛后置混合机中，以等量递增方式混合均匀后灌装入1000粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中即得。每粒含活性成份以艾拉莫德计为20mg，供口服使用。胶囊内容物25min时累计溶出度为93.61％。
实施例26.含有艾拉莫德与硬脂酸聚烃氧酯固体分散体(1:3)的干混悬剂及制备
艾拉莫德/硬脂酸聚烃氧(40)酯固体分散体(1:3) 10g
乳糖 50g
甘露醇 40g
糖粉 55g
羟丙基甲基纤维素 5g(助悬剂)
桔子香精 适量
无水乙醇 适量
共制成100袋。
制备方法1：方量的前五种固体粉末分别干燥，以降低固体粉料中的水份含量，取适量无水乙醇，过20目筛湿法制粒，整粒，置45℃烘箱中干燥，喷酒桔子香精，整粒，分装成100袋铝塑膜袋包装，即得每袋含艾拉莫德25mg的干混悬剂(甜桔口味)。
制备方法2：处方量的上述固体粉末分别干燥，以降低固体粉料中的水份含量，置混合机中等量递增混合均匀，过100目筛，用18目筛干法制粒，置45℃烘箱干燥，喷酒桔子香精，经整粒后分装成100袋铝塑膜袋包装，即得每袋含艾拉莫德25mg的干混悬剂(甜桔口味)。其25min时累计溶出度为92.69％。
实施例27.含有艾拉莫德与聚氧乙烯蓖麻油固体分散体(1:3)的颗粒剂及制备
艾拉莫德与聚氧乙烯蓖麻油固体分散体(1:3) 10g
乳糖 70g
预胶化淀粉 15g
糖粉 35g
羧甲基淀粉钠-淀粉(2:8) 35g
十二烷基硫酸钠 2g
甜菊素 适量
桔子香精 适量
30％乙醇溶液 适量
共制成100袋。
制备方法1：取处方量的前六种固体粉末等量递增混合均匀后粉碎过80目筛，混匀，将甜菊素和桔子香精溶于适量30％乙醇溶液中，以此溶液对上述混合粉末制软材，16目筛制粒，通风干燥，14目筛整粒，分装成100袋铝塑膜袋包装，即得含有艾拉莫德与聚氧乙烯蓖麻油固体分散体(1:3)的颗粒剂，每袋含艾拉莫德25mg(甜桔口味)。其25min时累计溶出度为90.13％。
制备方法2：取处方量的前六种固体粉末等量递增混合均匀后粉碎过80目筛，混匀，将甜菊素和桔子香精溶于适量30％乙醇溶液中作湿法制粒的润湿剂，以沸腾制粒流化床制粒，整粒，分装成100袋铝塑膜袋包装，即含有艾拉莫德与聚氧乙烯蓖麻油固体分散体(1:3)的颗粒剂，每袋含艾拉莫德25mg(甜桔口味)。
实施例28.含有艾拉莫德与单硬脂酸甘油酯固体分散体(1:1)的软胶囊及制备
艾拉莫德与单硬脂酸甘油酯固体分散体(1:1) 25g
聚乙二醇400 240g
丙三醇 3g
羧甲基淀粉钠 5g
共制成1000粒。
制备方法：取处方量的艾拉莫德与单硬脂酸甘油酯固体分散体(1:1)、聚乙二醇400和丙二醇水浴加热至40℃并搅拌使完全溶解，得到澄明溶液后加入羧甲基淀粉钠，搅拌均匀溶解，待用，该澄明溶液将作为软胶囊的内容物加到冲压式连续自动软胶囊生产机中，选择恰当的模具型号，采用压制法被包埋在明胶囊材胶片中，模压制成1000粒软胶囊，每粒含艾拉莫德12.5mg，供口服使用。其25min时累计溶出度为99.81％。(也可采用滴制法制备)
(附：囊材胶片的制备，取明胶500g，阿拉伯胶80g，加入600～900ml蒸馏水，于室温下搅拌加速使明胶膨胀后加热至55～60℃，使其熔融并过滤，向滤液中加入75g聚乙二醇400、370g甘油、10g甘氨酸，混合均匀，减压脱气至胶液透明无气泡，再涂于平坦的钢板上，使厚薄均匀，加热使表面水分蒸发，即为一弹性、韧性适宜的囊材胶片。)
实施例29.含有艾拉莫德与硬脂酸聚烃氧(40)酯固体分散体(1:27)的滴丸及制备
艾拉莫德/硬脂酸聚烃氧(40)酯固体分散体(1:27) 280g
十二烷基硫酸钠 5g
交联聚乙烯吡咯烷酮 5g
共制成10000粒。
制备方法:取处方量的艾拉莫德/硬脂酸聚烃氧(40)酯固体分散体(1:27)水浴加热至53～55℃使完全熔融呈液态，加入处方量十二烷基硫酸钠和交联聚乙烯吡咯烷酮，并充分搅拌使溶散于熔融液态中，搅拌均匀，将此熔融液倒入滴丸滴制机的物料漏斗中，55℃保温，选择适合口径的滴头滴制成10000滴，滴入4℃的二甲基硅油中，待成型后，分离出滴丸，擦拭干净，即得，每粒重约30mg，含艾拉莫德约1mg。该滴丸剂可口服或舌下含服使用。其25min时累计溶出度为96.85％。
实施例30.含有艾拉莫德与单硬脂酸甘油酯固体分散体(1:2)的滴丸及制备
艾拉莫德/单硬脂酸甘油酯固体分散体(1:2) 30g
聚乙二醇6000/聚乙二醇4000 270g(等量混含物)
羧甲基纤维素钠 10g
共制成10000粒。
制备方法：取处方量的聚乙二醇6000与聚乙二醇4000的等量混含物加热至74℃使完全熔融呈澄明液态，加入处方量艾拉莫德与单硬脂酸甘油酯固体分散体(1:2)并充分搅拌使溶散于液态的混合物中，再加入处方量的羧甲基纤维素钠，搅拌均匀，将此熔融液倒入滴丸滴制机的物料漏斗中，72±3℃保温，选择适合口径的滴头滴制成10000滴，滴入4℃的二甲基硅油中，待成型后，分离出滴丸，擦拭干净，即得，每粒重约31mg，含艾拉莫德约1mg。该滴丸剂可口服或舌下含服使用。其25min时累计溶出度为98.65％。
进一步的，可将上述滴丸分装入400粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中即得，每粒胶囊含25粒滴丸，即得含有艾拉莫德与单硬脂酸甘油酯固体分散体(1:2)的滴丸胶囊，每粒滴丸胶囊含活性成份以艾拉莫德计为25mg，供口服使用。
实施例31.含有艾拉莫德与蔗糖脂肪酸酯固体分散体(1:1)的微丸及制备
艾拉莫德/蔗糖脂肪酸酯(HLB＝11)固体分散体(1:1) 40g
乳糖 250g
蔗糖粉 50g
羟丙基甲基纤维素 10g(粘合剂)
羧甲基纤维素钠 10g
80％乙醇水溶液 适量
羟丙基甲基纤维素 5g(隔离层)
制备方法：按以上配方，将前五种固体粉末混匀并过80目筛，用80％乙醇溶液湿法制粒，制软材，通过挤出-滚圆设备制微丸，整粒，烘干，使微丸呈直经约0.6mm的圆球状，即得到含有艾拉莫德与蔗糖脂肪酸酯(HLB＝11)固体分散体(1:1)的微丸，进一步将羟丙甲基纤维素用蒸馏水调制成约25％的悬浮液，并充分研磨均质化后，在流化床干燥器，将隔离层悬浮液涂覆到上述含药丸芯上，在涂覆了所需量的隔离层悬浮液后，将微丸在流化床干燥器中完全干燥，得到隔离包衣的胃溶型微丸，其25min时累计溶出度为86.77％。
进一步，可将上述制得的微丸，分装入1000粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中，即得含有艾拉莫德与蔗糖脂肪酸酯(HLB＝11)固体分散体(1:1)的微丸胶囊，每粒微丸胶囊含活性成份以艾拉莫德计为20mg，供口服使用。
实施例32.含有艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1:2)的微丸及制备
艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1:2) 30g
预胶化淀粉 5g
空白丸芯：微晶纤维素-淀粉微丸(市购，35至40目) 150g
欧巴代(水溶性) 适量(隔离层)
制备：将艾拉莫德与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1:2)、预胶化淀粉用70％乙醇水溶液调制成约20％的悬浮液，并充分研磨均质化以降低悬浮液粒径，得到含有活性成份的药层包衣液，在流化床干燥器，将研磨过的悬浮液涂覆到微晶纤维素-淀粉微丸的空白丸芯上，在涂覆了所需量的药层包衣液后，将其在流化床干燥器中使之完全干燥，得到的微丸。
进一步，将欧巴代用蒸馏水调制成约24～26％的悬浮液，并充分研磨均质化后，在流化床干燥器，将隔离层悬浮液喷雾涂覆到上述含药丸芯上，在涂覆了所需量的隔离层悬浮液后，将微丸在流化床干燥器中完全干燥，得到隔离包衣的胃溶型微丸，其25min时累计溶出度为91.12％。
注:在涂覆了所需量的欧巴代后，将微丸在流化床干燥器中干燥时可加入少量滑石粉以减少静电荷。
进一步，可将上述制得的微丸，分装入400粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中，即得含有25mg艾拉莫德的微丸胶囊，供口服使用。
实施例33.含有艾拉莫德与聚氧乙烯蓖麻油固体分散体(1:5)的口服液体剂及制备
艾拉莫德/聚氧乙烯蓖麻油固体分散体(1:5) 1.2g
羟丙基纤维素 2g
木糖醇 10g
十二烷基硫酸钠 0.8g
磷酸二氢钾/磷酸氢二钠 适量(pH缓冲剂)
甜菊素 适量
水 加至100ml
制备方法：将上述物料溶于80ml水中，搅拌均匀，加水至100ml，充分搅拌并均质，即得含有艾拉莫德与聚氧乙烯蓖麻油固体分散体(1:5)的口服液体剂。
实施例34.含有艾拉莫德的软胶囊及制备
艾拉莫德 25g
聚乙二醇400 200g
丙二醇 5g
制备方法：取处方量的艾拉莫德、聚乙二醇400和丙二醇水浴加热至40℃并搅拌使艾拉莫德完全溶解，得到澄明溶液，待用，该澄明溶液将作为软胶囊的内容物采用压制法被包埋在明胶囊材胶片中。(附：囊材胶片的制备，取明胶500g，阿拉伯胶80g，加入600～900ml蒸馏水，于室温下搅拌加速使明胶膨胀后加热至55～60℃，使其融熔并过滤，向滤液中加入75g聚乙二醇400、370g甘油、10g甘氨酸，混合均匀，减压脱气至胶液透明无气泡，再涂于平坦的钢板上，使厚薄均匀，加热使表面水分蒸发，即为一弹性、韧性适宜的囊材胶片。)
将所得溶液加到冲压式连续自动软胶囊生产机中，选择恰当的模具型号，模压制成1000粒软胶囊，每粒含艾拉莫德25mg。
实施例35.艾拉莫德与单硬脂酸甘油酯和羧甲基淀粉钠的固体分散体及制备
艾拉莫德 2g
单硬脂酸甘油酯 8g
羧甲基淀粉钠 2g
制备方法:取艾拉莫德和单硬脂酸甘油酯溶于220ml、40℃的水浴加热的乙醇中，加入羧甲基淀粉钠，搅拌混匀后于旋转蒸发仪上减压蒸发回收乙醇，收集固体物，真空干燥15h，粉碎(过80目筛)，即得艾拉莫德与单硬脂酸甘油酯和羧甲基淀粉钠的固体分散体。其25min时累计溶出度为95.10％。
实施例36.艾拉莫德与硬脂酸聚烃氧(40)酯和PEG6000的固体分散体及制备
艾拉莫德 2g
硬脂酸聚烃氧(40)酯 6g
PEG6000 3g
制备方法1:取上述处方量的三种物料溶于200ml无水乙醇中，搅拌均匀后40℃减压蒸除并回收乙醇得到块状固体，置真空恒温干燥箱中24h，脆化后取出粉碎，过80目筛，即得艾拉莫德与硬脂酸聚烃氧(40)酯和PEG4000的固体分散体。其25min时累计溶出度为94.21％。
制备方法2：取上述处方量的硬脂酸聚烃氧(40)酯和PEG4000混合后水浴加热至55～58℃使其完全熔融，搅拌均匀，再加入处方量的艾拉莫德，使溶散于液态的混合物中，充分搅拌混合均匀，置冰箱0℃过夜，粉碎，过80目筛，即得艾拉莫德与硬脂酸聚烃氧(40)酯和PEG4000的固体分散体。
取实施例37.艾拉莫德与蔗糖脂肪酸酯和微晶纤维素的固体分散体及制备
艾拉莫德 5g
蔗糖脂肪酸酯(HLB＝12) 80g
微晶纤维素 15g
交联聚乙烯吡咯烷酮 5g
制备方法:取上述物料混匀，加入60％甲醇-水溶液1000ml，研磨30min，40℃减压蒸去溶剂，收集固体物，真空干燥12h，降温至0℃粉碎(过80目筛)，即得艾拉莫德与蔗糖脂肪酸酯和微晶纤维素的固体分散体。其25min时累计溶出度为94.15％。
实施例38.艾拉莫德与聚氧乙烯蓖麻油和甘露醇的固体分散体及制备
艾拉莫德 2g
聚氧乙烯蓖麻油 6g
甘露醇 42g
制备方法：取上述三种固体粉末加入800ml乙醇中，充分搅拌使其溶解，47℃减压蒸除并回收乙醇，收集固体物，35℃真空干燥24h，粉碎(过80目筛)，即得艾拉莫德与聚氧乙烯蓖麻油和甘露醇的固体分散体。其25min时累计溶出度为97.65％。
实施例39.艾拉莫德与泊洛沙姆和木糖醇的固体分散体及制备
艾拉莫德 5g
泊洛沙姆 7g
木糖醇 37g
制备方法：取上述三种固体粉末分别粉碎过120目筛，烘干后等量递增混合均匀，置研钵中研磨1.5h，取出粉碎过80目筛，即得艾拉莫德与泊洛沙姆和木糖醇的固体分散体，其25min时累计溶出度为88.62％。
实施例40.分别取实施例实施例35、实施例36、实施例37、实施例38、实施例39所制备的固体分散体，作为主药，选用适宜的药用辅料，采用恰当的制备工艺，与药用辅料混合而制备成分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、硬胶囊、软胶囊、微丸、颗粒剂、干混悬剂、散剂，供口服使用。
实施例41.实施例1至实施例40所制备的组合物、固体分散体在制备治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎的药物中的应用；在制备缓解肌肉和软组织的损伤而引起的疼痛、缓解关节疼痛等疾病的药物中的应用。
Claims (4)
1.一种艾拉莫德的固体分散体，其特征在于含有艾拉莫德与载体材料，所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，并且艾拉莫德与载体材料的质量配比为1∶4。
2.制备权利要求1所述的固体分散体的方法，它包括：
取艾拉莫德和载体材料，加入溶剂，于20℃至溶剂沸点温度范围下，搅拌使艾拉莫德和载体材料溶解或分散于溶剂中，混合均匀后从该混合物中除去溶剂，并干燥和粉碎而得到固体分散体，其中所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，所述溶剂选自二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种，在上述制备中，除去溶剂和干燥的方法采取旋转蒸发仪蒸除、减压干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、加热烘干中的一种或几种；或
取载体材料，于50～90℃加热至完全熔融后加入艾拉莫德，搅拌混合均匀，冷却使其固化后，粉碎，即得到固体分散体，其中所述冷却温度为25℃以下，进一步将固体分散体减压干燥以利于粉碎和保存，所述载体材料选自泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种；或
取载体材料于50～90℃加热至完全熔融后，加入用二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙酮或/和二氯甲烷溶解的艾拉莫德溶液，搅拌混合均匀，除去溶剂，并干燥和粉碎而得到固体分散体，其中所述载体材料选自泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，在上述制备中，所述除去溶剂和干燥的方法采取旋转蒸发仪蒸除、减压干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、加热烘干中的一种或几种。
3.权利要求1所述的固体分散体在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
4.一种药物组合物，含有权利要求1所述的固体分散体和可药用载体，其中在单位制剂中，艾拉莫德的固体分散体所提供的艾拉莫德的含量为1mg～100mg。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: Hualin Road, Jinan District of Fuzhou city in Fujian province 350001 No. 330 Building No. second room 1505 Jinghua collar Applicant after: Yang Xihong Address before: 266033, room 1, unit 10, building 36, No. 404, two Anshan Road, Sifang District, Shandong, Qingdao, China Applicant before: Yang Xihong |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120704 Termination date: 20140901 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |