KR102648910B1 - 징코 테르펜 락톤을 유효성분으로 포함하는 드롭필 및 이의 제조 방법 - Google Patents

징코 테르펜 락톤을 유효성분으로 포함하는 드롭필 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 징코 테르펜 락톤을 포함하는 드롭필 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.　상기 드롭필은 징코 테르펜 락톤, 기제, 강성 분자 구조를 갖는 충전제 및/또는 표면이 느슨한 다공성의 충전제를 포함한다.

Description

징코 테르펜 락톤을 유효성분으로 포함하는 드롭필 및 이의 제조 방법
본 발명은 약학적 제제 분야에 속하는 것으로, 특히 징코 테르펜 락톤을 유효성분으로 포함하는 드롭필(drop pill) 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
(상호 참조)
본 출원은 "징코 테르펜 락톤을 유효성분으로 포함하는 드롭필 및 이의 제조 방법"이라는 발명의 명칭으로 2018년 10월 8일자로 중국 특허청에 출원된 중국 특허 출원 제201811165409.3호의 우선권을 주장하고 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
징코 테르펜 락톤(Ginkgo Terpene Lactones)은 테르페노이드에 속하며 주로 징코라이드 A, 징코라이드 B, 징코라이드 C, 징코라이드 M, 징코라이드 J 및 빌로발라이드(bilobalide) 등을 포함하고, 이의 화학 구조는 다음과 같다:
빌로발라이드, 징코라이드.
약리학 연구결과에 따르면 징코 테르펜 락톤은 인체 천연 PAF 수용체 길항제, 글리신 수용체(GlyRs)의 강력한 선택적 길항제이고 말초 벤조디아제핀 수용체 길항제 (Peripheral benzodiazepine receptor antagonist)이다.　따라서 징코 테르펜 락톤은 상기 수용체 관련 질환에서 효과를 나타낼 수 있고, 관상 동맥 확장, 뇌순환 개선, 혈소판 응집 억제, 죽상 동맥경화증 예방, 혈관 투과성 증가 길항, 기관지 수축 완화 등 약리적인 역할을 할 수 있고, 심장과 뇌 결혈 손상 및 중추 신경계통 보호 효과가 있고, 노화 방지, 항쇼크, 항알레르기, 항균 및 항염, 항종양, 항기관 이식 거부 반응 효과 외에도 간 손상, 신장 손상에도 일정한 치료 효과가 있다.
상술한 바를 종합하면, 징코 테르펜 락톤은 매우 광범위한 임상 응용 가능성을 가지고 있다.　그러나 징코 테르펜 락톤은 체내 흡수를 위한 생체 이용률이 낮은 난 수용성 약물로 약물 개발에 일정한 어려움을 가져다준다.　기존 징코 테르펜 락톤 제제는 대부분 경구 제제와 주사제 이다.　그중 일반 경구 제제는 생체이용률이 제한되어 약물의 임상 효능에 영향을 미친다.　 최근 공개 된 징코 테르펜 락톤 드롭필은 약물 용해도 문제를 부분적으로 해결했지만 용해속도가 제한적인 기술적 문제가 여전히 존재한다.　예를 들어, 중국 특허 CN 101422456B는 징코라이드 드롭필의 제조 방법 및 품질 검측 방법을 공개하고, 징코라이드 드롭필의 제조 및 유효성분의 감별 및 함량 측정과 같은 기술적 문제를 해결했지만, 사실상 해당 특허 명세서에 공개내용으로는 약물의 용출속도 문제 해결 여부를 판단 할 수 없다.　 또 다른 예로 징코라이드 드롭필 및 이의 제조 방법을 개시 한 중국 특허 CN 106924197A는 드롭필 제제의 처방을 최적화하여 드롭필 제제의 노화 현상을 해결하였으나, 활성성분의 용출속도가 제한적이고 생체이용률이 낮은 등 기술적 문제가 여전히 존재한다.
동시에, 드롭필 제제 처방의 독특성으로 인해 징코 테르펜 락톤 자체의 특성을 바탕으로 보조재료배합 및 제조 방법을 연구할 필요가 있다.
상술한 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 징코 테르펜 락톤을 유효성분으로 포함하는 드롭필 및 이의 제조 방법을 제공하며, 드롭필은 신속한 용출과 우수한 생체이용률 효과를 달성 할 수 있다.
본 발명은 상술한 기술적 과제를 해결하기 위하여 이하와 같은 기술적 해결 수단을 사용한다.
일 측면에서, 본 발명은 강성 분자 충전제 및/또는 표면이 느슨한 다공성의 충전제를 포함하는 징코 테르펜 락톤을 유효성분으로 포함하는 드롭필을 제공한다.
본 발명의 징코 테르펜 락톤은 은행잎 추출물의 형태일 수도 있고, 고순도모노머 화합물 또는 이들의 조합물일 수도 있다.
또한, 상기 강성 분자 충전제는 미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 칼슘 하이드로포스페이트, 인산이수소칼슘, 탄산칼슘, 황산칼슘 이수화물, 락토오스, 만니톨 및 셀룰로오스-락토오스로부터 선택되는 하나 이상이다.
또한, 상기 미세결정 셀룰로오스의 벌크 밀도는 0.21 g/cm3　내지 0.42 g/cm3　이다.
구체적인 실시 방식에서, 상기 미세결정 셀룰로오스는 규화 미세결정 셀룰로오스 SMCC 50, 미세결정 셀룰로오스 UF711 및 미세결정 셀룰로오스 PH302로부터 선택되는 하나 이상이다.
또한, 상기 표면이 느슨한 다공성의 충전제는 락토오스, 만니톨 및셀룰로오스-락토오스로부터 선택되는 하나 이상이다.
바람직하게는, 상기 락토오스 및 만니톨은 분무 건조에 의해 제조된다.
또한, 상기 드롭필은 징코 테르펜 락톤 5~15 중량부, 기제 20~40 중량부, 충전제 1~20 중량부를 포함된다.
상기 충전제는 상술한 내용에서 정의한 강성 분자 충전제 및/또는 표면이 느슨한 다공성의 충전제이다.
상기 기제는 바람직하게는 PEG류, 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 폴리옥시 에틸렌 스테아레이트(polyoxyethylene stearate), 폴록사머(poloxamer), 수소화 식물유, 충랍(insect wax), 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate) 또는/및 젤라틴이다.
본 발명의 상기 드롭필은 계면활성제 0.1~4 중량부를 더 포함한다.
바람직하게는, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트-80(polysorbate-80), 레시틴(lecithin) 또는/및 카보머(carbomer)이다.
더 바람직하게는, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트-80이다.
본 발명의 상기 드롭필은 붕해제 0.1~2.5 중량부를 더 포함한다.
바람직하게는, 상기 붕해제는 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose), 건조 전분（dry starch）, 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스(low-substituted hydroxypropyl cellulose), 크로스 폴리비닐피롤리돈(crospolyvinylpyrrolidone) 또는/및 크로스카르멜로오스(croscarmellose) 나트륨이다.
더 바람직하게는, 상기 붕해제는 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스이다.
또한, 상기 드롭필 충전제는 미세결정 셀룰로오스와 락토오스의 혼합물이다.
또한, 상기 미세결정 셀룰로오스 대 락토오스의 중량비는 바람직하게는 (4~1):(1~4)이다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 드롭필의 제조 방법을 제공하고, 다음과 같은 단계를 포함한다.
a) 징코 테르펜 락톤과 충전제을 함께 분쇄하거나 혼합하는 단계;
b) 기제와 다른 성분을 혼합하고 가열하여 녹이고, 단계 a)에서 얻은 미세 분말을 첨가하고 교반하여 혼합물을 준비하는 단계;
c) 단계 b)에서 얻은 혼합물을 드립퍼로 적하하고 응축액으로 냉각하여 성형하는 단계.
또한, 단계 a)에서의 분쇄는 기류 충격 분쇄 및/또는 기계적 전단 분쇄이다.
또한, 상기 기류 충격 분쇄의 기압은 0.5~0.8 MPa이다.
본 발명의 방법에서, 징코 테르펜 락톤과 충전제는 함께 분쇄되며, 이는 징코 테르펜 락톤의 신속한 용출에 더 도움이 된다.　 종래 기술에 비해 본 발명은 다음과 같은 유익한 기술적 효과를 가진다. 본 발명에 개시된 드롭필의 유효성분이 징코 테르펜 락톤을 신속하게 용출하고, 동물실험 결과, 본 발명에 공개된 드롭필의 유효성분인 징코 테르펜 락톤이 혈액에 신속하게 진입되어 약효를 더 빨리 나타내어 더 빠른 치료 목적을 얻을 수 있음을 보여준다.
도 1은 징코 테르펜 락톤의 용출 곡선이다(pH 1.0).
도 2는 징코 테르펜 락톤의 용출 곡선이다(pH 2.5).
도 3은 징코 테르펜 락톤의 약물 곡선이다(집토끼).
특별히 명시되지 않는 한, 본 발명의 구체적 실시형태에서 언급 된 원료, 보조재 및 설비는 모두 기지의 상품이고, 시판 제품을 구매하는 것을 통해 얻을 수 있다.
본 발명의 드롭필은 충전제 및 기타 보조재를 선택하여 종래 기술의 문제점을 해결하였으며, 징코 테르펜 락톤의 용출 속도가 현저히 빨라졌다. 이후 동물 실험을 통해 상기 징코 테르펜 락톤을 사용하여 제조 된 드롭필 제제는 일반적인 제제 처방과 제조 방법으로 얻은 징코 테르펜 락톤 드롭필 제제보다 더 빨리 최고 혈중 약물농도에 도달, 즉 Tmax가 더 빠름을 확인하였다.　 본 발명자들은 상술한 유익한 효과가 징코 테르펜 락톤 및 하나 이상의 다른 유효성분을 포함하는 드롭필 제제에도 존재한다는 것을 관찰했다.
전술한 유익한 효과를 간결하고 직관적으로 설명하기 위해, 본 발명의 실시예는 징코 테르펜 락톤을 유효성분으로 포함하는 드롭필 제제 및 그 유효성분인 징코 테르펜 락톤의 용출곡선과 약물 시간 곡선만을 나열한다. 그러나 본 발명의 상기 드롭필의 유효성분은 징코 테르펜 락톤만을 포함하는 것으로 이해해서는 안된다.　본 발명의 드롭필 제제의 유효성분은 적어도 징코 테르펜 락톤을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 징코 테르펜 락톤은 은행잎 추출물 일 수 있고, 고순도의 모노머 화합물 또는 이들의 조합물 일 수도 있다.
본 발명의 징코 테르펜 락톤은 종래 기술에 따라 분리, 정제하여 얻을 수도 있고 용매 추출, 컬럼 추출, 용매 추출-컬럼 추출, 초임계추출, 크로마토 그래피 또는 컬럼 크로마토 그래피 정제 등 방법을 통하여 얻을 수도 있다.　 바람직하게는, 본 발명의 징코 테르펜 락톤은 WO2013159412A1에 개시된 방법에 의해 수득된다.
본 발명의 징코 테르펜 락톤은 상업적으로도 구입 할 수 있다.
희석제로도 알려진 충전제는 주로 종래 기술에서 정제의 중량과 부피를 증가시키는 데 사용되며 성형 및 용량 조절을 용이하게 하는 보조재이다.　 고체 제제를 위한 일반적인 충전제는 전분, 압축성 전분, 분말 설탕, 락토오스, 미세결정 셀룰로오스, 무기 염류, 흡수제, 당알코올류 등을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "벌크 밀도"는 "부피 밀도"라고도 하며, 미분학에서 단위 부피당 질량을 의미한다.
본 발명에서 충전제는 강성 분자 구조를 갖는 충전제를 의미한다.　선택적으로, 미세결정 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 칼슘 하이드로포스페이트, 인산이수소칼슘, 탄산칼슘, 황산칼슘 이수화물, 락토오스, 만니톨, 셀룰로오스-락토오스으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.　구체적으로, 미세결정 셀룰로오스의 벌크 밀도는 0.21 g/cm3　내지 0.42 g/cm3　이다. 바람직하게는 규화 미세결정 셀룰로오스 SMCC 50, 미세결정 셀룰로오스 UF711 및 미세결정 셀룰로오스 PH302로부터 선택되는 하나 이상이다.
본 발명의 충전제는 또한 표면에 느슨한 다공성의 구조를 갖는 충전제를 의미한다.　 바람직하게는, 락토오스, 만니톨 및 셀룰로오스-락토오스로부터 선택되는 하나 이상일 수있다. 본 발명의 표면이 느슨한 다공성의 충전제인 락토오스, 만니톨 및셀룰로오스-락토오스는 상업적으로 구매할 수도 있고 기존의 기술로 제조 할수도 있다. 예를 들어, 기존의 분무 건조법에 의해 락토오스 및 만니톨을 제조 할 수 있다.　 징코 테르펜 락톤 자체는 물에 용해하기 어렵고 충전제의 느슨하고 다공성인 표면에 분산되어, 약물 제제가 소화액과 접촉하면 충전제가 빠르게 용해되어, 고도로 분산된 징코 테르펜 락톤이 남아있어, 징코 테르펜 락톤의 용해 속도를 높이는 유익한 효과을 실현할 수 있다.
본 발명은 충전제로서 (4-1):(1-4)의 비율로 미세결정 셀룰로오스와 락토오스의 혼합물을 사용하면 징코 테르펜 락톤의 체외 용출 속도가 가장 빠르고 Tmax 값이 가장 작음을 발견하였다.
미세결정 셀룰로오스의 벌크 밀도는 아사히카세이 주식회사(Asahi Kasei Chemicals Corporation)(UF711, UF702, PH 시리즈) 및 JRS 회사(J. RETTENMAIER &　SΦHNE GROUP)(규화 미세결정 셀룰로오스 SMCC 50)의 제품을 예로 든다.　구체적인 실시 방식에서, 본 발명의 상기 충전제는 미세결정 셀룰로오스 UF711 (벌크 밀도 0.22 g/cm3) (실시예 7), 미세결정 셀룰로오스 UF702 (벌크 밀도 0.29 g/cm3) (처방 2), 미세결정 셀룰로오스 PH101(벌크 밀도 0.29 g/cm3) (처방 3), 미세결정 셀룰로오스 PH103 (벌크 밀도 0.31 g/cm3) (처방 4), 미세결정 셀룰로오스 PH-F20JP (벌크 밀도 0.23 g/cm3) (처방 5), 미세결정 셀룰로오스 PH302 (벌크 밀도 0.42 g/cm3) (실시예 1), 규화 미세결정 셀룰로오스 SMCC 50 (벌크 밀도 0.25-0.37 g/cm3) (실시예 5), 미세결정 셀룰로오스 KG802 (벌크 밀도 0.21 g/cm3) (처방 3)등과 같은 강성분자 구조를 갖는 충전제이거나, 락토오스(실시예 2, 실시예 8 등), 만니톨 (실시예 6)등과 같은 느슨한 다공성 표면을 갖는 충전제일 수 있으며, 또는 칼슘 하이드로포스페이트(실시예 4), 인산이수소칼슘, 탄산칼슘 (처방 4), 황산칼슘 이수화물 (처방 5)등과 같은 강성분자 구조를 갖는 무기염류 일 수 있고, 셀룰로오스-락토오스 (처방 1, 처방 2)등과 같은 강성분자 구조와 느슨한 다공성 표면을 갖는 충전제 일 수 있다. 구체적인 실시 방식에서, 이는 또한 상기 충전제 중 하나 이상의 조합일 수 있다 (예: 실시예 7, 실시예 8 및 실시예 9).
본 발명의 상기 드롭필은 PEG류, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 폴리옥시 에틸렌 스테아레이트, 폴록사머, 수소화 식물유, 충랍, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 젤라틴 등과 같은 기제를 포함한다.
본 발명의 상기 드롭필은 폴리소르베이트-80, 레시틴 또는 카보머 등과 같은 계면활성제를 더 포함한다.
본 발명의 상기 드롭필은 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스(CMC-Na), 건조 전분, 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC), 크로스 폴리비닐피롤리돈(가교 PVP), 크로스카르멜로오스 나트륨(CCNa)을 더 포함한다.
본 발명에 따른 징코 테르펜 락톤을 유효성분으로 포함하는 드롭필 및 이의 제조 방법에 있어서, 상기 응축액은 물, 농도가 다른 에탄올 등의 수성 응축액, 또는 유동 파라핀, 시메티콘, 식물유, 가솔린 또는 이들의 혼합물 등의 유성 응축액 일 수 있다.
실시예 1-9의 기술적 효과(체외 용출 속도 또는 Tmax 값)와 동등하거나 가까운 드롭필 처방을 예로 든다.　미세결정 셀룰로오스의 구체적 모델은 아사히카세이 주식회사(Asahi Kasei Chemicals Corporation)(UF711, UF702, PH 시리즈)의 제품을 예로 든다.
처방 1:
징코 테르펜 락톤 1 kg
셀룰로오스-락토오스 1 kg
폴리에틸렌글리콜4000 3 kg
폴리소르베이트-80 0.01 kg
건조 전분 0.01 kg
총 제조된 량 10만 립
처방 2 :
징코 테르펜 락톤 1 kg
셀룰로오스-락토오스 0.05 kg
미세결정 셀룰로오스UF702 0.05 kg
폴리에틸렌글리콜4000 3 kg
폴리소르베이트-80 0.2 kg
총 제조된 량 10만 립
처방 3:
징코 테르펜 락톤 1 kg
미세결정 셀룰로오스PH101 0.5 kg
미세결정 셀룰로오스KG802 0.5 kg
칼슘 하이드로포스페이트 0.1 kg
폴리에틸렌글리콜4000 3 kg
폴리소르베이트-80 0.4 kg
총 제조된 량 10만 립
처방 4:
징코 테르펜 락톤 1 kg
락토오스 0.7 kg
미세결정 셀룰로오스PH103 0.2 kg
인산이수소칼슘 0.1 kg
탄산칼슘 0.1 kg
폴리에틸렌글리콜6000 3 kg
폴리소르베이트-80 0.2 kg
총 제조된 량 10만 립
처방 5:
징코 테르펜 락톤 1 kg
황산칼슘 이수화물 0.6 kg
미세결정 셀룰로오스PH-F20JP 1.4 kg
폴리에틸렌글리콜4000 3 kg
폴리소르베이트-80 0.2 kg
저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 0.25 kg
총 제조된 량 10만 립
처방 6:
징코 테르펜 락톤 1 kg
인산이수소칼슘 0.5 kg
폴리에틸렌글리콜4000 3 kg
폴리소르베이트-80 0.2 kg
크로스카르멜로오스 나트륨 0.1 kg
총 제조된 량 10만 립
처방 7:
징코 테르펜 락톤 1 kg
만니톨 2 kg
폴리에틸렌글리콜4000 2.8 kg
폴리에틸렌글리콜6000 1.2 kg
크로스폴리비닐피롤리돈 0.01 kg
총 제조된 량 10만 립
처방 8:
징코 테르펜 락톤 1 kg
락토오스 0.5 kg
셀룰로오스-락토오스 0.7 kg
폴리에틸렌글리콜4000 2.0 kg
폴리소르베이트-80 0.2 kg
크로스카르멜로오스 나트륨 0.05 kg
총 제조된 량 10만 립
이하, 상술한 본 발명의 내용을 바람직한 실시 예를 통해 더 설명한다.　그러나, 본 발명의 전술 한 주제의 범위는 다음의 구체적 실시예에 한정된다는 것으로 이해해서는 안된다.　본 발명의 상기 내용을 바탕으로 구현된 모든 기술은 본 발명의 범위에 속한다.
특별히 명시되지 않는 한, 이하 실시예에서 사용 된 원료 및 설비는 모두 기지의 상품이고, 시판 제품을 구매하는 것을 통해 얻을 수 있다.　하기 실시예 1-9의 미세결정 셀룰로오스 PH-302 및 UF711은 아사히카세이 주식회사(Asahi Kasei Chemicals Corporation)에서 구입했으며, 벌크 밀도는 0.42 g/cm3　및 0.22 g/cm3 이고, 규화 미세결정 셀룰로오스는 JRS 회사(J. RETTENMAIER &　SΦHNE GROUP)의 제품SMCC 50 이며, 벌크 밀도는 0.25~0.37 g/cm3　이다.
실시예 1
처방:
징코 테르펜 락톤 1 kg
미세결정 셀룰로오스PH302 1 kg
폴리에틸렌글리콜4000 3 kg
폴리소르베이트-80 0.2 kg
총 제조된 량 10만 립
제조 공정: 징코 테르펜 락톤을 60 메시인 체에 통과시키고 기타 보조재를 100 메시인 체에 통과시켜 예비용으로 준비한다. 1kg 징코 테르펜 락톤과 1kg 미세결정 셀룰로오스 PH302를 취하여 트러프형 믹서에서 10 분 동안 혼합한다. 혼합물을 기류 분쇄기를 통과시키고 공기압을 0.5MPa로 설정하여, d90이 20μm 미만인 미세분말을 얻고; 3kg 폴리에틸렌글리콜4000과 0.2kg 폴리소르베이트-80을 취하고, 80℃에서 가열하여 녹이고, 앞에서 준비한 미세분말을 천천히 첨가한 다음 전체 혼합물을 2.4mm 드립퍼로 적하하고, 15℃에서 유동 파라핀으로 냉각하여 입자당 52mg의 드롭필 10만립을 제조한다.
본 실시예의 제조 공정에서 징코 테르펜 락톤과 충전제 미세결정 셀룰로오스가 함께 분쇄되고, 분쇄에 의해 원료의 입자 크기가 감소되어 징코 테르펜 락톤의 빠른 용출에 유리하다.
실시예 2
처방:
징코 테르펜 락톤 1 kg
락토오스 1 kg
폴리에틸렌글리콜6000 3 kg
폴리소르베이트-80 0.2 kg
총 제조된 량 10만 립
이 실시예의 처방에서 락토오스는 분무 건조법에 의해 제조되다.
제조 공정: 징코 테르펜 락톤을 60 메시인 체에 통과시키고 기타 보조재를 100 메시인 체에 통과시켜 예비용으로 준비한다. 징코 테르펜 락톤을 기류 분쇄기를 통과시키고 공기압을 0.5MPa로 설정하여, d90이 50μm 미만인 미세 분말을 얻고, 1kg 징코 테르펜 락톤 미세 분말과 1kg 락토오스를 균일하게 혼합하여 충분히 접촉시다. 3kg 폴리에틸렌글리콜 6000과 0.2kg 폴리소르베이트-80을 80℃에서 가열하여 녹이고, 앞에서 준비한 미세 분말들을 천천히 첨가한 다음 전체 혼합물을 2.4mm 드립퍼로 적하하고, 15℃에서 유동 파라핀으로 냉각하여 입자당 52mg의 드롭필 10만립을 제조한다.
실시예 3
처방:
징코 테르펜 락톤 0.5 kg
메틸 셀룰로오스 1 kg
폴리에틸렌글리콜400 0.2 kg
폴리에틸렌글리콜4000 3 kg
폴리소르베이트-80 0.2 kg
총 제조된 량 5만 립
제조 공정: 징코 테르펜 락톤을 60 메시인 체에 통과시키고 기타 보조재를 100 메시인 체에 통과시켜 예비용으로 준비한다. 0.5kg 징코 테르펜 락톤과 1kg 메틸 셀룰로오스를 트러프형 믹서에서 10 분 동안 혼합한다. 혼합물을 기류 분쇄기를 통과시키고 공기압을 0.6MPa로 설정하여 d90이 20μm 미만인 미세 분말을 얻고, 혼합물에 0.2kg 폴리에틸렌글리콜 400을 추가하고 균일하게 혼합하고 충분히 접촉시킨다. 별도로 3kg 폴리에틸렌글리콜 4000과 0.2kg 폴리소르베이트-80을 취하고 80℃에서 가열하여 녹이고, 앞에서 준비한 미세 분말을 천천히 첨가 한 다음 전체 혼합물을 2.4mm 드립퍼로 적하하고, 15℃에서 시메티콘100#로 냉각하여 입자당 98mg의 드롭필 5만립을 제조한다.
실시예 4
처방:
징코 테르펜 락톤 15 kg
칼슘 하이드로포스페이트 0.6 kg
폴리에틸렌글리콜4000 3 kg
폴리소르베이트-80 0.2 kg
총 제조된 량 15만 립
제조 공정: 징코 테르펜 락톤을 60 메시인 체에 통과시키고 기타 보조재를 100 메시인 체에 통과시켜 예비용으로 준비한다. 15kg 징코 테르펜 락톤과 0.6kg 칼슘 하이드로포스페이트를 트러프형 믹서에서 10 분 동안 혼합한다. 혼합물을 기류 분쇄기를 통과시키고 공기압을 0.8MPa로 설정하여, d90이 20μm 미만인 미세 분말을 얻고, 혼합물에 0.2kg 폴리소르베이트-80을 추가하고 균일하게 혼합하고, 충분히 접촉시켜, 3kg 폴리에틸렌글리콜 4000을 취하고 80℃에서 가열하여 녹이고, 앞에서 준비한 미세 분말을 천천히 첨가한 다음 전체 혼합물을 2.2mm 드립퍼로 적하하고, 15℃에서 시메티콘100#로 냉각하여 입자당 125.3mg의 드롭필 15만립을 제조한다.
실시예 5
처방:
징코 테르펜 락톤 1 kg
규화 미세결정 셀룰로오스 SMCC 50 0.5 kg
메틸 셀룰로오스 0.1 kg
폴리에틸렌글리콜400 0.2 kg
폴리에틸렌글리콜4000 3 kg
히드록시프로필 셀룰로오스 K4 0.1 kg
폴리소르베이트-80 0.2 kg
총 제조된 량 10만 립
제조 공정: 징코 테르펜 락톤을 60 메시인 체에 통과시키고 기타 보조재를 100 메시인 체에 통과시켜 예비용으로 준비한다. 1kg 징코 테르펜 락톤과 0.5kg 규화 미세결정 셀룰로오스 SMCC 50 및 0.1kg 메틸 셀룰로오스를 트러프형 믹서에서 10 분 동안 혼합한다. 혼합물을 기류 분쇄기를 통과시키고 공기압을 0.5MPa로 설정하여, d90이 20μm 미만인 미세 분말을 얻고, 혼합물에 0.2kg 폴리에틸렌글리콜400을 추가하고 균일하게 혼합하고 충분히 접촉시킨다. 3kg 폴리에틸렌글리콜 4000, 0.1kg 히드록시프로필 셀룰로오스 K4 및 0.2kg 폴리소르베이트-80을 취하고 80℃에서 가열하여 녹이고, 앞에서 준비한 미세 분말을 천천히 첨가한 다음 전체 혼합물을 2.4mm 드립퍼로 적하하고, 15℃에서 유동 파라핀으로 냉각하여 입자당 51mg의 드롭필 10만립을 제조한다.
실시예 6
처방:
징코 테르펜 락톤 1 kg
만니톨 1 kg
폴리에틸렌글리콜6000 3 kg
레시틴 0.2 kg
총 제조된 량 10만 립
이 실시예의 처방에서 만니톨은 분무 건조법에 의해 제조되다.
제조 공정: 징코 테르펜 락톤을 60 메시인 체에 통과시키고 기타 보조재를 100 메시인 체에 통과시켜 예비용으로 준비한다. 징코 테르펜 락톤을 범용 분쇄기로 분쇄하여 d90이 50μm 미만인 미세 분말을 얻다. 1kg 징코 테르펜 락톤 미세 분말과 1kg 만니톨을 취하고 균일하게 혼합하고 두 개를 완전히 접촉시킨다. 3kg 폴리에틸렌글리콜 6000 및 0.2kg 레시틴을 취하고 80℃에서 가열하여 녹이고, 앞에서 준비한 미세 분말을 천천히 첨가한 다음 전체 혼합물을 2.4mm 드립퍼로 적하하고, 15℃에서 유동 파라핀으로 냉각하여 입자당 52mg의 드롭필 10만립을 제조한다.
실시예 7
처방:
징코 테르펜 락톤 1 kg
미세결정 셀룰로오스UF711 0.8 kg
칼슘 하이드로포스페이트 0.2 kg
폴리에틸렌글리콜4000 2.8 kg
폴리에틸렌글리콜6000 0.4 kg
총 제조된 량 10만 립
제조 공정: 징코 테르펜 락톤을 60 메시인 체에 통과시키고 기타 보조재를 100 메시인 체에 통과시켜 예비용으로 준비한다. 1 kg 징코 테르펜 락톤, 0.8kg 미세결정 셀룰로오스UF711 및 0.2kg 칼슘 하이드로포스페이트를 범용 분쇄기로 분쇄하여 d90이 50μm 미만인 미세 분말을 얻는다. 2.8kg 폴리에틸렌글리콜4000과 0.4kg 폴리에틸렌글리콜 4000을 취하고 80℃에서 가열하여 녹이고, 앞에서 준비한 미세 분말을 천천히 첨가한 다음 전체 혼합물을 2.4mm 드립퍼로 적하하고, 15℃에서 유동 파라핀으로 냉각하여 입자당 52mg의 드롭필 10만립을 제조한다.
실시예 8
처방:
징코 테르펜 락톤 1 kg
미세결정 셀룰로오스PH302 0.6 kg
락토오스 0.4 kg
폴리에틸렌글리콜4000 2.8 kg
총 제조된 량 10만 립
제조 공정: 징코 테르펜 락톤을 60 메시인 체에 통과시키고 기타 보조재를 100 메시인 체에 통과시켜 예비용으로 준비한다. 1kg 징코 테르펜 락톤과 0.6kg 미세결정 셀룰로오스PH302를 트러프형 믹서에서 10 분 동안 혼합한다. 혼합물을 기류 분쇄기를 통과하고 공기압을 0.5MPa로 설정하여, d90이 20μm 미만인 미세 분말을 얻고, 미세 분말과 0.4kg 락토오스를 취하고 균일하게 혼합하고 충분히 접촉시킨다. 2.8kg 폴리에틸렌글리콜 4000을 취하고 80℃에서 가열하여 녹이고, 앞에서 준비한 미세 분말을 천천히 첨가 하여, 다음 전체 혼합물을 2.4mm 드립퍼로 적하하고, 15℃에서 유동 파라핀으로 냉각하여 입자당 48mg의 드롭필 10만립을 제조한다.
실시예 9
처방:
징코 테르펜 락톤 1 kg
미세결정 셀룰로오스PH302 0.4 kg
락토오스 0.6 kg
폴리에틸렌글리콜4000 2.7 kg
폴리소르베이트-80 0.1 kg
CMC-Na 0.2 kg
총 제조된 량 10만 립
제조 공정: 징코 테르펜 락톤을 60 메시인 체에 통과시키고 기타 보조재를 100 메시인 체에 통과시켜 예비용으로 준비한다. 1kg 징코 테르펜 락톤과 0.4kg 미세결정 셀룰로오스PH302를 트러프형 믹서에서 10 분 동안 혼합한다. 혼합물을 기류 분쇄기를 통과시키고 공기압을 0.5MPa로 설정하여, d90이 20μm 미만인 미세 분말을 얻고, 미세 분말과 0.6kg 락토오스를 취하여 균일하게 혼합하고 충분히 접촉시킨다. 2.7kg 폴리에틸렌글리콜 4000을 취하고 80℃에서 가열하여 녹이고, 앞에서 준비한 미세 분말, 0.1kg 폴리소르베이트-80 및 0.2kg CMC-Na를 천천히 첨가하여 완전히 교반한 후 전체 혼합물을 2.4mm 드립퍼로 적하하고, 15℃에서 유동 파라핀으로 냉각하여 입자당 50mg의 드롭필 10만립을 제조한다.
비교예 1 (특허 CN 106924197A 실시예 4)
처방:
징코 테르펜 락톤 1 kg
폴리에틸렌글리콜4000 1.75 kg
폴리에틸렌글리콜6000 1.75 kg
폴리소르베이트-80 0.1 kg
CMC-Na 0.5 kg
총 제조된 량 10만 캡슐
제조 공정: 징코 테르펜 락톤을 60 메시인 체에 통과시키고 기타 보조재를 100 메시인 체에 통과시켜 예비용으로 준비한다. 3kg 폴리에틸렌글리콜 4000과 1kg 폴리에틸렌글리콜6000을 취하고 80℃에서 가열하여 녹이고,천천히 교반하면서 미세 분말을 첨가한 후 전체 혼합물을 2.4mm 드립퍼로 적하하고, 15℃에서 유동 파라핀으로 냉각하여 입자당 51mg의 10만 드롭필을 형성한다.
함량 측정 : 검측방법은 "2010 Pharmacopoeia"HPLC 검측을 채택하고 징코라이드A, B, C 및 빌로발라이드의 함량은 각각 2.5mg, 1.0mg, 1.5mg, 5.0mg이다.
이하 시험예는 본 발명의 유익한 효과를 추가로 설명하기 위해 사용된다.
실험예 1
상술한 실시예 1, 3, 7, 9 및 비교예 1 징코 테르펜 락톤 드롭필을 각각 pH 1.0인 염산 용액 (위의 식전 pH)에서 체외 용출 시험을 수행한다. 3 분, 6 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분에 샘플을 추출하여, 용출곡선을 결정하였으며, 그 결과는 표 1 및 도 1과 같다.　용출량은 징코라이드 A, 징코라이드 B, 징코라이드 C, 징코라이드 M, 징코라이드 J 및 빌로발라이드의 총량에 대한 백분율로 계산되다.
본 발명의 징코 테르펜 락톤 드롭필의 pH 1.0 염산 용액에서의 약물 용출 실험
누적 용출도（%） 시간（min）
3 6 10 15 20 25 30
실시예 1 61.4 73.1 90.5 92.2 91.6 91.1 91.8
실시예 3 60.3 75.6 84.7 93.2 96.6 96.1 97
실시예 5 56.1 73.2 85.6 92.6 96.8 96.4 97.1
실시예 7 53.3 75.2 89.7 94.5 95.2 95.4 96.8
실시예 8 64.6 79.5 90.2 93.2 95.4 96.8 98.3
실시예 9 68.7 82.4 92.4 95.5 97.1 97.7 98.6
비교예 1 39.7 68.5 79.6 89.6 92.4 93.3 95.1
상술한 시험 결과는 본 발명의 실시예에 의해 제조된 징코 테르펜 락톤 드롭필이 기존의 처방 및 방법 (비교예 1, 즉 특허 CN 106924197A 실시예 4)으로 얻은 징코 테르펜 락톤 드롭필보다 체외 용출 실험험에서 용출속도가 더 빠르다는 것을 보여준다. 실시예 1, 실시예 3, 실시예 5 및 실시예 7과 비교하여, 2 개의 충전제(미세결정 셀룰로오스 + 락토오스)를 사용한 실시예 8 및 실시예 9에서 제조 된 징코 테르펜 락톤 드롭필의 체외 용출속도는 훨씬 빨라,　본 발명자의 예상을 초과한다.
실험예 2
상술한 실시예 2, 4, 8, 9 및 비교예 1 징코 테르펜 락톤 드롭필을 각각 pH 2.5인 인산염 완충용액 (위의 식후 pH)에서 체외 용출 시험을 수행한다. 3 분, 6 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분에 샘플을 취하여, 용출 곡선을 결정하였으며, 그 결과는 표 2 및 도 2와 같다.　용출량은 징코라이드 A, 징코라이드 B, 징코라이드 C, 징코라이드 M, 징코라이드 J 및 빌로발라이드의 총량에 대한 백분율로 계산되다.
본 발명의 징코 테르펜 락톤 드롭필의 pH 2.5 인산염 완충용액에서의 약물 용출 실험
누적 용출도（%） 시간（min）
3 6 10 15 20 25 30
실시예 2 61.8 78.6 90.6 94.1 95.5 95.2 96
실시예 4 51.4 67.7 84.2 93.6 95.4 94.8 95.1
실시예 6 61.5 67.4 77.9 87.1 93.2 93.5 94.8
실시예 8 78.8 84.2 91.4 93.6 94.5 96.8 98.1
실시예 9 87.6 92.2 94.3 96.1 96.4 97.8 98.5
비교예 1 36.5 52.4 64.4 73.6 86.8 91.4 92
상술한 시험 결과는 본 발명의 실시예에 의해 제조된 징코 테르펜 락톤 드롭필이 기존의 처방 및 방법 (비교예 1, 즉 특허 CN 106924197A 실시예 4)으로 얻은 징코 테르펜 락톤 드롭필보다 체외 용출 실험에서 용출속도가 더 빠르다는 것을 보여준다. 실시예 2, 실시예 4 및 실시예 6과 비교하여, 2 개의 충전제(미세결정 셀룰로오스 + 락토오스)를 사용한 실시예 8 및 실시예 9에서 제조 된 징코 테르펜 락톤 드롭필의 체외 용출속도는 훨씬 빨라,　본 발명자의 예상을 초과한다.
실험예 3
상술한 실험예 1 (강성분자 충전제 미세결정 셀룰로오스의 단일 사용), 2 (표면에 느슨한 다공성의 충전제 락토오스의 단일 사용), 8 (미세결정 셀룰로오스, 락토오스), 9 (미세결정 셀룰로오스 + 락토오스 + 붕해제 + 계면활성제), 비교예 1 (충진제 없음) 징코 테르펜 락톤 드롭필을 취하고, 500mg/kg의 용량으로 집토끼에 경구투여한 후 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 30 분, 45 분, 60 분, 2 시간, 4 시간, 8 시간 후 혈액 샘플을 수집한다.　혈액 샘플은 EDTA-Monovette 혈액 수집 튜브 (서스터 희사)에 직접 수집하고 원심 분리하여 혈장을 준비한다.　혈장 30μL에 테트라 하이드로 퓨란 500μL, 30μLI.S. 용액 (180ng / mL) 및 50μL 2M 염산을 넣고 잘 섞다.　반응 혼합물을 20 초 동안 볼텍싱 한 다음 3700g에서 10 분 동안 원심 분리 하였다.　830μL 상청액을　취하여 Extrelut®추출 컬럼으로 옮겼다　.　그 후, 화합물을 6 mL의 메틸 삼차 부틸 에테르로 추출하여 추출물을 얻고, 질소로 상기 추출물을 증발 건조하여 찌꺼기를 얻다.　상기 찌꺼기를 50/50 메탄올/물 (0.1% 포름산) 혼합 용액에 녹여서 볼 텍싱 한 후 초음파 발생기에 15 분 동안 초음파 처리 한 다음 다시 3700g에서 10 분 동안 원심 분리 하였다.　상청액을 HPLC 샘플 튜브로 옮기고 분석 하였다.　약물 시간 곡선은 빌로발라이드의 혈중 약물농도 (가장 높은 함량)를 기준으로하며 그 결과는 표 3, 표 4 및 도 3에 표시하였다.
본 발명의 징코 테르펜 락톤 드롭필의 집토끼에서 시간 당 약물 농도
혈중 약물농도
（ng/ml）		 시간（min）
0 5 10 15 20 30
실시예 1 0 15.55 40.28 77.83 91.82 121.82
실시예 2 0 10.94 35.64 86.70 115.47 106.94
실시예 8 0 13.72 60.48 120.72 118.34 113.28
실시예 9 0 22.68 86.41 125.64 120.18 109.61
비교예 1 0 5.87 10.09 16.48 24.44 80.71
혈중 약물농도
（ng/ml）		 시간（min）
45 60 90 120 240 480
실시예 1 104.87 83.23 74.78 58.28 46.54 30.87
실시예 2 88.53 76.70 70.38 62.39 38.70 22.90
실시예 8 95.07 84.94 66.74 60.21 43.18 29.96
실시예 9 100.32 83.59 61.28 54.83 44.66 27.75
비교예 1 106.18 98.41 84.65 71.33 42.15 25.69
본 발명의 징코 테르펜 락톤 드롭필의 집토끼에서 피크도달 농도 및 피크도달 시간
검측 지표 실시예 1 실시예 2 실시예 8 실시예 9 비교예 1
Tmax（min） 30 20 15 15 45
Cmax（ng/ml） 121.82 115.47 120.72 125.64 106.18
피크도달 농도 (Cmax) 및 피크도달 시간 (Tmax)은 혈관 외 투여 후 혈장 내 약물의 최고 농도 및 출현 시간을 의미하며, 각각 약물 흡수 정도와 속도를 나타낸다.
상술한 실험 결과는 본 발명의 실시예에 의해 제조 된 징코 테르펜 락톤 드롭필이 기존의 처방 및 방법 (비교예 1, 즉 특허 CN 106924197A 실시예 4)으로 얻은 징코 테르펜 락톤 드롭필보다 더 빨리 최고 혈중 약물농도에 도달하며, 피크도달 시간 Tmax가 더 빨라지고, 동시 피크도달 농도 Cmax 값이 더 높음을 의미한다. 따라서, 본 발명에 개시된 징코 테르펜 락톤 드롭필의 유효 성분은 흡수가 용이하고 약물 효과를 더 빨리 발휘할 수 있다.
실시예 1 및 실시예 2과 비교하여, 2 개의 충전제(미세결정 셀룰로오스 + 락토오스)를 사용한 실시예 8 및 실시예 9에서 제조 된 징코 테르펜 락톤 드롭필의 Tmax 값은 현저히 더 빨라,　본 발명자의 예상을 초과한다. 그 중에서도 가장 바람직한 실시예인 실시예 9의 Cmax 값은 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 8의 Cmax 값보다 상현저히 높다.
상술한 바를 종합하면, 본 발명은 체내 및 체외에서 더 빨리 용출되어 혈류로 유입 될 수 있고, 더 빠르게 치료 효과를 얻을 수 있는 징코 테르펜 락톤 드롭필 제제 및 이의 제조 방법을 제공한다.
상술한 내용은 본 발명의 바람직한 실시예일 뿐이며, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게는 본 발명의 사상에 따라 구체적인 실시예 및 적용 범위가 변경 될 수있고, 분 명세서는 본 발명을 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.

Claims (12)

  1. 강성 분자 충전제 및/또는 표면이 느슨한 다공성의 충전제를 포함하고,
    상기 충전제는 미세결정 셀룰로오스 및 락토오스의 혼합물이고, 미세결정 셀룰로오스 및 락토오스의 중량비는 (4-1):(1-4)인 것이며,
    징코 테르펜 락톤 5~15 중량부, 기제 20~40 중량부, 충전제 1~20 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는, 드롭필.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 미세결정 셀룰로오스의 벌크 밀도는 0.21 g/cm3　내지 0.42 g/cm3　인 것을 특징으로 하는 드롭필.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 드롭필은 폴리소르베이트-80, 레시틴 및 카보머로 이루어진 군으로부터 선택된 계면활성제 0.1~4 중량부를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 드롭필.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 드롭필은 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스, 건조 전분, 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스 폴리비닐피롤리돈 및 크로스 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 붕해제 0.1~2.5 중량부를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 드롭필.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. a) 징코 테르펜 락톤과 충전제을 함께 분쇄하거나 혼합하는 단계;
    b) 기제와 다른 성분을 혼합하고 가열하여 녹이고, 단계 a)에서 얻은 미세 분말을 첨가하고 교반하여 사용을 위한 혼합물을 준비하는 단계;
    c) 단계 b)에서 얻은 혼합물을 드립퍼로 적하하고 응축액으로 냉각하여 성형하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 드롭필을 제조하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    단계 a)에서의 분쇄는 기류 충격 분쇄 및/또는 기계적 전단 분쇄인 것을 특징으로 하는, 드롭필을 제조하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 기류 충격 분쇄의 기압은 0.5~0.8 MPa인 것을 특징으로 하는, 드롭필을 제조하는 방법.

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