CN1272001C - 阿尼西坦滴丸 - Google Patents

Abstract

阿尼西坦是一种难溶性的药物，口服吸收较差。本发明提供了一种阿尼西坦的滴丸剂型，从众多的滴丸基质中选择了聚乙二醇，采用熔融法将其制备成固体分散体。在此基础上，表面活性剂和促崩解剂的加入较好的促进了滴丸的溶散。其优点是吞咽方便，尤其适合老年的痴呆病人服用；吸收迅速，生物利用度高；剂量分割方便，可根据病人的具体情况很方便的调节用量；生产车间无粉尘，有利于劳动保护，本发明提供的阿尼西坦滴丸生产成本低，具有很好的产业实用性，为广大的老年性痴呆患者提供了一种很好的治疗药物选择。

Description

阿尼西坦滴丸

所述技术领域

本发明属医药技术，特别是一种药物的滴丸制剂技术。

背景技术

随着社会生活水平的提高，世界人口向老龄化发展，人类平均寿命延长，据报道到2000年世界人口接近60亿，老年人近5.9亿，我国老年人约1亿，老年人比例急剧增加，脑血管发病率明显增加。由于相应的药物治疗发展很快，使脑血管的病死率和致残率均明显下降，而脑中风后遗症及动脉硬化合并精神情感障碍的患者急剧增加，全球约有1000万人，有资料分析认为该病是威胁人类健康与生命的第四杀手。目前治疗该类病症的药物并不多，而且疗效确切的药物更为少见，该类药物是各国大力研究和开发的重点。

老年痴呆症的患病率约为4％～7％，65岁以上老年人中明显痴呆者约占2％～5％，而至80岁以上增至15％～20％。老年痴呆症可分为四种类型：①阿尔茨海默型老年性痴呆。可能与遗传因素有关，发病如在50～60岁称为早老性痴呆。②血管性痴呆(多梗塞性痴呆)，常由于多次反复发作缺血性脑梗塞引起。③混合性痴呆，为上述两种痴呆的混合表现。④其它原因引起的痴呆，如大脑炎症、血管病、肿瘤、内分泌、外伤等原因引起的痴呆。在西方国家以阿尔茨海默型痴呆多见，约占50％，血管性痴呆占15％～20％。我国则以血管性痴呆多见。

由于老年痴呆症的发病机制尚未明确，所以至今尚未找到能中止或逆转疾病进展的疗法，故只能对症治疗。吡拉西坦作为第一个真正的“益智”(nootropic)药物，被认为是可有效改善脑功能的药物先驱，临床使用已有30多年的历史。吡拉西坦的不足之处为药理活性较小、剂量大，它的衍生物阿尼西坦弥补了它的不足。

阿尼西坦为一种新的健脑益智药物，作用于中枢神经系统，可刺激某些谷氨酸受体，特别是一磷酸腺苷受体(AMPA)和亲代谢(metabotropic)受体。AMPA受体在学习和记忆过程及在“长时程增强”神经元反应的维持期中起关键作用，而后者则形成学习的基础，并导致蛋白质合成和新的神经突触的生成。与吡拉西坦相比，本品具有以下优点：

1、强效改善学习和记忆能力

对各类学习和记忆能力受损的啮齿类动物模型的药效学试验显示，口服本品使动物受损的识别能力改善或恢复正常，而吡拉西坦仅在6/9项试验中显示出活性，作用大约相当于本品的1/10^[1]。

2、疗效与安全性俱佳

本品自1993年起开始在我国临床使用，迄今为止已有近十年的使用历史。据一项临床试验显示，27名血管性痴呆症患者连续8周每天口服阿尼西坦0.6g，在治疗结束后患者的记忆商(81分)显著高于治疗前(75分)，只有部分患者在服药后出现口干、便秘等不良反应，停药后症状消失，未发现肝、肾功能损害等严重不良反应。结果表明本品对血管性痴呆症患者的记忆障碍有显著改善作用，同时安全性较好^[2]。另外，值得一提的是，本品是第1个严格按照双盲法进行临床试验并获SDA评审通过的第1个二类西药。

3、具有亲脂性

本品具有亲脂性，更易通过血脑屏障进入中枢神经系统发挥治疗作用，而吡拉西坦为水溶性，进入中枢神经系统的难度大于本品。

4、剂量小

本品的日剂量为600mg，而吡拉西坦的日剂量为2400mg～4800mg，约相当于本品的4至8倍。

综上所述，作为老年痴呆症和脑血管病后记忆减退的对症治疗药，阿尼西坦的疗效优于吡拉西坦，同时安全性好；纵然阿尼西坦有着众多的优点，但目前在临床上使用的剂型仅为普通片剂和颗粒剂，其生产成本很高，这大大限制了广大临床老年性痴呆患者的普遍使用，且片剂和颗粒剂不便于精确的剂量分割，对于不同的老年性痴呆患者剂量的个体化极为不便。阿尼西坦为难溶性药物，普通片剂和颗粒剂的生物利用度较低。

热不稳定性和水溶性差是阿尼西坦最重要的理化特性，对于难溶性药物而言，通过固体分散技术，将其制备成为滴丸剂型是很好的选择之一，这可以大大提高生物利用度，而滴丸对于老年性痴呆患者来说，便于剂量分割，易于吞服，因而，将阿尼西坦制备成滴丸是一种极佳的选择。

发明内容

由于滴丸剂型对于阿尼西坦用于老年性痴呆患者的治疗有着独特的优势和特点，但国内外尚没有发现阿尼西坦的滴丸剂型。我们通过实验，从聚乙二醇，(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、尿素、枸橼酸、琥珀酸、去氧胆酸、右旋糖苷、半乳糖、甘露醇、明胶、硬脂酸钠、虫蜡等众多的滴丸基质中，筛选出聚乙二醇最适于作为阿尼西坦滴丸的基质，而在此基础之上，加入适当比例的表面活性剂或者羧甲基淀粉钠等崩解剂作为联合载体，可进一步改善阿尼西坦的溶解速率。本发明通过一系列科学的筛选实验，提供一种新的治疗老年性痴呆的治疗药物剂型，其优点是(1)吞咽方便，尤其适合老年的痴呆病人服用；(2)吸收迅速，生物利用度高；(3)剂量分割方便，可根据病人的具体情况很方便的调节用量。另外，生产车间无粉尘，有利于劳动保护，本发明提供的阿尼西坦滴丸生产成本低，具有很好的产业实用性，为广大的老年性痴呆患者提供了一种很好的治疗药物选择。

阿尼西坦是一种难溶性的药物，各种难溶性药物的体内和体外崩解和溶出难问题一直是药物制剂领域需要克服解决的问题，难溶性药物由于其在体内的崩解和溶出很难，这直接影响了人体对药物的吸收速率和程度，使得它们的生物利用度不高，难以达到有效的血药浓度，影响了药效的发挥。将阿尼西坦与硬脂酸、虫蜡等滴丸基质熔融后滴制，溶散时间较长，可能导致人体吸收缓慢，生物利用度较低，不能达到理想的效果。本发明的技术特点是：将难溶性的阿尼西坦与水溶性载体聚乙二醇和吐温等表面活性剂通过熔融法制备成固体分散体，这大大提高了难溶性的阿尼西坦的溶出速率，提高了药物的生物利用度。以聚乙二醇为主要基质，通过熔融法制备的固体分散体主要的缺点是放置一定时间后容易老化，药物的溶出速率显著下降，在本发明中我们通过实验发现，表面活性剂和羧甲基淀粉钠、微晶纤维素和淀粉的加入，很好的解决了这个问题。

阿尼西坦滴丸的制备工艺为：称取处方量过100目筛的阿尼西坦，加入已在水浴上加热熔融的含处方量的聚乙二醇和吐温-80或者羧甲基淀粉钠的混合液中，充分搅拌，使之混匀，装入滴瓶中，于90±10℃的条件下滴制；滴入盛有2-10℃的甲基硅油的玻璃冷凝柱内，成型后取出，用吸水纸吸去黏附的甲基硅油，即得。

阿尼西坦是一种热稳定性较差的药物，在制备滴丸的熔融过程中，很容易导致其受热分解，这是阿尼西坦滴丸制备过程中的最大难点之一，所以至今还没有具备很大优势的滴丸剂型上市。我们在实验过程中，试用了甘露醇、山梨醇、尿素等水溶性滴丸基质，在120℃油浴中将阿尼西坦和这些滴丸基质熔融后再进行滴制，但大部分的阿尼西坦在此条件下已经分解掉。因而我们通过实验选择了聚乙二醇类作为滴丸的基质，使得可以在较低的温度下进行滴制，但单纯的聚乙二醇作为阿尼西坦的滴丸基质尚不能使阿尼西坦滴丸在很短的时间内溶散，而水溶性更高的滴丸基质熔点又随着其水溶性的增加而增高，而适当比例的吐温和羧甲基淀粉钠的加入，可以明显缩短阿尼西坦滴丸的溶散时限，并使其在很长的时间内保持稳定。

具体实施方式

实施例1

阿尼西坦                             5.0g

聚乙二醇-6000                        14.5g

聚乙二醇-1000                        5.0g

                                     制成1000粒

制备工艺：称取处方量过100目筛的阿尼西坦，加入已在水浴上加热熔融的含处方量的聚乙二醇6000、聚乙二醇1000的混合液中，充分搅拌，使之混匀，装入滴瓶中，于95±2℃的条件下滴制；滴入盛有4-6℃的甲基硅油的玻璃冷凝柱内，成型后取出，用吸水纸吸去黏附的甲基硅油，即得。

实施例2

阿尼西坦                     13.0g

聚乙二醇-6000                8.5g

聚乙二醇-1000                3.0g

                             制成1000粒

制备工艺：同实施例1。

实施例3

阿尼西坦                     2.0g

聚乙二醇-6000                13.5g

聚乙二醇-1000                5.5g

吐温-60                    2.5g

                           制成1000粒

制备工艺：同实施例1。

实施例4

阿尼西坦                     12.0g

聚乙二醇-6000                8.5g

聚乙二醇-1000                2.5g

吐温-80                      1.5g

                             制成1000粒

制备工艺：同实施例1。

实施例5

阿尼西坦                     10.0g

聚乙二醇-6000                7.5g

聚乙二醇-1000                2.5g

吐温-80                      4.5g

                             制成1000粒

制备工艺：同实施例1。

实施例6

阿尼西坦                   10.0g

聚乙二醇-4000              10.0g

泊洛沙姆(F-68)             4.5g

                           制成1000粒

制备工艺：同实施例1。

实施例7

阿尼西坦                   8.0g

聚乙二醇-6000              10.5g

聚乙二醇-1000              4.5g

泊洛沙姆(F-68)             1.5g

                           制成1000粒

制备工艺：同实施例1。

实施例8

阿尼西坦                    6.0g

聚乙二醇-60001              1.5g

聚乙二醇-1000               4.5g

泊洛沙姆(PF-127)            2.5g

                            制成1000粒

实施例9

阿尼西坦                     8.0g

聚乙二醇-4000                12.0g

羧甲基淀粉钠                 4.5g

                             制成1000粒

制备工艺：同实施例1。

实施例10

阿尼西坦                     15.0g

聚乙二醇-6000                6.5g

聚乙二醇-1000                2.0g

羧甲基淀粉钠                 1.0g

                             制成1000粒

实施例11

阿尼西坦                     12.0g

聚乙二醇-6000                6.5g

聚乙二醇-1000                2.0g

微晶纤维素                   4.0g

                             制成1000粒

实施例12

阿尼西坦                     11.0g

聚乙二醇-4000                12.5g

淀粉                         1.0g

                             制成1000粒

制备工艺：同实施例1。

实施例1-8所制滴丸的体外溶散试验

根据中华人民共和国药典(九五版二部)附录XA，崩解时限检查法，

对依据以上处方和工艺制备的阿尼西坦滴丸进行溶散时间的检查，结果见表1。

                                                               表1.溶散试验结果

实施例	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
													溶散时间(min)	30	35	16	18	12	11	15	10	13	17	15	20

Claims (5)

1.一种阿尼西坦滴丸剂，其特征在于滴丸基质中含有聚乙二醇。

2.如权利要求1所述的阿尼西坦滴丸，其特征在于滴丸基质中含有表面活性剂。

3.如权利要求1所述的阿尼西坦滴丸，其特征在于滴丸基质中含有促崩解剂。

4.如权利要求2所述的阿尼西坦滴丸，其特征在于滴丸基质中的表面活性剂是吐温或泊洛沙姆。

5.如权利要求3所述的阿尼西坦滴丸，其特征在于滴丸基质中的促崩解剂是羧甲基淀粉钠，微晶纤维素和淀粉。