CN1535972A - 一种新的化合物及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物制剂及其作用、用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种新的化合物及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物制剂及其作用、用途。该化合物为：2－丁烯酸，4－[9－(3，7－二甲基－2，6－辛二烯基)－3，4，5，7－四氢－8，10－二羟基－3，3－二甲基－11－(3－甲基－2－丁烯基)－7，13－二羰基－1，5－亚甲基－1H，3H－呋喃－[3，4－d]占吨－1－酰基]－2－甲基－[1R－1α，1(Z)，3αβ，5α，9(E)，12αS★]]－；该化合物具有抗癌、抗爱滋病作用。
Description
发明领域
本发明涉及一种新的化合物及其制备方法和以该化合物为活性成份的药物制剂及其作用、用途，属于中药领域。
背景技术
请补充有关癌症背景资料目前肿瘤已在我国，乃至世界，已被列为重大疾病之一，发病率、死亡率居高不下，严重威胁着人类的身体健康。在众多肿瘤中，尤其肝癌、肺癌、胃癌、子宫癌和血癌不仅发病率高，而且已成为人类的常见病、多发病。由于肿瘤病因尚未完全清楚，所以肿瘤的治疗尚无特效药物和方法。尽管目前国内外治疗肿瘤的药物较多，但真正有效的药物甚少，而特效药物就更少。为此，寻找和研究新的有效的抗癌药物早已纳入国家“八五、九五、十五”医疗科研攻关项目，已成为医疗科研工作者的当务之急，希望早日攻克癌症的药物治疗大关。
发明内容
本发明的一个目的在于公开一种新的化合物；本发明的另一个目的在于公开制备一种新化合物的方法；本发明的第三个目的在于公开以该化合物为活性成份的药物制剂及其抗癌、抗爱滋病毒作用和用途。
本发明化合物的结构式为：
本发明化合物(藤黄新酸)的制备方法：
取藤黄树脂丙酮提取液，回收溶剂得提取物，用水一醋酸乙酯分配，分取醋酸乙酯提取液，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂得残留物；取相当于9g生药的残留物，上硅胶柱层析，用14-16∶0.5-2∶0.5-2氯仿-甲醇-二乙胺洗脱，每瓶收集100ml，以硅胶TLC指导，展开剂：14-16∶0.5-2∶0.5-2氯仿-甲醇-二乙胺，合并Rf值0.4的亮黄色部分即合并8-13瓶洗脱液，用2N盐酸中和，水洗至PH＝7，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂得残留物，用甲醇-异丙醇-水-甲酸(95∶100∶75∶4)混合溶剂复结晶得黄色针晶。
本发明的藤黄新酸，可以从藤黄(Garcinia hanburyi)分泌的干燥树脂中提取得到，也可合成，或用其他方法得到。
结构鉴定
黄色针晶，mpl18-120℃，FABMS(m/z)：629.3111600(M-1)-，C38H45O8，[M-1]计算值629.3119684；UVλmax(EtoH)nm(logε)：360(4.03)；1H-NMRδ(CDCl3)1.28(3H，s，CH3)，1.38(1H，dd，J＝9.3，13.71Hz)，1.59(3H，s，CH3)，1.67(6H，s，2×CH3)，1.69(3H，s，CH3)，1.71(3H，s，CH3)，1.75(3H，s，CH3)，1.79(3H，s，CH3)，2.04(2H，d，J＝6.0Hz)，2.08(2H，t，J＝6.7Hz)，2.32(1H，dd，J＝9.0，13.5Hz)，2.51(1H，d，J＝9.0Hz)，2.88(1H，dd，J＝5.6，15.9Hz)，3.14(1H，dd，J＝9.0，15.8Hz)，3.25(1H，dd，J＝7.2，15.9Hz)，3.29-3.35(3H，m)，3.49(1H，dd，J＝4.8，6.5Hz)，5.05(1H，t，J＝6.5Hz)，5.09(1H，t，J＝6.5Hz)，5.20(1H，t，J＝6，6Hz)，5.85(1H，t，J＝7.2Hz)，6.46(1H，S，OH，D2O交换消失)，7.54(1H，J＝6.9Hz)，12.83(1H，S，OH，D2O交换消失).13C-NMR：δ(CDCl3)16.34，17.86，18.15，20.85，21.29，22.23，25.45，25.85，26.58，29.12，29.72，29.89，30.03，39.89，47.11，49.17，83.96，84.16，90.68，100.84，106.84，107.60，121.59，122.18，124.09，128.39，132.00，133.86，133.93，135.29，137.88，139.13，156.15，160.22，163.59，171.36，179.35，203.66.
综合以上数据，鉴定藤黄新酸化学结构为：
[化学名]2-Butenoic acid，4-[9-(3，7-dimethyl-2，6-octadienyl)-3α，4，5，7-tetrahydro-8，10-dihydroxy-3，3-dimethyl-11(3-methyl-2-butenyl)-7，13-dioxo-1，5-methano-1H，3H-furo-[3，4-d]xathen-1-y1]-2-methyl-[1R-[1α，1(Z)，3αβ，5α，9(E)，12αS★]]-
[化学名]2-丁烯酸，4-[9-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-3，4，5，7-四氢-8，10-二羟基-3，3-二甲基-11-(3-甲基-2-丁烯基)-7，13-二羰基-1，5-亚甲基-1H，3H-呋喃-[3，4-d]占吨-1-酰基]-2-甲基-[1R-1α，1(Z)，3αβ，5α，9(E)，12αS★]]-
本发明的药物制剂含有0.5％-99.5％的藤黄新酸和99.5％-0.5％的赋形剂(包括其它配用的药物)，优选含有1％-60％的藤黄新酸和99％-40％的药用赋形剂(包括其它配伍用的药物)。
按药剂学方法，可以将本发明的藤黄新酸制备成多种临床药物剂型作为抗肿瘤、抗爱滋病药物，包括口服制剂或非肠道给药的剂型。所说的口服制剂选自于片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂中的任何一种；所说的非肠道给剂型选自于注射剂、气雾剂、栓剂或皮下给药剂型当中的一种。
本发明的抗肿瘤、抗爱滋病药物中的辅料是指常规的赋形剂，如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘合剂等。本发明抗肿瘤、抗爱滋病药物中的其它配伍用的药物，指的是以有效剂量的藤黄新酸为一定的药物原料，配伍其它已允许合用的中药或化学药品。
本发明化合物及以该化合物为活性成份的药物组合物，具有抗癌、抗爱滋病作用。
本发明化合物及以该化合物为活性成份的药物组合物对癌细胞有效无毒。
下面实验例用于进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实验例1
1.藤黄新酸(TH-2)的抗肿瘤作用
表1 藤黄新酸抗癌实验
样品 化合物 测试
测试模型 测试剂量 测试效应(％)
编号 编号 目的
020546 TH-2 抗肿瘤 MTT法(HL-60人白血病) 1ug/ml 31.98
10ug/ml 96.74
100ug/ml 96.13
SRB法(BGC-823人胃癌) 1ug/ml -9.47
10ug/ml 76.33
100ug/ml 94.42
SRB法(Bel-7402人肝癌) 1ug/ml -13.21
10ug/ml 81.03
100ug/ml 94.20
SRB法(Hela人宫颈癌) 1ug/ml -5.47
10ug/ml 83.44
100ug/ml 95.80
注：结果表明，TH-2对以上4种癌细胞均有抑制作用，而且有剂量依赖性。
体内具有明显的抗癌作用，如白血病、肺癌、肝癌、胃癌、子宫癌等。
2.藤黄新酸(TH-2)的抗爱滋病毒(HIV)作用
表2 TH-2对HIV-1逆转录酶的抑制作用
浓度 CPM 平均抑制率 IC50
药物
(ug/ml) 1 2 (％) (ug/ml)
1.6 1024 94.3
PFA 0.32 1840 78.9 0.073
(对照药) 0.064 3563 46.3
0.0128 4688 25.0
……
200 1448 1131 89.3
40 5737 4745 14.5 82.6
TH-2
8 7343 5546 4.3
1.6 7049 7862 0
……
6246 5768
酶对照空白
874 574
表1结果表明，TH-2对HIV-1逆转录酶有较强的抑制作用，大剂量(200ug/ml)抑制率高达89.3％，而且有剂量依赖关系。阳性对照药磷羧基甲酸钠(PFA)一种抗病毒有效药物，本试验结果可见，PFA对HIV-1逆转录酶显示了较高的抑制效果，并有明显的量效关，说明本试验是成功的，其结果可靠。
实施例2：藤黄新酸的制备
取藤黄树脂丙酮提取液，回收溶剂得提取物，用水一醋酸乙酯分配，分取醋酸乙酯提取液，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂得残留物；取相当于9g生药的残留物，上硅胶柱层析(150g硅胶)，用15∶1∶1氯仿-甲醇-二乙胺洗脱，每瓶收集100ml，以硅胶TLC指导，展开剂：15∶1∶1氯仿-甲醇-二乙胺，合并Rf值0.4的亮黄色部分即合并8-13瓶洗脱液，用2N盐酸中和，水洗至PH7，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂得残留物，用95∶100∶75∶4甲醇-异丙醇-水-甲酸混合溶剂复结晶得黄色针晶，即本发明化合物藤黄新酸。
实施例3：
胶囊剂的制备(1)
藤黄新酸原料100g，药用淀粉100g
将藤黄新酸和药用淀粉分别过100目筛，并混合均匀，用适量乙醇制粒，于60度干燥，整粒，装入胶囊。
胶囊剂的制备(2)
藤黄新酸原料20g，L-精氨酸5g，淀粉60g，微晶纤维素20g，10％淀粉浆适量，硬脂酸镁1g，微晶硅胶1g。
取藤黄新酸原料20g，置适宜容器中，加乙醇溶解，取，L-精氨酸5g溶于水中，加入藤黄新酸溶液中，搅匀，减压抽去溶剂得浅黄色固体30g。将复合物过160目筛，微晶纤维素20g，淀粉60g分别过100目筛，将复合物与上述辅料混合均匀，以10％淀粉浆为黏合剂制成软材，过20目筛制颗粒，湿粒置60度烘箱鼓风干燥，干制粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁1g和微晶硅胶1g混匀，灌装于胶囊中。
实施例4
片剂的制备(1)
藤黄新酸原料100g，药用淀粉100g。
将藤黄新酸和药用淀粉分别过100目筛，并混合均匀，用适量乙醇制粒，于60度干燥，经整粒机整粒，压片。
片剂的制备(2)
藤黄新酸原料20g，L-精氨酸5g，淀粉60g，微晶纤维素20g，10％淀粉浆适量，硬脂酸镁1g，
取藤黄新酸原料20g，置适宜容器中，加乙醇溶解，取，L-精氨酸5g溶于水中，加入藤黄新酸溶液中，搅匀，减压抽去溶剂得浅黄色固体30g。将复合物过160目筛，微晶纤维素20g，淀粉60g分别过100目筛，将复合物与上述辅料混合均匀，以10％淀粉浆为黏合剂制成软材，过20目筛制颗粒，湿粒置60度烘箱鼓风干燥，干制粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁1g混匀，压片。
实施例5 颗粒剂的制备
藤黄新酸原料10g，淀粉100g，糖粉40g。
将藤黄新酸、药用淀粉和糖粉分别过100目筛，并混合均匀，用适量乙醇制粒，于60度干燥，经整粒机整粒，分装即得。
实施例6 注射剂的制备
藤黄新酸原料10g，丙二醇20ml，聚乙二醇-400 50ml，注射用水300ml，混合，水浴加热30分钟，加苯甲醇50ml，再用注射用水加至1000ml，在超声波中处理10分钟，再水浴上加热30分钟，调PH值5.5-6.5，过滤澄明，灌封，灭菌即得。
实施例7 藤黄新酸粉针剂的制备
藤黄新酸原料10g、L-精氨酸2.5g、甘露醇45g。
取藤黄新酸原料20g，置适宜容器中，加乙醇溶解，取，L-精氨酸2.5g溶于注射用水加入藤黄新酸溶液中，搅匀，减压抽去溶剂得浅黄色固体15g，加入注射用水2700ml。用0.22nm的微孔滤膜过滤，无菌条件下，灌装于10ml西林瓶中，每瓶10ml，部分塞上丁橡胶塞，装盘，送入冻干燥箱中，插入共晶点及温度探头，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当品温达到共晶点(约-22度)时，开启真空系统，开始升温升华至干燥，最后干燥温度为35度，停机，密塞，放气，出箱，扎盖，即可。
Claims (10)
1、一种新的化合物，其结构式为：
2、如权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物的制备方法为：取藤黄树脂丙酮提取液，回收溶剂得提取物，用水一醋酸乙酯分配，分取醋酸乙酯提取液，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂得残留物；取相当于9g生药的残留物，或直接取相当于9g生药的藤黄树脂丙酮提取物，上硅胶柱层析，用14-16∶0.5-2∶0.5-2氯仿-甲醇-二乙胺洗脱，每瓶收集100ml，以硅胶TLC指导，展开剂：14-16∶0.5-2∶0.5-2氯仿-甲醇-二乙胺，合并Rf值0.4的亮黄色部分即合并8-13瓶洗脱液，用2N盐酸中和，水洗至PH＝7，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂得残留物，用94∶96∶95-105∶70-80∶3-5甲醇-异丙醇-水-甲酸混合溶剂复结晶得黄色针晶，即本发明化合物藤黄新酸。
3、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于该方法为：取藤黄树脂丙酮提取液，回收溶剂得提取物，用水一醋酸乙酯分配，分取醋酸乙酯提取液，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂得残留物；取相当于9g生药的残留物，或直接取相当于9g生药的藤黄树脂丙酮提取物，上硅胶柱层析，硅胶150g，用15∶1∶1氯仿-甲醇-二乙胺洗脱，每瓶收集100ml，以硅胶TLC指导，展开剂：15∶1∶1氯仿-甲醇-二乙胺，合并Rf值0.4的亮黄色部分即合并8-13瓶洗脱液，用2N盐酸中和，水洗至PH7，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂得残留物，用95∶100∶75∶4甲醇-异丙醇-水-甲酸混合溶剂复结晶得黄色针晶，即本发明化合物藤黄新酸。
4、一种含有如权利要求1所述化合物的药物制剂，因该化合物为脂溶性，为了提高该化合物的溶解度和生物利用度，需要制成水溶性制剂。可采用添加助溶剂如吐温-80，采用能与水混溶的丙二醇或聚乙二醇-400溶解，采用与含氮有机碱，或无机碱形成盐和采用与碱性氨基酸(优选精氨酸或赖氨酸)形成复合物等方法制成水溶性制剂。
5、如权利要求4所述的水溶性制剂的制备方法，其特征在于该方法为：藤黄新酸含氮有机碱、碱性氨基酸(优选精氨酸或赖氨酸)，均以1∶0.8-20的比例(摩尔比)，在水和/或醇溶剂中反应。
6、一种含有如权利要求1和权利要求4所述化合物的药物制剂，其特征在于含有0.5％-99.5％的本发明化合物和99.5％-0.5％的药物赋形剂，优选为含有1％-60％的本发明化合物和99％-40％的药物赋形剂。
7、如权利要求6所述的药物制剂，其特征在于所说的药物是口服制剂或非肠道给药剂型。
8、如权利要求7所述的药物制剂，其特征在于所说的口服制剂选自于片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂当中的任何一种。
9、如权利要求6所述的药物制剂，其特征在于所说的非肠道给药剂型选自于注射剂、气雾剂、栓剂、或皮下给药剂型当中的任何一种。
10、本发明化合物藤黄新酸在制备抗肿瘤和抗爱滋病药物中的应用。
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