CN1623993A - 新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物及其在医药中的应用 - Google Patents

新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物及其在医药中的应用 Download PDF

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Abstract

新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物(I)，以及其中间产物(II)，其中，P是乙二醇寡聚物或氨基酸寡聚物，所述的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物(I)及其中间产物(II)具有提高的水溶性和较小的毒副作用，显示增强的抗癌活性。

Description

新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物及其在医药中的应用
技术领域
本发明涉及一种新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物，尤其是涉及一种寡聚乙二醇斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物，以及由该活性衍生物在抗癌等医药中的应用。
背景技术
斑蝥素(Cantharidin)，系从地胆科斑蟊属昆虫斑蟊(Myladris sidae)体内提取出的一种单萜烯类成分。斑蟊素为一种天然毒素，实验证明斑蟊素对小鼠腹水肝癌有抑制作用，对网状细胞肉瘤L2也有效。临床用于原发肝癌有一定的疗效，主观症状改善，生存时间延长，部分病例可见肿块缩小。对乳腺癌、食道癌、肺癌等亦有一定效果。其作用原理可能是首先抑制癌细胞的蛋白磷酸酯酶I(PP1)和2A(PP2A)，它们在细胞分离增生中发挥着重要作用，继而影响RNA和DNA的合成，最终抑制癌细胞的生长和分裂。同时，斑蝥素有促进白细胞增加的作用。从而提高机体固有的抗癌功能。然而，斑蝥素的毒副作用非常大。对泌尿系统和胃肠系统有很大的刺激，如血尿和恶心。此毒副作用大大限制了斑蝥素的抗癌应用。
去甲斑蝥素(Norcantharidin，NCTD)是斑蝥素的合成衍生物，它对蛋白磷酸酯酶I和2A的抑制效果较弱，但同样能够对癌细胞发挥作用。其毒副作用仍然限制了其抗癌应用。
甲基斑蝥胺(N-methylcantharidimide)和羟基斑蝥胺(N-hydroxycantharidimide)系斑蝥素的一种酰亚胺基衍生物。甲基斑蝥胺和羟基斑蝥胺的毒副作用大大降低。动物试验表明，羟基斑蝥胺的抗癌作用与斑蝥素相似，但其毒性仅为斑蝥素的五百分之一。
近期，国际专利WO 02/076989A1公开了一种氨基酸去甲斑蝥胺衍生物。这些氨基酸去甲斑蝥胺衍生物同样对蛋白磷酸酶酯具有和斑蟊素类似的抑制作用。
Figure A20031011688200071
斑蝥素(Cantharidin)                去甲斑蝥素(Norcantharidin)
Figure A20031011688200072
甲基斑蝥胺                                      羟基斑蝥胺
Figure A20031011688200073
                  氨基酸去甲斑蝥胺衍生物
对斑蝥胺的衍生物，仍然有必要进一步开发，以选择具有更好抗癌作用和更低毒副作用的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物。该种新型的斑蝥胺衍生物具有提高的水溶性、大大降低其毒副作用，增强抗癌疗效。同时，该种新型的斑蝥胺衍生物具有口服生物利用度高的特征。因此，可采用注射给药和口服给药方式。
根据本发明的一个方面，提供了一种通式I的化合物：
其中：
P是亲水性基团，为乙二醇寡聚物或氨基酸寡聚物；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H、羟基、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团。
当P为乙二醇寡聚物时，所述的化合物为通式Ia的化合物：
其中：
n是1-12中的一个整数，优选为1或2；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团，优选为H或C1-4的烷基，更优选为H或甲基。
当P为氨基酸寡聚物时，所述的化合物是通式Ib的化合物：
Figure A20031011688200091
其中：
n是1-12中的一个整数，优选为1或2；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团；
R3，R4相同或不同，分别是氨基酸上的取代基团，优选为H或甲基。
根据本发明的另一个方面，提供了一种通式II的化合物：
其中：
P是亲水性基团，为乙二醇寡聚物或氨基酸寡聚物；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H、羟基、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团。
当P为乙二醇寡聚物时，所述的化合物为通式IIa的化合物：
Figure A20031011688200101
其中：
n是1-12中的一个整数，优选为1或2；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团，优选为H或C1-4的烷基。
当P为氨基酸寡聚物时，所述的化合物为通式IIb的化合物：
Figure A20031011688200102
其中：
n是1-12中的一个整数，优选为n为1或2；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团，优选为H或C1-4烷基；
R3，R4相同或不同，分别是氨基酸上的取代基团，优选为H或甲基。
根据本发明的再一个方面，提供了所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
根据本发明的又一个方面，提供了含有上述化合物的抗肿瘤药物制剂，优选所述的制剂为口服剂或者注射剂。
具体实施方式
以亲水基团P为乙二醇寡聚物为例，本发明的新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物由斑蝥素或者去甲斑蝥素和含有自由胺基的乙二醇寡聚物反应形成酰胺衍生物(IIa)，然后通过结构环化形成环酰亚胺衍生物(Ia)。所述的反应如以下通式所示：
其中：
n是1-12中的一个整数；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团。
当亲水基团P为氨基酸寡聚物时，可以类似地按照上述方式合成得到所需要的通式(IIb)和通式(Ib)和化合物。
研究表明，本发明的新型斑蝥胺衍生物水溶性有所提高，毒副作用小，抗癌疗效有所增强。同时，该种新型的斑蝥胺衍生物口服生物利用度比较高。
本发明的新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物可以纯化合物形式或适宜的药物组合物进行给药，可采用任何可接受的给药方式或用于类似用途的试剂进行。因此，本发明的另一个方面是提供包含所述新型衍生物的药物组合物。采用的给药方式可选择通过口、鼻内、直肠、透皮或注射给药方式，其形式为固体、半固体、冻干粉或液体药剂形式给药，例如，片剂、栓剂、丸剂、软和硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂等，优选采用适用于精确剂量的简单给药的单元剂量形式。组合物可包含常规药用载体或赋形剂和作为活性成分(一种或多种)的本发明的新型衍生物，此外，还可包含其它药剂、载体、辅剂等。
通常，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物将包含约1至约99重量％的本发明新型衍生物、以及99至1重量％的适宜的药用赋形剂。优选组合物包含约5至75重量％的本发明新型衍生物，其余为适宜的药用赋形剂。
给药途径是注射给药或者口服给药方式，采用常规日剂量方案，该方案可根据疾病的严重程度进行调整。本发明的新型衍生物或其药学上可接受的盐也可配制成注射用剂，例如使用约0.5至约50％的活性成分分散于可采用液体形式给药的药用辅剂中，实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。可采用液体形式给药的药物组合物例如可通过溶解、分散等手段将本发明的结合物(约0.5至约20％)和选择性存在的药用辅剂溶解、分散于载体中，载体的实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。如果需要的话，本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如：柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯等。
该类剂型的实际制备方法是本领域的技术人员公知的或者显而易见的，例如可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。无论如何，按照本发明的技术，所使用的组合物将含有治疗有效量的本发明结合物，以用于治疗相应的疾病。
实施例
下面结合实例描述本发明的结合物及其制备方法，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。
             实施例1：羟基乙基去甲斑蝥胺(1)的合成
330毫克去甲斑蝥素(Norcantharidin)，124毫克2-乙醇胺溶于25毫升无水甲苯中，再添加60毫克干燥的三乙胺。溶液在80℃搅拌6小时，然后氮气保护下搅拌回馏过夜。溶液浓缩，残余物溶解在20毫升二氯甲烷中，用NaHCO3溶液洗涤一次，用HCl溶液(1M)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，然后旋转蒸发浓缩，产物色谱柱纯化(乙酸乙酯∶己烷，15∶1)，真空干燥。产率：240毫克。
             实施例2：甲氧基乙基去甲斑蝥胺(2)的合成
330毫克去甲斑蝥素(Norcantharidin)，152毫克2甲氧基-乙胺溶于25毫升无水甲苯中。溶液在氮气保护下80℃搅拌6小时。降温室温，添加5毫升干燥的乙酸酐，氮气保护下120℃回馏过夜。溶液浓缩，残余物溶解在20毫升二氯甲烷中，用NaHCO3溶液洗涤，用HCl溶液(1M)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，然后旋转蒸发浓缩，产物色谱柱纯化(乙酸乙酯∶己烷，10∶1)，真空干燥。产率：320毫克。
           实施例3：羟基乙二醇乙基去甲斑蝥胺(3)的合成
330毫克去甲斑蝥素(Norcantharidin)，212毫克2-(2-胺基乙醚)-乙醇(NH2CH2CH2OCH2CH2OH)溶于25毫升无水甲苯中，再添加60毫克干燥的三乙胺。溶液在80℃搅拌6小时，然后氮气保护下搅拌回馏过夜。溶液浓缩，残余物溶解在20毫升二氯甲烷中，用NaHCO3溶液洗涤一次，用HCl溶液(1M)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，然后旋转蒸发浓缩，产物色谱柱纯化(乙酸乙酯∶己烷，12∶1)，真空干燥。产率：200毫克。
           实施例4：甲基乙二醇乙基去甲斑蝥胺(4)的合成
330毫克去甲斑蝥素(Norcantharidin)，240毫克2-(2-甲氧基乙醚)-乙胺(NH2CH2CH2OCH2CH2OCH3)溶于25毫升无水甲苯中。溶液在80℃搅拌6小时。降温室温，添加5毫升干燥的乙酸酐，氮气保护下120℃搅拌回馏过夜。溶液浓缩，残余物溶解在20毫升二氯甲烷中，用NaHCO3溶液洗涤，用HCl溶液(1M)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，然后旋转蒸发浓缩，产物色谱柱纯化(乙酸乙酯∶己烷，10∶1)，真空干燥。产率：260毫克。
           实施例5：甲基乙二醇乙基去甲斑蝥酰胺酸(5)的合成
Figure A20031011688200151
330毫克去甲斑蝥素(Norcantharidin)，240毫克2-(2-甲氧基乙醚)-乙胺(NH2CH2CH2OCH2CH2OCH3)溶于25毫升无水甲苯中。溶液在80℃搅拌6小时。降温室温，溶液旋转蒸发浓缩，产物色谱柱纯化(乙酸乙酯∶己烷，10∶1)，真空干燥。产率：420毫克。
           实施例6：甘氨酸二肽去甲斑蝥酰胺酸(6)的合成
300毫克去甲斑蝥素(Norcantharidin)，200毫克甘氨酸二肽溶于25毫升无水甲苯中，再添加300毫克干燥的三乙胺。溶液在80℃搅拌6小时，然后氮气保护下搅拌回馏过夜。溶液浓缩，产物色谱柱纯化(乙酸乙酯∶己烷，12∶1)，真空干燥。产率：200毫克。
           实施例7：甘氨酸二肽去甲斑蝥胺(7)的合成
Figure A20031011688200161
200毫克甘氨酸二肽去甲斑蝥酰胺酸溶于25毫升无水甲苯中，添加5毫升干燥的乙酸酐，氮气保护下120℃搅拌回馏过夜。溶液浓缩，产物色谱柱纯化(乙酸乙酯∶己烷，12∶1)，真空干燥。产率：100毫克。

Claims (20)

1.通式I的化合物：
其中：
P是亲水性基团，为乙二醇寡聚物或氨基酸寡聚物；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H、羟基、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团。
2.如权利要求1的化合物，其中，所述的化合物为通式Ia的化合物：
其中：
n是1-12中的一个整数；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团。
3.如权利要求2的化合物，其中，所述的n为1或2，R’为H或C1-4的烷基。
4.如权利要求3的化合物，其中，所述的R’为H或甲基。
5.如权利要求2的化合物，其中，所述的化合物选自由如下化合物组成的组：
羟基乙基去甲斑蝥胺(1)；
甲氧基乙基去甲斑蝥胺(2)；
羟基乙二醇乙基去甲斑蝥胺(3)；和
甲基乙二醇乙基去甲斑蝥胺(4)。
6.如权利要求1所述的化合物，其中，所述的化合物是通式Ib的化合物：
Figure A2003101168820003C1
其中：
n是1-12中的一个整数；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团；
R3，R4相同或不同，分别是氨基酸上的取代基团。
7.如权利要求6的化合物，其中，所述的R’为H或C1-4烷基，所述的R3，R4为H或甲基，n为1或2。
8.如权利要求7的化合物，其中，所述的化合物为甘氨酸二肽去甲斑蝥胺(7)。
9.通式II的化合物：
Figure A2003101168820004C1
其中：
P是亲水性基团，为乙二醇寡聚物或氨基酸寡聚物；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H、羟基、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团。
10.如权利要求9所述的化合物，其中，所述的化合物为通式IIa的化合物：
Figure A2003101168820004C2
其中：
n是1-12中的一个整数；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团。
11.如权利要求10的化合物，其中，所述的n为1或2，R’为H或C1-4的烷基。
12.如权利要求11的化合物，其中，所述的R’为H或甲基。
13.如权利要求12的化合物，其中，所述的化合物为甲基乙二醇去甲斑蝥酰胺酸(5)。
14.如权利要求9所述的化合物，其中，所述的化合物为通式IIb的化合物
Figure A2003101168820005C1
其中：
n是1-12中的一个整数；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团；
R3，R4相同或不同，分别是氨基酸上的取代基团。
15.如权利要求14的化合物，其中，所述的R3，R4为H或甲基，n为1或2。
16.如权利要求15的化合物，其中，所述的化合物为甘氨酸二肽去甲斑蝥酰胺酸(6)。
17.如权利要求1-16之一所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
18.一种抗肿瘤药物制剂，其中，含有占该制剂总重量1-99％(重量)的如权利要求1-16之一的化合物。
19.如权利要求18的抗肿瘤药物制剂，其中，所述的如权利要求1-16之一的化合物占该制剂总重量5-75％(重量)。
20.如权利要求18或19的抗肿瘤制剂，其中，所述的制剂为口服剂或者注射剂。
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