CN1318426C - 新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物及其在医药中的应用 - Google Patents

新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物及其在医药中的应用 Download PDF

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Abstract

新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物(I)，及其中间产物(II)，其中，P是乙二醇寡聚物或氨基酸寡聚物，以及去甲斑蝥胺衍生物(I)与聚乙二醇的结合物(III)。所述的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物(I)及其中间产物(II)和与聚乙二醇的结合物(III)具有提高的水溶性和较小的毒副作用，显示增强的抗癌活性。

Description

新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物及其存医药中的应用
技术领域
本发明涉及一种新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物，尤其是涉及一种寡聚乙二醇斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物，以及由该活性衍生物在抗癌等医药中的应用。
背景技术
斑蝥素(Cantharidin)，系从地胆科斑蟊属昆虫斑蟊(Myladris sidae)体内提取出的一种单萜烯类成分。斑蟊素为一种天然毒素，实验证明斑蟊素对小鼠腹水肝癌有抑制作用，对网状细胞肉瘤L2也有效。临床用于原发肝癌有一定的疗效，主观症状改善，生存时间延长，部分病例可见肿块缩小。对乳腺癌、食道癌、肺癌等亦有一定效果。其作用原理可能是首先抑制癌细胞的蛋白磷酸酯酶I(PP1)和2A(PP2A)，它们在细胞分离增生中发挥着重要作用，继而影响RNA和DNA的合成，最终抑制癌细胞的生长和分裂。同时，斑蝥素有促进白细胞增加的作用。从而提高机体固有的抗癌功能。然而，斑蝥素的毒副作用非常大。对泌尿系统和胃肠系统有很大的刺激，如血尿和恶心。此毒副作用大大限制了斑蝥素的抗癌应用。
去甲斑蝥素(Norcantharidin，NCTD)是斑蝥素的合成衍生物，它对蛋白磷酸酯酶I和2A的抑制效果较弱，但同样能够对癌细胞发挥作用。其毒副作用仍然限制了其抗癌应用。
甲基斑蝥胺(N-methylcantharidimide)和羟基斑蝥胺(N-hydroxycantharidimide)系斑蝥素的一种酰亚胺基衍生物。甲基斑蝥胺和羟基斑蝥胺的毒副作用大大降低。动物试验表明，羟基斑蝥胺的抗癌作用与斑蝥素相似，但其毒性仅为斑蝥素的五百分之一。
近期，国际专利WO 02/07989公开了一种氨基酸去甲斑蝥胺衍生物。这些氨基酸去甲斑蝥胺衍生物同样对蛋白磷酸酶酯具有和斑蟊素类似的抑制作用。
Figure C20048000576300091
斑蝥素(Cantharidin)去甲斑蝥素(Norcantharidin)
Figure C20048000576300101
甲基斑蝥胺    羟基斑蝥胺
Figure C20048000576300102
氨基酸去甲斑蝥胺衍生物
对斑蝥胺的衍生物，仍然有必要进一步开发，以选择具有更好抗癌作用和更低毒副作用的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物。该种新型的斑蝥胺衍生物具有提高的水溶性、大大降低其毒副作用，增强抗癌疗效。同时，该种新型的斑蝥胺衍生物具有口服生物利用度高的特征。因此，可采用注射给药和口服给药方式。
根据本发明的一个方面，提供了一种通式I的化合物：
其中：
P是亲水性基团，为乙二醇寡聚物或氨基酸寡聚物；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H、羟基、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团。
当P为乙二醇寡聚物时，所述的化合物为通式Ia的化合物：
其中：
n是1-12中的一个整数，优选为1或2；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团，优选为H或C1-4的烷基，更优选为H或甲基。
当R’为H时，通式Ia的化合物还可和聚乙二醇衍生物，如甲氧基聚乙二醇谷氨酸寡肽、甲氧基聚乙二醇乙酸等结合形成聚合物负载的化合物形式，获得更好抗癌作用和更低毒副作用的药物。
当P为氨基酸寡聚物时，所述的化合物是通式Ib的化合物：
其中：
n是1-12中的一个整数，优选为1或2；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团；
R3，R4相同或不同，分别是氨基酸上的取代基团，优选为H或甲基。
此化合物还可和聚乙二醇衍生物，如甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇乙胺等结合形成聚合物负载的化合物形式，获得更好抗癌作用和更低毒副作用的药物。
根据本发明的另一个方面，提供了一种合成通式I化合物的中间产物，即通式II的化合物：
Figure C20048000576300121
其中：
P是亲水性基团，为乙二醇寡聚物或氨基酸寡聚物；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H、羟基、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团。
当P为乙二醇寡聚物时，所述的化合物为通式IIa的化合物：
Figure C20048000576300122
其中：
n是1-12中的一个整数，优选为1或2；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团，优选为H或C1-4的烷基。
当P为氨基酸寡聚物时，所述的化合物为通式IIb的化合物：
其中：
n是1-12中的一个整数，优选为n为1或2；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团，优选为H或C1-4烷基；
R3，R4相同或不同，分别是氨基酸上的取代基团，优选为H或甲基。
本发明还涉及上述斑蟊胺、去甲斑蟊胺的衍生物与水溶性聚合物的结合物，所述的结合物具有通式III的结构：
其中，
所述的P是O，或者是选自乙二醇寡聚物或氨基酸寡聚物的亲水性基团；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
Y是O，(CH2)iO或者氨基酸寡聚物，其中i是1-6中的一个整数；
Poly为通式IV的水溶性聚合物，
-(CH2CH2O)m-R”  (IV)
其中，
m是一个平均数，选自于100-1500；
R”为选自由H、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团。
当Poly为聚乙二醇时，所述的化合物为通式IIIa或者IIIb的化合物：
当Poly为聚乙二醇且Y是氨基酸寡聚物时，所述的结合物为通式IIIc的结合物，
Figure C20048000576300142
并且，D是H或者为
但不同时为H。
根据本发明的再一个方面，提供了所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
根据本发明的又一个方面，提供了含有上述化合物的抗肿瘤药物制剂，优选所述的制剂为口服剂或者注射剂。
具体实施方式
以亲水基团P为乙二醇寡聚物为例，本发明的新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物由斑蝥素或者去甲斑蝥素和含有自由胺基的乙二醇寡聚物反应形成酰胺衍生物(IIa)，然后通过结构环化形成环酰亚胺衍生物(Ia)。所述的反应如以下通式所示：
Figure C20048000576300151
其中：
n是1-12中的一个整数；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团。
当亲水基团P为氨基酸寡聚物时，可以类似地按照上述方式合成得到所需要的通式(IIb)和通式(Ib)和化合物。
另外，当R’为H时，通过可通过例如酯基将亲水性聚合物Poly负载到通式I或者通式II的化合物上，形成Poly-L-D形式的结合物，其中，L是连接基团。该过程可简单地如下所示：
Figure C20048000576300152
酯基在生物体中可以通过生物降解的方式除去，而释放出化合物。
亲水性聚合物Poly优选聚乙二醇。聚乙二醇衍生物的结构中包括了聚合物支链部分和端基功能团部分，分别描述如下。
聚乙二醇(PEG)，其结构通式如下所示：
-(CH2CH2O)m-R”  (IV)
其中：
R”为选自由H、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团；
m为一个平均数，表征其聚合度。
当R”为低级烷基时，R”可以是含有1-6个碳原子的任何低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基或正己基。当R”为环烷基时，R”优选为含3-7个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基和环己基。优选的环烷基为环己基。其典型的化合物是甲氧基聚乙二醇(mPEG)。其他聚乙二醇类似物或聚乙二醇共聚物也可用于此发明应用，如聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉等。
对聚乙二醇而言，一般采用分子量予以表示，只要使形成结合物的聚乙二醇的分子量为300～60000道尔顿，这相当于m为大约6～1300。更优选的是，m为28、112和450，这分别相应于分子量为1325、5000和20000。由于通常由其平均分子量而非自重复单元限定的起始PEG化合物的潜在不均一性，优选用分子量表征聚乙二醇聚合物，而不是用整数m表示PEG聚合物中的自重复单元。各种分子量的起始PEG化合物可以通过本领域中的已知方法制备或者可以从商业来源得到。
研究表明，本发明的新型斑蝥胺衍生物水溶性有所提高，毒副作用小，抗癌疗效有所增强。同时，该种新型的斑蝥胺衍生物口服生物利用度比较高。
本发明的新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物可以纯化合物形式或适宜的药物组合物进行给药，可采用任何可接受的给药方式或用于类似用途的试剂进行。因此，本发明的另一个方面是提供包含所述新型衍生物的药物组合物。采用的给药方式可选择通过口、鼻内、直肠、透皮或注射给药方式，其形式为固体、半固体、冻干粉或液体药剂形式给药，例如，片剂、栓剂、丸剂、软和硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂等，优选采用适用于精确剂量的简单给药的单元剂量形式。组合物可包含常规药用载体或赋形剂和作为活性成分(一种或多种)的本发明的新型衍生物，此外，还可包含其它药剂、载体、辅剂等。
通常，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物将包含约1至约99重量％的本发明新型衍生物、以及99至1重量％的适宜的药用赋形剂。优选组合物包含约5至75重量％的本发明新型衍生物，其余为适宜的药用赋形剂。
给药途径是注射给药或者口服给药方式，采用常规日剂量方案，该方案可根据疾病的严重程度进行调整。本发明的新型衍生物或其药学上可接受的盐也可配制成注射用剂，例如使用约0.5至约50％的活性成分分散于可采用液体形式给药的药用辅剂中，实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。可采用液体形式给药的药物组合物例如可通过溶解、分散等手段将本发明的结合物(约0.5至约20％)和选择性存在的药用辅剂溶解、分散于载体中，载体的实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。如果需要的话，本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如：柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯等。
该类剂型的实际制备方法是本领域的技术人员公知的或者显而易见的，例如可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。无论如何，按照本发明的技术，所使用的组合物将含有治疗有效量的本发明结合物，以用于治疗相应的疾病。
实施例
下面结合实例描述本发明的结合物及其制备方法，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。
实施例1：羟基乙基去甲斑蝥胺(1)的合成
330毫克去甲斑蝥素(Norcantharidin)，124毫克2-乙醇胺溶于25毫升无水甲苯中，再添加60毫克干燥的三乙胺。溶液在80℃搅拌6小时，然后氮气保护下搅拌回馏过夜。溶液浓缩，残余物溶解在20毫升二氯甲烷中，用NaHCO3溶液洗涤一次，用HCl溶液(1M)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，然后旋转蒸发浓缩，产物色谱柱纯化(乙酸乙酯∶己烷，15∶1)，真空干燥。产率：240毫克。
实施例2：甲氧基乙基去甲斑蝥胺(2)的合成
Figure C20048000576300182
330毫克去甲斑蝥素(Norcantharidin)，152毫克2甲氧基-乙胺溶于25毫升无水甲苯中。溶液在氮气保护下80℃搅拌6小时。降温室温，添加5毫升干燥的乙酸酐，氮气保护下120℃回馏过夜。溶液浓缩，残余物溶解在20毫升二氯甲烷中，用NaHCO3溶液洗涤，用HCl溶液(1M)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，然后旋转蒸发浓缩，产物色谱柱纯化(乙酸乙酯∶己烷，10∶1)，  真空干燥。产率：320毫克。
实施例3：羟基乙二醇乙基去甲斑蝥胺(3)的合成
330毫克去甲斑蝥素(Norcantharidin)，212毫克2-(2-胺基乙醚)-乙醇(NH2CH2CH2OCH2CH2OH)溶于25毫升无水甲苯中，再添加60毫克干燥的三乙胺。溶液在80℃搅拌6小时，然后氮气保护下搅拌回馏过夜。溶液浓缩，残余物溶解在20毫升二氯甲烷中，用NaHCO3溶液洗涤一次，用HCl溶液(1M)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，然后旋转蒸发浓缩，产物色谱柱纯化(乙酸乙酯∶己烷，12∶1)，真空干燥。产率：200毫克。
实施例4：甲基乙二醇乙基去甲斑蝥胺(4)的合成
Figure C20048000576300191
330毫克去甲斑蝥素(Norcantharidin)，240毫克2-(2-甲氧基乙醚)-乙胺(NH2CH2CH2OCH2CH2OCH3)溶于25毫升无水甲苯中。溶液在80℃搅拌6小时。降温室温，添加5毫升干燥的乙酸酐，氮气保护下120℃搅拌回馏过夜。溶液浓缩，残余物溶解在20毫升二氯甲烷中，用NaHCO3溶液洗涤，用HCl溶液(1M)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，然后旋转蒸发浓缩，产物色谱柱纯化(乙酸乙酯∶己烷，10∶1)，真空干燥。产率：260毫克。
实施例5：甲基乙二醇乙基去甲斑蝥酰胺酸(5)的合成
Figure C20048000576300192
330毫克去甲斑蝥素(Norcantharidin)，240毫克2-(2-甲氧基乙醚)-乙胺(NH2CH2CH2OCH2CH2OCH3)溶于25毫升无水甲苯中。溶液在80℃搅拌6小时。降温室温，溶液旋转蒸发浓缩，产物色谱柱纯化(乙酸乙酯∶己烷，10∶1)，真空干燥。产率：420毫克。
实施例6：甘氨酸二肽去甲斑蝥酰胺酸(6)的合成
300毫克去甲斑蝥素(Norcantharidin)，200毫克甘氨酸二肽溶于25毫升无水甲苯中，再添加300毫克干燥的三乙胺。溶液在80℃搅拌6小时，然后氮气保护下搅拌回馏过夜。溶液浓缩，产物色谱柱纯化(乙酸乙酯∶己烷，12∶1)，真空干燥。产率：200毫克。
实施例7：甘氨酸二肽去甲斑蝥胺(7)的合成
Figure C20048000576300202
200毫克甘氨酸二肽去甲斑蝥酰胺酸溶于25毫升无水甲苯中，添加5毫升干燥的乙酸酐，氮气保护下120℃搅拌回馏过夜。溶液浓缩，产物色谱柱纯化(乙酸乙酯∶己烷，12∶1)，真空干燥。产率：100毫克。
实施例8：甲氧基聚乙二醇乙酸与羟基乙基去甲斑蝥胺的结合物的制备
2.0克甲氧基聚乙二醇乙酸(分子量10000)、0.12克羟基乙基去甲斑蝥胺、0.06克4-二甲基氨基吡啶(DMAP)溶于20毫升无水二氯甲烷中，再添加0.1克二环己基碳二亚胺(DCC)。溶液在氮气保护下，室温过夜搅拌反应。过滤除去沉淀，多余溶剂旋转蒸发除去，残余物添加50毫升异丙醇(IPA)，过滤，产物真空干燥。产率：1.8克(90％)。熔点：59-62℃。
实施例9：甲氧基聚乙二醇乙酸与羟基斑蝥胺的结合物的制备
Figure C20048000576300212
3.0克甲氧基聚乙二醇乙酸(分子量10000)、0.18克羟基斑蝥胺、0.12克4-二甲基氨基吡啶(DMAP)溶于20毫升无水二氯甲烷中，再添加0.15克二环己基碳二亚胺(DCC)。溶液在氮气保护下，室温过夜搅拌反应。过滤除去沉淀，多余溶剂旋转蒸发除去，残余物添加50毫升异丙醇(IPA)，过滤，产物真空干燥。产率：2.7克(90％)。熔点：59-62℃。
实施例10：甲氧基聚乙二醇谷氨酸寡肽与羟基乙基去甲斑蝥胺的结合物的制备
2.0克甲氧基聚乙二醇谷氨酸二肽(分子量10000)、0.40克羟基乙基去甲斑蝥胺、0.24克4-二甲基氨基吡啶(DMAP)溶于20毫升无水二氯甲烷中，再添加0.3克二环己基碳二亚胺(DCC)。溶液在氮气保护下，室温过夜搅拌反应。过滤除去沉淀，多余溶剂旋转蒸发除去，残余物添加50毫升异丙醇(IPA)，过滤，产物真空干燥。产率：1.9克(95％)。熔点：60-63℃。

Claims (29)

1.通式I的化合物：
Figure C2004800057630002C1
其中：
P是亲水性基团，为乙二醇寡聚物或氨基酸寡聚物；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H、羟基和C1-4烷基组成的组的基团。
2.如权利要求1的化合物，其中，所述的化合物为通式Ia的化合物：
其中：
n是1-12中的一个整数；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H和C1-4烷基组成的组的基团。
3.如权利要求2的化合物，其中，所述的n为1或2。
4.如权利要求3的化合物，其中，所述的R’为H或甲基。
5.如权利要求2的化合物，其中，所述的化合物选自由如下化合物组成的组：
羟基乙基去甲斑蝥胺(1)；
甲氧基乙基去甲斑蝥胺(2)；
羟基乙二醇乙基去甲斑蝥胺(3)；和
甲基乙二醇乙基去甲斑蝥胺(4)。
6.如权利要求1所述的化合物，其中，所述的化合物是通式Ib的化合物：
其中：
n是1-12中的一个整数；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’为选自由H和C1-4烷基组成的组的基团；
R3，R4相同或不同，分别是氨基酸上的取代基团，所述的R3，R4为H或甲基。
7.如权利要求6的化合物，其中，所述的n为1或2。
8.如权利要求7的化合物，其中，所述的化合物为甘氨酸二肽去甲斑蝥胺(7)。
9.通式II的化合物：
Figure C2004800057630003C2
其中：
P是亲水性基团，为乙二醇寡聚物或氨基酸寡聚物；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’选自由H、羟基和C1-4烷基所组成的组。
10.如权利要求9所述的化合物，其中，所述的化合物为通式IIa的化合物：
其中：
n是1-12中的一个整数；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
R’选自有H和C1-4烷基所组成的组。
11.如权利要求10的化合物，其中，所述的n为1或2。
12.如权利要求11所述的化合物，其中，所述的R’为H或甲基。
13.如权利要求12的化合物，其中，所述的化合物为甲基乙二醇去甲斑蝥酰胺酸(5)。
14.如权利要求9所述的化合物，其中，所述的化合物为通式IIb的化合物
其中：
n是1-12中的一个整数；
R3，R4相同或不同，分别是氨基酸上的取代基团，所述的R3，R4为H或甲基。
15.如权利要求14的化合物，其中，所述的n为1或2。
16.如权利要求15的化合物，其中，所述的化合物为甘氨酸二肽去甲斑蝥酰胺酸(6)。
17.通式III的结合物，
其中，
所述的P是O，或者是选自乙二醇寡聚物或氨基酸寡聚物的亲水性基团；
R1，R2分别独立地选自于H或者CH3；
Y是O，(CH2)iO或者氨基酸寡聚物，其中i是1-6中的一个整数；
Poly为通式IV的水溶性聚合物，
-(CH2CH2O)m-R”  (IV)
其中，
m是一个平均数，选自于100-1500；
R”为选自由H和C1-4烷基所组成的组的基团。
18.如权利要求17所述的结合物，其中，所述的结合物是通式IIIa的结合物
19.如权利要求17所述的结合物，其中，所述的结合物是通式IIIb的结合物
Figure C2004800057630005C3
20.如权利要求18或19所述的结合物，其中，所述的i是1或2。
21.如权利要求18所述的结合物，其中，所述的通式IIIa的结合物为化学式8的结合物。
Figure C2004800057630006C1
22.如权利要求19所述的结合物，其中，所述的通式IIIb的结合物为化学式9的结合物。
Figure C2004800057630006C2
23.如权利要求17所述的结合物，其中，所述的Y是氨基酸寡聚物。
24.如权利要求23所述的结合物，其中，所述的结合物为通式IIIc的结合物，
Figure C2004800057630006C3
D是H或者为
Figure C2004800057630007C1
但D不同时为H。
25.如权利要求24所述的结合物，其中，所述的结合物为
D为H或者为
但D不同时为H。
26.如权利要求1-16之一所述的化合物或者如权利要求17-25之一所述的结合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
27.一种抗肿瘤药物制剂，其中，含有占该制剂总重量1-99％(重量)的如权利要求1-11、12-16之一所述的化合物或者如权利要求17-25之一所述的结合物。
28.如权利要求27所述的抗肿瘤药物制剂，其中，所述的如权利要求1-16之一所述的化合物或者如权利要求17-25之一所述的结合物占该制剂总重量5-75％(重量)。
29.如权利要求27或28所述的抗肿瘤制剂，其中，所述的制剂为口服剂或者注射剂。
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