WO2005054251A1

WO2005054251A1 - Nouvelle amine cartharidique, derives demethyle de l'amine cartharidique et leur utilisation a des fins medicinales

Info

Publication number: WO2005054251A1
Application number: PCT/CN2004/001399
Authority: WO
Inventors: Shishan Ji; Dequan Zhu
Original assignee: Beijing Jenkem Technology Co., Ltd
Priority date: 2003-12-02
Filing date: 2004-12-02
Publication date: 2005-06-16
Also published as: CN1318426C; CN1756758A; CN1623993A

Description

新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物及其在医药中的应用技术领域本发明涉及一种新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物，尤其是涉及一种寡聚乙二醇斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物，以及由该活性衍生物在抗癌等医药中的应用。背景技术斑蝥素 (Cantharidin), 系从地胆科斑蟊属昆虫斑蟊 (Myladris sidae)体内提取出的一种单萜烯类成分。斑蟊素为一种天然毒素，实验证明斑蟊素对小鼠腹水肝癌有抑制作用，对网状细胞肉瘤 L2也有效。临床用于原发肝癌有一定的疗效，主观症状改善，生存时间延长，部分病例可见肿块缩小。对乳腺癌、食道癌、肺癌等亦有一定效果。其作用原理可能是首先抑制癌细胞的蛋白磷酸酯酶 I(PP1) 和 2A (PP2A), 它们在细胞分离增生中发挥着重要作用，继而影响 RNA和 DNA的合成，最终抑制癌细胞的生长和分裂。同时，斑蝥素有促进白细胞增加的作用。从而提高机体固有的抗癌功能。然而,斑蝥素的毒副作用非常大。对泌尿系统和胃肠系统有很大的刺激，如血尿和恶心。此毒副作用大大限制了斑蝥素的抗癌应用。去-甲斑蝥素 (Norcantharidin, NCTD)是斑蝥素的合成衍生物，它对蛋白磷酸酯酶 I和 2A的抑制效果较弱，但同样能够对癌细胞发挥作用。其毒副作用仍然限制了其抗癌应用。甲基斑蝥胺 (N-methylcantharidimide)和羟基斑蝥胺（N-hydroxycantharidimide)系斑蝥素的一种酰亚胺基衍生物。甲基斑蝥胺和羟基斑蝥胺的毒副作用大大降低。动物试验表明，羟基斑蝥胺的抗癌作用与斑蝥素相似，但其毒性仅为斑蝥素的五百分之一。近期，国际专利 WO02/07989公开了一种氨基酸去甲斑蝥胺衍生物。这些氨基酸去甲斑蝥胺衍生物同样对蛋白磷酸酶酯具有和斑蟊素类似的抑制作用。

斑蝥素（Cantharidin) 去甲斑蝥素 (Norcantharidin)

氨基酸去甲斑蝥胺衍生物对斑蝥胺的衍生物，仍然有必要进一步开发，以选择具有更好抗癌作用和更低毒副作用的药物。发明内容本发明的目的在于提供一种新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物。该种新型的斑蝥胺衍生物具有提高的水溶性、大大降低其毒副作用，增强抗癌疗效。同时，该种新型的斑蝥胺衍生物具有口服生物利用度高的特征。因此，可采用注射给药和口服给药方式。根据本发明的一个方面，提供了一种通式 I的化合物：

(I) 其中-

P是亲水性基团,为乙二醇寡聚物或氨基酸寡聚物；

Ri, R₂分别独立地选自于 H或者 CH_{3 ;}

R'为选自由11、羟基、取代或未取代的 d-₁₂烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂垸基组成的组的基团。当 P为乙二醇寡聚物时，所述的化合物为通式 la的化合物:

(la)

其中：

n是 1一 12中的一个整数，优选为 1或 2;

Ri, R₂分别独立地选自于 H或者 CH_{3 ;}

R'为选自 H、取代或未取代的 d-₁₂垸基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂垸基组成的组的基团，优选为 H或 C_M的垸基，更优选为 H或甲基。当 R'为 H时，通式 la的化合物还可和聚乙二醇衍生物，如甲氧基聚乙二醇谷氨酸寡肽、甲氧基聚乙二醇乙酸等结合形成聚合物负载的化合物形式，获得更好抗癌作用和更低毒副作用的药物。当 P为氨基酸寡聚物时，所述的化合物是通式 lb的化合物:

(lb)

其中- n是 1一 12中的一个整数，优选为 1或 2;

R_l5 R₂分别独立地选自于 H或者 CH_{3 ;}

R'为选自由11、取代或未取代的 ₁₂烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团； R₃， R4相同或不同，分别是氨基酸上的取代基团，优选为 H或甲基。此化合物还可和聚乙二醇衍生物，如甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇乙胺等结合形成聚合物负载的化合物形式，获得更好抗癌作用和更低毒副作用的药物。根据本发明的另一个方面，提供了一种合成通式 I 化合物的中间产物，即通式 II 的化合物：

其中-

P是亲水性基团，为乙二醇寡聚物或氨基酸寡聚物；

Ri , R₂分别独立地选自于 H或者 CH_{3 ;}

R'为选自由11、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、芳垸基和杂烷基组成的组的基团。当 P为乙二醇寡聚物时，所述的化合物为通式 Ila的化合物:

n是 1一 12中的一个整数，优选为 1或 2;

Ri, R₂分别独立地选自于 H或者 CH_{3 ;}

R'为选自由H、取代或未取代的 C ₁₂烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团，优选为 H或 C₁₄的垸基。当 P为氨基酸寡聚物时，所述的化合物为通式 lib的化合物:

(lib)

其中- n是 1一 12中的一个整数，优选为 n为 1或 2;

Ri, R₂分别独立地选自于 H或者 CH_{3 ;}

R'为选自由 H、取代或未取代的 — ₁₂烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团，优选为 H或 Q— ₄垸基； '

R₃, R4相同或不同，分别是氨基酸上的取代基团，优选为 H或甲基。本发明还涉及上述斑蟊胺、去甲斑蟊胺的衍生物与水溶性聚合物的结合物，所述的结合物具有通式 III的结构：

(III)

其中，

所述的 P是 0，或者是选自乙二醇寡聚物或氨基酸寡聚物的亲水性基团； R_h R₂分别独立地选自于 H或者 CH_{3 ;}

Y是 0，（CH₂)iO或者氨基酸寡聚物，其中 i是 1一 6中的一个整数；

Poly为通式 IV的水溶性聚合物，

— (CH₂CH₂0)_m— R" (IV)

其中，

m是一个平均数，选自于 100— 1500;

R"为选自由11、取代或未取代的 C^₁₂烷基、取代或未取代的芳基、芳垸基和杂垸基组成的组的基团。当 Poly为聚乙二醇时，所述的化合物为通式 Ilia或者 nib的化合物:

(nib)

当 Poly为聚乙二醇且 Y是氨基酸寡聚物时，所述的结合物为通式 IIIc的结合物，

(IIIc)

并且， D是 H或者为

但不同时为 H。

根据本发明的再一个方面，提供了所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。根据本发明的又一个方面，提供了含有上述化合物的抗肿瘤药物制剂，优选所述的制剂为口服剂或者注射剂。具体实施方式以亲水基团 P为乙二醇寡聚物为例，本发明的新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物由斑蝥素或者去甲斑蝥素和含有自由胺基的乙二醇寡聚物反应形成酰胺衍生物 (IIa)，然后通过结构环化形成环酰亚胺衍生物 (Ia)。所述的反应如以下通式所示：

(Ha) (la) 其中- n是 1一 12中的一个整数；

Ri , R₂分别独立地选自于 H或者 CH_{3 ;}

R'为选自由1、取代或未取代的 d— ₁₂烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团。当亲水基团 P为氨基酸寡聚物时，可以类似地按照上述方式合成得到所需要的通式 (lib)和通式 (lb)和化合物。另外，当 R'为 H时，通过可通过例如酯基将亲水性聚合物 Poly负载到通式 I或者通式 II的化合物上，形成 Poly— L一 D形式的结合物，其中， L是连接基团。该过程可简单地如下所示：

^ ^ DCC/DMAP _x ,

R—— COOH + HO J ► R COO—— C J

CH₂C1₂

酯基在生物体中可以通过生物降解的方式除去，而释放出化合物。亲水性聚合物 Poly优选聚乙二醇。聚乙二醇衍生物的结构中包括了聚合物支链部分和端基功能团部分，分别描述如下。聚乙二醇（PEG), 其结构通式如下所示：

一 (CH₂C 0)_m—R'， (IV)

其中：

R"为选自由11、取代或未取代的 — ₁₂烷基、取代或未取代的芳基、芳垸基和杂烷基组成的组的基团；

m为一个平均数，表征其聚合度。当 R"为低级烷基时， R"可以是含有 1一 6个碳原子的任何低级垸基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基或正己基。当 R"为环垸基时， R"优选为含 3— 7个碳原子的环垸基，如环丙基、环丁基和环己基。优选的环垸基为环己基。其典型的化合物是甲氧基聚乙二醇（mPEG)。其他聚乙二醇类似物或聚乙二醇共聚物也可用于此发明应用，如聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉等。对聚乙二醇而言，一般釆用分子量予以表示，只要使形成结合物的聚乙二醇的分子量为 300〜60000道尔顿，这相当于 m为大约 6〜1300。更优选的是， m为 28、 112和 450，这分别相应于分子量为 1325、 5000和 20000。由于通常由其平均分子量而非自重复单元限定的起始 PEG化合物的潜在不均一性，优选用分子量表征聚乙二醇聚合物，而不是用整数 m表示 PEG聚合物中的自重复单元。各种分子量的起始 PEG化合物可以通过本领域中的已知方法制备或者可以从商业来源得到。研究表明，本发明的新型斑蝥胺衍生物水溶性有所提高，毒副作用小，抗癌疗效有所增强。同时，该种新型的斑蝥胺衍生物口服生物利用度比较高。本发明的新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物可以纯化合物形式或适宜的药物组合物进行给药，可采用任何可接受的给药方式或用于类似用途的试剂进行。因此，本发明的另一个方面是提供包含所述新型衍生物的药物组合物。釆用的给药方式可选择通过口、鼻内、直肠、透皮或注射给药方式，其形式为固体、半固体、冻干粉或液体药剂形式给药，例如，片剂、栓剂、丸剂、软和硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂等，优选釆用适用于精确剂量的简单给药的单元剂量形式。组合物可包含常规药用载体或赋形剂和作为活性成分（一种或多种）的本发明的新型衍生物，此外，还可包含其它药剂、载体、辅剂等。通常，根据所需给药方式,药学上可接受的组合物将包含约 1至约 99重量％的本发明新型衍生物、以及 99至 1重量％的适宜的药用赋形剂。优选组合物包含约 5至 75 重量％的本发明新型衍生物，其余为适宜的药用赋形剂。给药途径是注射给药或者口服给药方式,采用常规日剂量方案,该方案可根据疾病的严重程度进行调整。本发明的新型衍生物或其药学上可接受的盐也可配制成注射用剂 _: 例如使用约 0.5至约 50 %的活性成分分散于可采用液体形式给药的药用辅剂中，实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。可采用液体形式给药的药物组合物例如可通过溶解、分散等手段将本发明的结合物（约 0.5至约 20 % )和选择性存在的药用辅剂溶解、分散于载体中，载体的实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。如果需要的话，本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、 pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如：柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯等。该类剂型的实际制备方法是本领域的技术人员公知的或者显而易见的，例如可参见 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第 18版, (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990)。无论如何，按照本发明的技术，所使用的组合物将含有治疗有效量的本发明结合物，以用于治疗相应的疾病。实施例下面结合实例描述本发明的结合物及其制备方法，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。

实施例 1 : 羟基乙基去甲斑蝥胺 (1)的合成

330毫克去甲斑蝥素 (Norcantharidin), 124毫克 2-乙醇胺溶于 25毫升无水甲苯中，再添加 60毫克干燥的三乙胺。溶液在 80°C搅拌 6小时,然后氮气保护下搅拌回馏过夜。溶液浓缩，残余物溶解在 20毫升二氯甲烷中，用 NaHC0₃溶液洗涤一次，用 HC1溶液 (1M)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，然后旋转蒸发浓缩，产物色谱柱纯化 (乙酸乙酯：己烷，15:1)，真空干燥。产率： 240毫克。实施例 2: 甲氧基乙基去甲斑蝥胺 (2)的合成

330毫克去甲斑蝥素 (Norcantharidin), 152毫克 2甲氧基-乙胺溶于 25毫升无水甲苯中。溶液在氮气保护下 80°C搅拌 6小时。降温室温，添加 5毫升干燥的乙酸酐，氮气保护下 120°C回馏过夜。溶液浓缩，残余物溶解在 20毫升二氯甲烷中，用 NaHC0₃ 溶液洗涤，用 HC1溶液 (1M)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，然后旋转蒸发浓缩，产物色谱柱纯化 (乙酸乙酯：己烷，10:1)，真空干燥。产率： 320毫克。实施例 3 : 羟基乙二醇乙基去甲斑蝥胺 (3)的合成

CHpCHpOCHpCH OH 330 毫克去甲斑蝥素（Norcantharidin)， 212 毫克 2-(2-胺基乙醚） -乙醇 (NH₂CH₂CH₂OC¾CH₂OH)溶于 25毫升无水甲苯中，再添加 60毫克干燥的三乙胺。溶液在 80°C搅拌 6小时，然后氮气保护下搅拌回馏过夜。溶液浓缩，残余物溶解在 20毫升二氯甲烷中，用 NaHC0₃溶液洗涤一次，用 HC1溶液 (1M)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，然后旋转蒸发浓缩，产物色谱柱纯化 (乙酸乙酯：己烷，12:1)，真空干燥。产率： 200毫克。实施例 4: 甲基乙二醇乙基去甲斑蝥胺 (4)的合成

(4)

330 毫克去甲斑蝥素 (Norcantharidin) , 240 毫克 2-(2-甲氧基乙醚）—乙胺 (NH₂CH₂CH₂OC¾CH₂OCH₃)溶于 25毫升无水甲苯中。溶液在 80°C搅拌 6小时。降温室温，添加 5毫升干燥的乙酸酐，氮气保护下 120°C搅拌回镏过夜。溶液浓缩，残余物溶解在 20毫升二氯甲烷中，用 NaHC0₃溶液洗涤,用 HC1溶液 (1M)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，然后旋转蒸发浓缩，产物色谱柱纯化 (乙酸乙酯：己烷， 10:1), 真空干燥。产率： 260毫克。

实施例 5: 甲基乙二醇乙基去甲斑蝥酰胺酸 (5)的合成

330 毫克去甲斑蝥素 (Norcantharidin) , 240 毫克 2-(2-甲氧基乙醚）一乙胺 (NH₂CH₂CH₂OC¾C¾OCH₃)溶于 25毫升无水甲苯中。溶液在 80°C搅拌 6小时。降温室温,溶液旋转蒸发浓缩，产物色谱柱纯化 (乙酸乙酯：己烷, 10:1)，真空干燥。产率： 420毫克。实施例 6: 甘氨酸二肽去甲斑蝥酰胺酸 (6)的合成

300毫克去甲斑蝥素 (Norcantharidin), 200毫克甘氨酸二肽溶于 25毫升无水甲苯中，再添加 300毫克干燥的三乙胺。溶液在 80°C搅拌 6小时，然后氮气保护下搅拌回馏过夜。溶液浓缩，产物色谱柱纯化 (乙酸乙酯：己院， 12:1)，真空干燥。产率： 200 毫克。实施例 7: 甘氨酸二肽去甲斑蝥胺 (7)的合成

(7)

200毫克甘氨酸二肽去甲斑蝥酰胺酸溶于 25毫升无水甲苯中，添加 5毫升干燥的乙酸酐，氮气保护下 120°C搅拌回镏过夜。溶液浓缩，产物色谱柱纯化 (乙酸乙酯：己垸，12:1)，真空干燥。产率： 100毫克。实施例 8: 甲氧基聚乙二醇乙酸与羟基乙基去甲斑蝥胺的结合物的制备

2.0克甲氧基聚乙二醇乙酸（分子量 10000)、 0.12克羟基乙基去甲斑蝥胺、 0.06克 4一二甲基氨基吡啶（DMAP) 溶于 20毫升无水二氯甲烷中，再添加 0.1克二环己基碳二亚胺（DCC)。溶液在氮气保护下，室温过夜搅拌反应。过滤除去沉淀，多余溶剂旋转蒸发除去，残余物添加 50毫升异丙醇（IPA)，过滤，产物真空干燥。产率： 1.8克（90 % )。熔点： 59—62'C。 CH₃0- CH₂

(8)

实施例 9: 甲氧基聚乙二醇乙酸与羟基斑蝥胺的结合物的制备

(9)

3.0克甲氧基聚乙二醇乙酸（分子量 10000)、 0.18克羟基斑蝥胺、 0.12克 4一二甲基氨基吡啶（DMAP) 溶于 20毫升无水二氯甲垸中，再添加 0.15克二环己基碳二亚胺 (DCC)o 溶液在氮气保护下，室温过夜搅拌反应。过滤除去沉淀，多余溶剂旋转蒸发除去，残余物添加 50毫升异丙醇（IPA), 过滤，产物真空千燥。产率： 2.7克（90% )。熔点： 59— 62°C。实施例 10: 甲氧基聚乙二醇谷氨酸寡肽与羟基乙基去甲斑蝥胺的结合物的制备

2.0克甲氧基聚乙二醇谷氨酸二肽（分子量 10000)、 0.40克羟基乙基去甲斑蝥胺、 0.24克 4一二甲基氨基吡啶（DMAP)溶于 20毫升无水二氯甲烷中，再添加 0.3克二环己基碳二亚胺（DCC)。溶液在氮气保护下，室温过夜搅拌反应。过滤除去沉淀，多余溶剂旋转蒸发除去，残余物添加 50毫升异丙醇（IPA)，过滤，产物真空干燥。产率： 1.9克（95 % )。熔点： 60-63 °C c

Claims

权利要求

1. 通式 I的化合物:

P是亲水性基团,为乙二醇寡聚物或氨基酸寡聚物；

Ri, R₂分别独立地选自于 H或者 CH₃；

R'为选自由11、羟基、取代或未取代的 -₁₂垸基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团。

2. 如权利要求 1的化合物，其中，所述的化合物为通式 la的化合物:

n是 1一 12中的一个整数；

Ri, R₂分别独立地选自于 H或者 CH_{3 ;}

R'为选自由11、取代或未取代的。卜₁₂垸基、取代或未取代的芳基、芳垸基和杂烷基组成的组的基团。

3. 如权利要求 2的化合物，其中，所述的 n为 1或 2， R'为 H或 C_M的烷基。

4. 如权利要求 3的化合物，其中，所述的 R'为 H或甲基。

5. 如权利要求 2的化合物，其中，所述的化合物选自由如下化合物组成的组:

羟基乙基去甲斑蝥胺 (1); 甲氧基乙基去甲斑蝥胺 (2);

羟基乙二醇乙基去甲斑蝥胺 (3); 和

甲基乙二醇乙基去甲斑蝥胺 (4)。

6. 如权利要求 1所述的化合物，其中，所述的化合物是通式 lb的化合物:

其巾：

n是 1一 12中的一个整数；

Ri, R₂分别独立地选自于 H或者 CH_{3 ;}

R'为选自由11、取代或未取代的 -₁₂烷基、取代或未取代的芳基、芳垸基和杂烷基组成的组的基团；

R₃, 相同或不同，分别是氨基酸上的取代基团。

7. 如权利要求 6的化合物，其中，所述的 R'为 H或 Q— 4垸基，所述的 R₃，为1^或甲基， n为 1或 2。

8. 如权利要求 7的化合物，其中，所述的化合物为甘氨酸二肽去甲斑蝥胺 (7)。

9. 通式 II的化合物:

其中：

P是亲水基团,为乙二醇寡聚物或氨基酸寡聚物；

R,, ¾分别独立地选自于 Η或者 CH_{3 ;}

R'为选自由11、羟基、取代或未取代的 d-₁₂垸基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂垸基组成的组的基团。

10. 如权利要求 9所述的化合物，其中，所述的化合物为通式 Ila的化合物:

(Ha)

其中:

n是 1一 12中的一个整数；

Ri, R₂分别独立地选自于 H或者 CH_{3 ;}

R'为选自由11、取代或未取代的 d-₁₂垸基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂垸基组成的组的基团。

11. 如权利要求 10的化合物，其中，所述的 n为 1或 2， R'为 H或 C_M的烷基。

12. 如权利要求 11的化合物，其中，所述的 R'为 H或甲基。

13. 如权利要求 12的化合物，其中，所述的化合物为甲基乙二醇去甲斑蝥酰胺酸 (5)。

14. 如权利要求 9所述的化合物，其中，所述的化合物为通式 lib的化合物

(lib) n是 1一 12中的一个整数；

Ri, R₂分别独立地选自于 H或者 CH_{3 ;}

R'为选自由 H、取代或未取代的 -₁₂烷基、取代或未取代的芳基、芳垸基和杂垸基组成的组的基团；

，相同或不同，分别是氨基酸上'的取代基团。

15. 如权利要求 14的化合物，其中，所述的 R₃，为 H或甲基， n为 1或 2。

16. 如权利要求 15的化合物，其中，所述的化合物为甘氨酸二肽去甲斑蝥酰胺酸 (6) =

17. 通式 III的结合物，

(ΠΙ)

其中，

所述的 P是 0，或者是选自乙二醇寡聚物或氨基酸寡聚物的亲水性基团；

Ri, R₂分别独立地选自于 H或者 CH_{3 ;}

Poly为通式 IV的水溶性聚合物，

— (CH₂CH₂0)_m— R" (IV)

其中，

m是一个平均数，选自于 100— 1500;

R"为选自由11、取代或未取代的 d-₁₂垸基、取代或未取代的芳基、芳烷基和杂烷基组成的组的基团。

18. 如权利要求 17所述的结合物，其中，所述的结合物是通式 Ilia的结合物

(IIIa)。

19. 如权利要求 17所述的结合物，其中，所述的结合物是通式 Illb的结合物

20. 如权利要求 18或 19所述的结合物，其中，所述的 i是 1或 2。

21. 如权利要求 18或 19所述的结合物，其中，所述的 R" 为 H或 CM的垸基。

22. 如权利要求 18所述的结合物，其中，所述的通式 Ilia的结合物为化学式 8的结合物。

CH₃0- CH₂CH₂o}_¾

23. 如权利要求 19所述的结合物，其中，所述的通式 Illb的结合物为化学式 9的结合物。 -

24. 如权利要求 17所述的结合物，其中，所述的 Y是氨基酸寡聚物：

25. 如权利要求 24所述的结合物，其中，所述的结合物为通式 IIIc的结合物

但不同时为 H。

26. 如权利要求 25所述的结合物，其中，所述的结合物为

但 D不同时为11。

27.如权利要求 1-16之一所述的化合物或者如权利要求 17— 26之一所述的结合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

28. 一种抗肿瘤药物制剂，其中，含有占该制剂总重量 1-99% (重量）的如权利要求 1-16之一所述的化合物或者如权利要求 17— 26之一所述的结合物。

29. 如权利要求 28所述的抗肿瘤药物制剂，其中，所述的如权利要求 1-16之一所述的化合物或者如权利要求 17— 26之一所述的结合物占该制剂总重量 5-75% (重量）。

30. 如权利要求 28或 29所述的抗肿瘤制剂，其中，所述的制剂为口服剂或者注射剂。