CN113880898B - 黄酮苷-有机胺类抗微生物剂复盐化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

黄酮苷-有机胺类抗微生物剂复盐化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种黄酮苷与有机胺类抗微生物剂的复盐化合物，所述黄酮苷具有如下式(1)所示的结构通式，其中，R1～R9各自独立地选自‑H、‑OH、C1～C6烷基、烷氧基或取代烷基，且R1和R2中至少有一个选自‑OH。本发明还涉及所述复盐化合物的制备方法。本发明进一步涉及含有治疗有效量的药物组合物和应用。本发明更进一步，还涉及由所述的复盐化合物复经纳米研磨得到的复盐纳米颗粒及其应用。

Description

黄酮苷-有机胺类抗微生物剂复盐化合物及其制备方法和 应用
本申请要求于2020年10月30日提交中国专利局、申请号为2020111958166发明名称为“黄酮苷-有机胺类抗微生物剂复盐及其制备方法和应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别是一种黄酮苷-有机胺类抗微生物剂复盐化合物及其制备方法和应用。
背景技术
抗微生物剂是指一种抑制或杀伤致病微生物，从而使其生长、繁殖受阻碍的药物。按照作用对象可以分为三类：第一类，抗细菌药(简称抗菌药)，包括能抑制或杀灭细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体等病原菌的药物，根据药物来源不同，抗菌药又可分为抗生素类和人工合成抗菌药。第二类，抗真菌药，主要用于抑制真菌生长和/或杀死真菌。第三类，抗病毒药，抗病毒感染的途径很多，如直接抑制或杀灭病毒、干扰病毒吸附、阻止病毒穿入细胞、抑制病毒生物合成、抑制病毒释放或增强宿主抗病毒能力等。抗病毒药物的作用主要是通过影响病毒复制周期的某个环节而实现的。金刚烷胺、拉米夫定、奥司他韦、羟氯喹、氯喹等都是临床有效的抗微生物感染的药物，用于微生物感染性疾病如流感、乙肝、疟疾及其他微生物感染，尤其是病毒性感染疾病。
黄芩苷和野黄芩苷都是黄酮类糖苷(简称黄酮苷)，具有丰富的药理活性，例如通过抗脂质过氧化提高抗氧化能力，清除自由基和超氧阴离子作用，改善血液循环增加血流量，抗血小板聚集，抑制病毒感染，增强免疫力，抗细胞缺氧，神经保护，抑制肿瘤细胞生长等。
此外，针对难溶性药物，如何提高其溶解度，加快溶解速度，增加血药浓度也是亟待解决的问题。
发明内容
基于此，有必要提供一种黄酮苷-有机胺类抗微生物剂复盐化合物及其制备方法和应用。相比于有机胺类抗微生物剂本身，该黄酮苷-有机胺类抗微生物剂复盐化合物对致病微生物具有更高的抑制活性。
本发明一方面，提供一种复盐化合物，为黄酮苷与有机胺类抗微生物剂的复盐，所述黄酮苷具有如下式(1)所示的结构通式：
其中，R1～R9各自独立地选自-H、-OH、C1～C6烷基、烷氧基或取代烷基，且R1和R2中至少有一个选自-OH。
在其中一个实施例中，R1和R2均选自-OH。
在其中一个实施例中，所述黄酮苷为黄芩苷或野黄芩苷。
在其中一个实施例中，所述有机胺类抗微生物剂中含有至少一个氨基，所述氨基各自独立地选自包括-NH2、-NR’H或-NR’2，所述R’为给电子基团。
在其中一个实施例中，所述有机胺类抗微生物剂选自金刚烷胺、拉米夫定、奥司他韦、羟氯喹和氯喹中的任意一种。
本发明一方面，还提供一种所述的复盐化合物的制备方法，包括以下步骤：
将所述黄酮苷、所述有机胺类抗微生物剂和极性非质子有机溶剂混合溶解得到混合溶液；
将所述混合溶液进行反应，得到反应液；以及
将所述反应液除去溶剂。
在其中一个实施例中，所述极性非质子有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈中的一种或多种。
本发明另一方面，进一步提供一种药物组合物，其中含有治疗有效量的所述的复盐化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明再一方面，提供所述的复盐化合物或所述的药物组合物在制备抗微生物药物中的应用。
在其中一个实施例中，所述抗微生物药物用于病毒疾病的治疗，所述病毒疾病为流感病毒、乙肝病毒、疟疾、类风湿性关节炎、红斑狼疮或神经退行性疾病。
本发明又一方面，提供了一种复盐纳米颗粒，所述复盐纳米颗粒由所述复盐化合物经纳米研磨得到。
本发明还一方面，提供所述复盐纳米颗粒在制备抗微生物药物中的应用。
在其中一个实施例中，所述抗微生物药物用于病毒疾病的治疗，所述病毒疾病为流感病毒、乙肝病毒、疟疾、类风湿性关节炎、红斑狼疮、微生物感染类疾病引起的过度免疫反应或神经退行性疾病。
与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果：
有机胺类抗微生物剂呈碱性，可以与无机酸或小分子有机酸成盐，以增加其稳定性和提升物理性能，但是现有技术中一般用于药物成盐的无机酸或小分子有机酸与有机胺类抗微生物剂所形成的盐并不能提高这些药物的生物活性。而本发明提供的复盐化合物，采用特定结构的黄酮苷与有机胺类抗微生物剂形成复盐，该黄酮苷的分子结构中含有羧基和酚羟基，可与有机胺类抗微生物剂中的胺基键合，二者之间的结合作用强于一般的药物成盐。该复盐相比于有机胺类抗微生物剂本身，表现出对致病微生物更高的抑制活性。
黄酮苷这类天然化合物水溶解性较差，但是因为分子结构中有羧基和酚羟基，易溶于碱，和小分子有机碱成盐，增强其水溶性。进一步地，本发明提供的复盐化合物通过纳米研磨技术进行研磨，减小物料粒径，使其粒径达到纳米级，可以使复盐化合物具有更好的水溶性。
附图说明
图1～图4为本发明实施例1制备的复盐化合物的核磁共振氢谱、红外光谱、DSC测试图以及XRD图；
图5～图8为本发明实施例2制备的复盐化合物的核磁共振氢谱、红外光谱、DSC测试图以及XRD图；
图9～图12为本发明实施例3制备的复盐化合物的核磁共振氢谱、红外光谱、DSC测试图以及XRD图；
图13～图16为本发明实施例4制备的复盐化合物的核磁共振氢谱、红外光谱、DSC测试图以及XRD图；
图17～图20为本发明实施例5制备的复盐化合物的核磁共振氢谱、红外光谱、DSC测试图以及XRD图；
图21～图24为本发明实施例6制备的复盐化合物的核磁共振氢谱、红外光谱、DSC测试图以及XRD图；
图25～图28为本发明实施例7制备的复盐化合物的核磁共振氢谱、红外光谱、DSC测试图以及XRD图；
图29～图32为本发明实施例8制备的复盐化合物的核磁共振氢谱、红外光谱、DSC测试图以及XRD图；
图33～图36为本发明实施例9制备的复盐化合物的核磁共振氢谱、红外光谱、DSC测试图以及XRD图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明进行进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本文中使用的缩写和符号与化学和生物学领域的技术人员通常使用的这类缩写和符号一致。具体地，在实施例和整个说明书中可能使用以下缩写。
DMF(N,N-二甲基甲酰胺) DSC(示差扫描量热法)
术语和定义
除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C1～C6烷基”是指包含1～6个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、和3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
术语“烷氧基”是指具有-O-烷基的基团，即如上所定义的烷基经由氧原子连接至母核结构。包含该术语的短语，例如，“C1～C6烷氧基”是指烷基部分包含1～6个碳原子，每次出现时，可以互相独立地为C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基或C6烷氧基。合适的实例包括但不限于：甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-O-CH2CH3或-OEt)和叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)。
“氨基”是指氨的衍生物氨基的非限制性类型包括-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(环烷基)2、-NH(环烷基)、-N(杂环基)2、-NH(杂环基)、-N(芳基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(杂环基)、-N(环烷基)(杂环基)、-N(芳基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)等。
“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内适于施用患者且与合理益处/风险比相称的那些配体、材料、组合物和/或剂型。
“药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂”指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。如本文所用，语言“药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种载体、赋形剂或稀释剂必须为“药学上可接受的”。合适的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉及经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；及(21)药物配制物中所采用的其他无毒兼容物质。
涉及基团的“取代”指与基团内的成员原子附接的一个或多个氢原子由选自所限定或适合的取代基中的取代基替代。应理解术语“取代的”包括下述隐含条件：这种取代应与取代的原子和取代基的允许化合价一致并且取代导致稳定的化合物。当陈述基团可以含有一个或多个取代基时，该基团内的一个或多个成员原子可以被取代。另外，只要这种取代与原子的允许化合价一致，该基团内的单个成员原子就可以由多于一种取代基取代。“成员原子”指的是形成链或环的一个原子或多个原子。在链中以及环内存在多于一个成员原子的情况下，每个成员原子与该链或环中的相邻成员原子共价结合。组成链或环上的取代基的原子不是该链或环中的成员原子。
术语“IC50”指的是化合物相对于给定活性例如A型流感病毒、DNA聚合酶、RNA聚合酶的抑制的半最大抑制浓度。IC50值越小，说明化合物对给定活性的抑制活性越强。
化合物
在一个方面，本发明涉及一种复盐化合物，为黄酮苷与有机胺类抗微生物剂的复盐，所述黄酮苷具有如下式(1)所示的结构通式：
其中，R1～R9各自独立地选自-H、-OH、C1～C6烷基、烷氧基或取代烷基，且R1和R2中至少有一个选自-OH。
所述黄酮苷，分子结构中葡萄糖酸单元中的羧基氢、黄酮单元中的酚羟基氢(R1或R2中的氢)，共同形成了氢离子丰富区域，是质子供体。所述有机胺类抗微生物剂中有机胺的氮原子含有孤对电子，是质子受体。二者结合，形成所述黄酮苷-有机胺类抗微生物剂复盐。由于空间位阻的原因，所述黄酮苷中葡萄糖酸单元中的羧基氢和黄酮单元中的酚羟基氢分别位于糖环的两侧。当其与有机胺结合时，位于糖环两侧的所述羧基氢和所述酚羟基氢转变为同侧，如式(2)所示，形成质子窝(如式2虚线框所示的质子结构)、羧基氧电子和氮孤对电子的微环境。从价键理论分析，质子窝中氢质子和胺可形成很稳定的铵盐；从分子轨道理论分析，质子窝中氢的空轨道与胺的孤对电子可以完美结合；从量子化学及量子纠缠理论分析，质子窝中氢电子、羧基氧电子以及有机胺中氮的孤电子对在成盐区域实现缠绕，因为量子纠缠的存在，黄酮苷-有机胺类抗微生物剂复盐的有机酸和有机碱互相解离后，其成盐期间形成的量子纠缠继续存在，提高了黄酮苷-有机胺类抗微生物剂复盐的生物活性。
优选的，所述R1和R2均选自-OH。
在一些实施例中，R3选自-H或-OCH3。
在一些实施例中，R5、R6、R9均选自-H。
在一些实施例中，R7、R8各自独立地选自-H或-OH。
在一些实施例中，R8选自-H。
在一些实施例中，R7选自-OH。在另一些实施例中，R7选自-H。在一些实施例中，所述黄酮苷可以为芹菜素黄酮苷、黄芩苷、野黄芩苷、白杨素黄酮苷或汉黄芩苷中的任意一种，优选的，所述黄酮苷为黄芩苷或野黄芩苷。
所述黄芩苷的分子结构式如下式(1-1)所示：
所述野黄芩苷的分子结构式如下式(1-2)所示：
所述有机胺类抗微生物剂中含有至少一个氨基，所述氨基各自独立地选自-NH2、-NR’H或-NR’2，所述R’为给电子基团。
在一些实施例中，R’为烷基或烷氧基。在一些实施例中，所述有机胺类抗微生物剂选自金刚烷胺、拉米夫定、奥司他韦、羟氯喹和氯喹中的任意一种。
金刚烷胺，分子式为C12H21N，属于兴奋性氨基酸(NMDA)受体抑制剂，用于治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。金刚烷胺的结构式如下所示：
拉米夫定，又称3-TC，是核苷类似物、抗病毒药物，对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。拉米夫定的结构式如下所示：
奥司他韦，是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，其抑制神经氨酸酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。奥司他韦的结构式如下所示：
羟氯喹，为4-氨基喹啉衍生物类抗疟药，作用和机制与氯喹类似。羟氯喹的结构式如下所示：
氯喹，主要用于控制疟疾症状的药物，也可用作抗阿米巴药物。对某些自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、红斑狼疮、肾病综合症等亦有一定的作用。氯喹的结构式如下所示：
在一个方面，本发明还涉及一种所述的复盐化合物的制备方法，包括以下步骤：
S10，将所述黄酮苷、所述有机胺类抗微生物剂和极性非质子有机溶剂混合溶解得到混合溶液；
S20，将所述混合溶液进行反应，得到反应液；以及
S30，将所述反应液除去溶剂。
所述黄酮苷和所述有机胺类抗微生物剂的摩尔比可以为1:3～3:1之间的任意比值，例如还可以包括1:2、1:1.5、1:1、1.5:1、2:1，优选为1:1。
所述极性非质子有机溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈中的一种或多种。
步骤S10中将所述黄酮苷、所述有机胺类抗微生物剂和极性非质子有机溶剂混合溶解得到混合溶液的方法可以有多种。优选的，可以包括以下步骤
S11，将所述黄酮苷溶于所述极性非质子有机溶剂中，得到第一溶液；
S12，将所述有机胺类抗微生物剂溶于所述极性非质子有机溶剂中，得到第二溶液；
S13，将所述第一溶液和所述第二溶液混合，得到所述混合溶液。
所述第一溶液中所述黄酮苷的浓度为0.1mol/L～1.0mol/L，优选为0.33mol/L。
所述第二溶液中所述有机胺类抗微生物剂的浓度为0.1mol/L～1.0mol/L，优选为0.33mol/L。
所述混合溶液进行反应的步骤中，反应温度可以为30℃～100℃，优选为50℃～70℃，更优选为70℃。
所述除去溶剂的方法可为减压浓缩，所述减压浓缩的温度可以为40℃～70℃，优选为60℃。
步骤S30还包括提纯的步骤。所述提纯的方法可以为打浆。所述打浆使用的溶剂可以为乙酸乙酯。乙酸乙酯用量按酸(黄芩苷或野黄芩苷)mol/L以1:1至1:5为宜，以1:3最佳；打浆的温度可以为5℃～50℃，优选为20℃～30℃，时间为20分钟～40分钟。
所述提纯还包括将打浆之后的溶液进行过滤，过滤后的滤饼进一步干燥。所述干燥的方法可以为冷冻干燥或真空干燥。所述真空干燥的温度可以为20℃～60℃，优选为30℃，干燥时间可以为8小时～48小时，优选为24小时。所述冷冻干燥的温度为小于0℃，干燥时间可以为3小时～12小时，优选为6小时。
在一个方面，本发明涉及含有治疗有效量的上述的复盐化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。
在一个方面，本发明涉及所述的复盐化合物在制备抗微生物剂药物中的应用。
在一些实施方式中，根据本发明的复盐化合物制备的抗微生物剂药物用于病毒疾病的治疗，所述病毒疾病为流感病毒、乙肝病毒、疟疾、类风湿性关节炎、红斑狼疮或神经退行性疾病。
在一个方面，本发明进一步涉及治疗神经退行性疾病的方法，所述方法优选包括对需要其的患有神经退行性疾病的患者给药适合量的如上所限定的包括根据本发明的复盐化合物的组合物。
在一个方面，本发明进一步涉及一种复盐纳米颗粒，所述复盐纳米颗粒由上述任一实施方式的复盐化合物经纳米研磨得到。
在一些实施例中，所述复盐纳米颗粒的平均粒径为50nm～500nm。
在一个方面，本发明还涉及所述复盐纳米颗粒的制备方法，包括：
将所述复盐化合物、助悬剂和溶剂混合后经纳米研磨机研磨制成。
在一些实施例中，所述助悬剂为吐温、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、脂肪酸甘油酯、多元醇型非离子表面活性剂、聚氧乙烯型非离子表面洁性剂、泊洛沙姆、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、磷脂、明胶、黄原胶、十二烷基硫酸钠和脱氧胆酸纳中的一种或几种。
在一些优选实施例中，所述助悬剂为吐温、羟丙甲纤维和聚乙二醇的组合物。
在一些实施例中，所述复盐化合物和所述助悬剂的质量比为1000：(0.5～3)。
在一些实施例中，所述研磨的转速为1000rpm～3000rpm，所述研磨的时间为20分钟～60分钟。所述研磨使用的纳米研磨机工作腔直径为85mm。如纳米研磨机工作腔直径有变化，应相应调节转速。
在一个方面，进一步，本发明还涉及所述复盐纳米颗粒在制备抗微生物药物中的应用。
在一些实施例中，所述抗微生物药物用于病毒疾病的治疗，所述病毒疾病为流感病毒、乙肝病毒、疟疾、类风湿性关节炎、红斑狼疮、微生物感染类疾病引起的过度免疫反应或神经退行性疾病。
给药和配制品
含有本发明的化合物、其活性代谢产物或同分异构体的药物的生产及其应用可以根据熟知的制药方法进行。
虽然根据本发明可用于治疗的本发明的化合物可以以原始化学化合物的形式给药，但是优选地是与一种或多种助剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规药物辅料一起将活性成分在药物组合物中引入。本发明的化合物的这类盐可以是无水的或溶剂化的。
在优选实施方式中，本发明提供药物，其包括根据本发明可用的化合物或其药学上可接受的衍生物以及用于其的一种或多种药学上可接受的载体和可选地其他治疗性和/或预防性成分。该一种或多种载体必须是在与配制品的其他成分相容的且对其受体无害的意义上是“可接受的”。
本发明的药物可以是适用于口服、直肠、支气管、鼻腔、局部、口腔、舌下、经皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的那些药物，或者为适用于通过吸入或吹气给药(包括粉末和液体气雾剂给药)或通过缓释体系给药的形式的那些药物。缓释体系的适合示例包括含有本发明的化合物的固体疏水聚合物的半渗透基质，该基质可以是成形物品的形式，例如膜或微胶囊。
根据本发明可用的化合物与常规助剂、载体或稀释剂一起可以因此被放置成药物及其单位剂量的形式。这样的形式包括：固体，特别地为片剂、填充胶囊、粉剂和药丸(pellet)形式；以及液体，特别地为含水或非水溶液剂、悬浮剂、乳剂、万能药(elixir)和用其装填的胶囊，用于口服的所有形式，用于直肠给药的栓剂以及用于肠胃外使用的无菌注射溶液。这些药物和其单位剂量形式可以在有或没有其他活性化合物或组成部分的情况下包括常规比例的常规成分，且这种单位剂量形式可以含有与待使用的预期日常剂量范围相应的任何适合有效量的活性成分。
根据本发明可用的化合物可以以各种各样的口服和肠胃外剂量形式给药。对本领域技术人员而言明显的是，以下剂量形式可以包括一种或多种根据本发明可用的化合物作为活性成分。
对于由根据本发明可用的化合物制备药物，药学上可接受的载体可以是固体的或液体的。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂(cachet)、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是还可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包膜材料(encapsulating material)的一种或多种物质。
在粉剂中，载体是与粉碎的活性组分混合的粉碎固体。在片剂中，活性组分与具有必要的结合能力的载体以适合的比例混合，并压缩成所需形状和大小。适合的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意在包括具有包膜材料作为载体的活性化合物配制品，提供其中活性组分在有或没有载体的情况下被载体包围并因此与其结合的胶囊。类似地，包括扁囊剂和锭剂(lozenge)。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适用于口服给药的固体形式。
为了制备栓剂，首先熔化低熔点蜡，诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并使活性组分均匀地分散在其中，如通过搅拌。然后将熔化的均匀混合物倒入大小适中的模具中，允许其冷却并从而凝固。适用于阴道给药的组合物可以表现为除活性成分之外还含有本领域中已知的适当载体的阴道栓(pessary)、止血塞(tampon)、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷剂。液体制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制为含水聚乙二醇溶液。
因此，根据本发明的化学化合物可以配制用于肠胃外给药(例如，通过注射，例如推注(bolus injection)或持续输注)，且可以以单位剂量形式存在于具有添加防腐剂的安瓿、预填装注射器、小体积输注或在多剂量容器中。组合物可以采取下述形式，诸如悬浮剂、溶液剂或者含油或含水载体(vehicle)中的乳剂，且可以含有配制剂(formulationagent)，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可替选地，活性成分可以是通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冻干获得的粉末形式，用于在使用前与适合的载体例如无菌无热原水复配(constitution)。
可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入适合的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备适用于口服使用的含水溶液。可以通过用粘性材料诸如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其他熟知的悬浮剂将粉碎的活性组分分散在水中来制备适用于口服使用的含水悬浮剂。
还包括预期在使用前不久转化为液体形式制剂用于口服给药的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液剂、悬浮剂和乳剂。除活性组分外，这些制剂还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
在本发明的一种实施方式中，局部地或全身地或通过两种途径组合地施用药物。
对于给药，在一种实施方式中，可以在含有按重量0.001％至70％的化合物，优选地按重量0.01％至70％的化合物，甚至更优选地按重量0.1％至70％的化合物的配制品中给药本发明的化合物。在一种实施方式中，所给药的化合物的适合量在0.01mg/kg体重至1g/kg体重的范围内。
适用于给药的组合物还包括：在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包括活性剂的锭剂、在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包括活性成分的软锭剂(pastille)以及在适合的液体载体中包括活性成分的漱口剂(mouthwash)。
溶液剂或悬浮剂通过常规手段例如用滴管、移液管或喷雾器直接给药至鼻腔。组合物可以提供为单或多剂量形式。在滴管或移液管的后一种情况中，可以由给药适合的预定体积的溶液或悬浮液的患者来实现。在喷雾器的情况下，可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
对呼吸道的给药也可以通过气雾剂的方式实现，其中用合适的推进剂诸如含氯氟烃(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它合适的气体在加压包装中提供活性组分。该气雾剂还可以方便地含有表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可以通过设置计量阀来控制。
可替选地，该活性成分可以提供为干粉形式，例如化合物在合适的粉末基质诸如乳糖、淀粉、诸如羟丙基甲基纤维素的淀粉衍生物以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。方便地，粉末载体会在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如，如明胶的胶囊或药筒(cartridges)，或者是粉末可以通过吸入器从其给药的泡罩包装(blister pack)。
在包括鼻内组合物的预期向呼吸道给药的组合物中，化合物一般具有小粒径，例如大约5微米或以下。这样的粒径可以通过本领域中已知的手段例如通过微粉化获得。
在需要时，可以使用适于使活性成分缓释的组合物。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式中，制剂被细分为含有合适量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，该包装含有分立的制剂量，诸如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉剂。而且，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是合适数量的这些剂量形式中任意一种的包装形式。用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉内给药和持续输注的液体是优选的组合物。
关于配制和给药的技术的其他详细信息可见于最新版的“Remington'sPharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)(Maack Publishing Co.Easton,Pa.)和Remington:The science and practice of pharmacy“,Lippincott Williams andWilkins。
适合配制品和制造它们的方式也在例如Lachman等人著写的“Arzneiformenlehre,Paul Heinz List,EinLehrbuchfürPharmazeuten,WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft Stuttgart,4.Auflage,1985”或”The theory and practice ofindustrial pharmacy”,Varghese Publishing House,1987”或“Modern Pharmaceutics”,James Swarbrick编辑，第2版”中公开。
以下为具体实施例
下文参照以下实施例进一步描述本发明，实施例意在说明而并不限制本发明的范围。除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规条件，例如文献、书本中所述的条件或者生产厂家推荐的方法实现。
实施例1黄芩苷金刚烷胺盐的制备
金刚烷胺1.51克(0.01mol)悬浮于15ml DMF中，黄芩苷4.46克(0.01mol)加入到30mlDMF中，上述金刚烷胺DMF溶液加入到黄芩苷DMF溶液中，70℃搅拌反应15小时，反应液60℃减压浓缩至干，得到粗产物。
粗产物于室温条件下用30ml乙酸乙酯打浆20分钟，过滤，滤饼均分为两等份，第一份悬浮于15ml水中，冷冻干燥6小时除去溶剂，得到淡黄色固体产物。第二份滤饼30℃真空干燥24小时，得到淡黄色固体产物。第一份得到黄芩苷金刚烷胺盐2.65克，收率80.88％。第二份得到黄芩苷金刚烷胺盐2.68克，收率89.78％。
产物通过核磁氢谱、红外光谱、DSC以及XRD进行结构表征测试，结果如图1～图4所示，相较于黄芩苷和金刚烷的单纯混合物，产物更易溶解，核磁共振氢谱化学位移显示黄芩苷的羧基氢与金刚烷胺-NH2成盐，红外光谱同样呈现这一特征，热失重显示产物149℃、195℃处有峰。XRD图谱显示产物具有特征衍射峰。产物的物理性质、光谱特征、热力学性质相较于黄芩苷和金刚烷都发生了改变，说明其已成盐。
实施例2野黄芩苷金刚烷胺盐的制备
金刚烷胺1.51克(0.01mol)悬浮于15ml DMF中，野黄芩苷4.62克(0.01mol)加入到30mlDMF中，上述金刚烷胺DMF溶液加入到黄芩苷DMF溶液中，70℃搅拌反应15小时，反应液60℃减压浓缩至干，得到粗产物。
粗产物于室温条件下用30ml乙酸乙酯打浆20分钟，过滤，滤饼均分为两等份，第一份悬浮于15ml水中，冷冻干燥6小时除去溶剂，得到淡黄色固体产物。第二份滤饼30℃真空干燥24小时，得到淡黄色固体产物。第一份得到野黄芩苷金刚烷胺盐2.32克，收率75.57％，第二份得到野黄芩苷金刚烷胺盐2.36克，收率77.05％。
产物通过核磁氢谱、红外光谱、DSC以及XRD进行结构表征测试，结果如图5～图8所示，相较于野黄芩苷和金刚烷的单纯混合物，产物更易溶解，核磁共振氢谱化学位移显示野黄芩苷的羧基氢与金刚烷胺-NH2成盐，红外光谱同样呈现这一特征，热失重显示产物185℃、204℃、205℃处有峰。产物的物理性质、光谱特征、热力学性质相较于野黄芩苷和金刚烷都发生了改变，说明其已成盐。
实施例3黄芩苷拉米夫定的制备
与实施例1的制备方法基本相同，不同之处在于，将金刚烷胺替换为拉米夫定2.29克(0.01mol)。
第一份得到黄芩苷拉米夫定盐3,03克，收率89.85％，第二份得到黄芩苷拉米夫定盐3.08克，收率91.26％。
产物通过核磁氢谱、红外光谱、DSC以及XRD进行结构表征测试，结果如图9～图12所示，相较于黄芩苷和拉米夫定的单纯混合物，产物更易溶解，核磁共振氢谱化学位移显示黄芩苷的羧基氢与拉米夫定-NH2成盐，红外光谱同样呈现这一特征，热失重显示产物187℃、261℃处有峰。产物的物理性质、光谱特征、热力学性质相较于黄芩苷和拉米夫定都发生了改变，说明其已成盐。
实施例4野黄芩苷拉米夫定的制备
与实施例2的制备方法基本相同，不同之处在于，将金刚烷胺替换为拉米夫定2.29克(0.01mol)。
第一份得到野黄芩苷拉米夫定盐3.12克，收率90.25％，第二份得到野黄芩苷拉米夫定盐3.15克，收率91.17％。
产物通过核磁氢谱、红外光谱、DSC以及XRD进行结构表征测试，结果如图13～图16所示，相较于野黄芩苷和拉米夫定的单纯混合物，产物更易溶解，核磁共振氢谱化学位移显示野黄芩苷的羧基氢与拉米夫定-NH2成盐，红外光谱同样呈现这一特征，热失重显示产物193℃、293℃处有峰。XRD图谱显示产物具有特征衍射峰。产物的物理性质、光谱特征、热力学性质相较于野黄芩苷和拉米夫定都发生了改变，说明其已成盐。
实施例5黄芩苷奥司他韦的制备
与实施例1的制备方法基本相同，不同之处在于，将金刚烷胺替换为奥司他韦3.12克(0.01mol)。
第一份得到黄芩苷奥司他韦盐3.12克，收率82.36％，第二份得到黄芩苷奥司他韦盐3.18克，收率83.90％。
产物通过核磁氢谱、红外光谱、DSC以及XRD进行结构表征测试，结果如图17～图20所示，相较于黄芩苷和奥司他韦的单纯混合物，产物更易溶解，核磁共振氢谱化学位移显示黄芩苷的羧基氢与奥司他韦-NH2成盐，红外光谱同样呈现这一特征，热失重显示产物190℃处有峰。产物的物理性质、光谱特征、热力学性质相较于黄芩苷和奥司他韦都发生了改变，说明其已成盐。
实施例6野黄芩苷奥司他韦的制备
与实施例2的制备方法基本相同，不同之处在于，将金刚烷胺替换为奥司他韦3.12克(0.01mol)。
第一份得到野黄芩苷奥司他韦盐3.23克，收率83.58％，第二份得到野黄芩苷奥司他韦盐3.26克，收率84.24％。
产物通过核磁氢谱、红外光谱、DSC以及XRD进行结构表征测试，结果如图21～图24所示，相较于野黄芩苷和奥司他韦的单纯混合物，产物更易溶解，核磁共振氢谱化学位移显示野黄芩苷的羧基氢与奥司他韦-NH2成盐，红外光谱同样呈现这一特征，热失重显示产物192℃、338℃处有峰。产物的物理性质、光谱特征、热力学性质相较于野黄芩苷和奥司他韦都发生了改变，说明其已成盐。
实施例7黄芩苷羟氯喹的制备
与实施例1的制备方法基本相同，不同之处在于，将金刚烷胺替换为羟氯喹3.36克(0.01mol)。
第一份得到黄芩苷羟氯喹盐3.51克，收率89.72％，第二份得到黄芩苷羟氯喹盐3.55克，收率90.79％。
产物通过核磁氢谱、红外光谱、DSC以及XRD进行结构表征测试，结果如图25～图28所示，相较于黄芩苷和羟氯喹的单纯混合物，产物更易溶解，核磁共振氢谱化学位移显示黄芩苷的羧基氢与羟氯喹-N成盐，红外光谱同样呈现这一特征，热失重显示产物200℃、277℃处有峰。产物的物理性质、光谱特征、热力学性质相较于黄芩苷和羟氯喹都发生了改变，说明其已成盐。
实施例8野黄芩苷羟氯喹的制备
与实施例2的制备方法基本相同，不同之处在于，将金刚烷胺替换为羟氯喹3.36克(0.01mol)。
第一份得到野黄芩苷羟氯喹盐3.27克，收率82.05％，第二份得到野黄芩苷羟氯喹盐3.28克，收率82.21％。
产物通过核磁氢谱、红外光谱、DSC以及XRD进行结构表征测试，结果如图29～图32所示，相较于野黄芩苷和羟氯喹的单纯混合物，产物更易溶解，核磁共振氢谱化学位移显示野黄芩苷的羧基氢与羟氯喹-N成盐，红外光谱同样呈现这一特征，热失重显示产物206℃处有峰。产物的物理性质、光谱特征、热力学性质相较于野黄芩苷和羟氯喹都发生了改变，说明其已成盐。
实施例9野黄芩苷氯喹的制备
与实施例2的制备方法基本相同，不同之处在于，将金刚烷胺替换为氯喹3.20克(0.01mol)。
第一份得到野黄芩苷氯喹盐3.38克，收率86.57％，第二份得到野黄芩苷氯喹盐3.38克，收率86.57％。
产物通过核磁氢谱、红外光谱、DSC以及XRD进行结构表征测试，结果如图33～图36所示，相较于野黄芩苷和氯喹的单纯混合物，产物更易溶解，核磁共振氢谱化学位移显示野黄芩苷的羧基氢与氯喹的-N成盐，红外光谱同样呈现这一特征，热失重显示产物205℃、343℃处有峰。产物的物理性质、光谱特征、热力学性质相较于野黄芩苷和氯喹都发生了改变，说明其已成盐。
实施例10活性测试
1、抗病毒活性测定方法
将各复盐化合物分别配制成不同浓度的供试品，以地鼠肾细胞为试验用细胞，测定供试品对A型流感病毒感染细胞活力的抑制活性，计算IC50。
2、抗DNA聚合酶活性测定
将各复盐化合物分别配制成不同浓度的供试品，测定供试品对DNA聚合酶活性的抑制活性，计算IC50。
3、抗RNA聚合酶活性测定
将各复盐化合物分别配制成不同浓度的供试品，测定供试品对RNA聚合酶活性的抑制活性，计算IC50。
各复盐化合物的药物活性如表2所示：
表2
由表2可知，黄芩苷金刚烷胺复盐化合物、野黄芩苷金刚烷胺复盐化合物对A型流感病毒的抑制活性比金刚烷胺对A型流感病毒的抑制活性强；
黄芩苷奥司他韦复盐化合物、野黄芩苷奥司他韦复盐化合物对A型流感病毒的抑制活性比奥司他韦对A型流感病毒的抑制活性强；
黄芩苷拉米夫定复盐化合物、野黄芩苷拉米夫定复盐化合物对DNA聚合酶的抑制活性比拉米夫定对DNA聚合酶的抑制活性强；
黄芩苷羟氯喹复盐化合物、野黄芩苷羟氯喹复盐化合物对DNA聚合酶、RNA聚合酶的抑制活性比羟氯喹对DNA聚合酶的抑制活性强；
野黄芩苷氯喹复盐化合物对DNA聚合酶的抑制活性比氯喹对DNA聚合酶、RNA聚合酶的抑制活性强。
实施例11黄芩苷金刚烷胺复盐纳米颗粒的制备
1、向纳米研磨机中，加入黄芩苷金刚烷胺复盐化合物50克，水500毫升，助悬剂吐温-20 50毫克，羟丙甲纤维素50毫克，聚乙二醇6000 50毫克，以2000rpm转速研磨40分钟，得到黄芩苷金刚烷胺复盐的纳米混悬液。
2、得到的黄芩苷金刚烷胺复盐化合物纳米混悬液在流化床干燥设备干燥，干燥进风温度65℃，干燥至水分含量3％左右，制备得到黄芩苷金刚烷胺复盐纳米颗粒，粒径分布在50nm～500nm范围内。
制备得到的黄芩苷金刚烷胺复盐纳米颗粒相比未经纳米研磨的黄芩苷金刚烷胺复盐化合物，在10分钟20℃的溶解度增加了1.5倍。
实施例12野黄芩苷金刚烷胺复盐纳米颗粒的制备
与实施例11的制备方法基本相同，不同之处在于，将黄芩苷金刚烷胺复盐化合物替换为野黄芩苷金刚烷胺复盐化合物。野芩苷金刚烷胺复盐纳米颗粒粒径分布在50nm～500nm范围内。
制备得到的野黄芩苷金刚烷胺复盐纳米颗粒相比未经纳米研磨的野黄芩苷金刚烷胺复盐化合物，在10分钟20℃的溶解度增加了1.3倍。
实施例13黄芩苷奥司他韦复盐纳米颗粒的制备
与实施例11的制备方法基本相同，不同之处在于，将黄芩苷金刚烷胺复盐化合物替换为黄芩苷奥司他韦复盐化合物。黄芩苷奥司他韦复盐纳米颗粒粒径分布在50nm～500nm范围内。
制备得到的黄芩苷奥司他韦复盐纳米颗粒相比未经纳米研磨的黄芩苷奥司他韦复盐化合物，在10分钟20℃的溶解度增加了0.8倍。
实施例14野黄芩苷奥司他韦复盐纳米颗粒的制备
与实施例13的制备方法基本相同，不同之处在于，将黄芩苷奥司他韦复盐化合物替换为野黄芩苷奥司他韦复盐化合物。野芩苷奥司他韦复盐纳米颗粒粒径分布在50nm～500nm范围内。
制备得到的野黄芩苷奥司他韦复盐纳米颗粒相比未经纳米研磨的野黄芩苷奥司他韦复盐化合物，在10分钟20℃的溶解度增加了1.0倍。
实施例15黄芩苷拉米夫定复盐纳米颗粒的制备
与实施例11的制备方法基本相同，不同之处在于，将黄芩苷金刚烷胺复盐化合物替换为黄芩苷拉米夫定复盐化合物。黄芩苷拉米夫定复盐纳米颗粒粒径分布在50nm～500nm范围内。
制备得到的黄芩苷拉米夫定复盐纳米颗粒相比未经纳米研磨的黄芩苷拉米夫定复盐化合物，在10分钟20℃的溶解度增加了1.2倍。
实施例16野黄芩苷拉米夫定复盐纳米颗粒的制备
与实施例15的制备方法基本相同，不同之处在于，将黄芩苷拉米夫定复盐化合物替换为野黄芩苷拉米夫定复盐化合物。野芩苷拉米夫定复盐纳米颗粒粒径分布在50nm～500nm范围内。
制备得到的野黄芩苷拉米夫定复盐纳米颗粒相比未经纳米研磨的野黄芩苷拉米夫定复盐化合物，在10分钟20℃的溶解度增加了1.0倍。
实施例17黄芩苷羟氯喹复盐纳米颗粒的制备
与实施例11的制备方法基本相同，不同之处在于，将黄芩苷金刚烷胺复盐化合物替换为黄芩苷羟氯喹复盐化合物。黄芩苷羟氯喹复盐纳米颗粒粒径分布在50nm～500nm范围内。
制备得到的黄芩苷羟氯喹复盐纳米颗粒相比未经纳米研磨的黄芩苷羟氯喹复盐化合物，在10分钟20℃的溶解度增加了1.0倍。
实施例18野黄芩苷羟氯喹复盐纳米颗粒的制备
与实施例17的制备方法基本相同，不同之处在于，将黄芩苷羟氯喹复盐化合物替换为野黄芩苷羟氯喹复盐化合物。野芩苷羟氯喹复盐纳米颗粒粒径分布在50nm～500nm范围内。
制备得到的野黄芩苷羟氯喹复盐纳米颗粒相比未经纳米研磨的野黄芩苷羟氯喹复盐化合物，在10分钟20℃的溶解度增加了1.0倍。
实施例19野黄芩苷氯喹复盐纳米颗粒的制备
与实施例17的制备方法基本相同，不同之处在于，将黄芩苷金刚烷胺复盐化合物替换为野黄芩苷氯喹复盐化合物。野芩苷氯喹复盐纳米颗粒粒径分布在50nm～500nm范围内。
制备得到的野黄芩苷氯喹复盐纳米颗粒相比未经纳米研磨的野黄芩苷氯喹复盐化合物，在10分钟20℃的溶解度增加了1.0倍。
实施例20动物在体抗流感活性测定
分别设置空白给药组，黄芩苷组，野黄芩苷组，金刚烷胺组，奥司他韦组，黄芩苷金刚烷胺复盐纳米混悬液组(黄芩苷金刚烷胺复盐纳米混悬液制备方法参照实施例11)，野黄芩苷金刚烷胺复盐纳米混悬液组(野黄芩苷金刚烷胺复盐纳米混悬液制备方法参照实施例12)，黄芩苷奥司他韦复盐纳米混悬液组(黄芩苷奥司他韦复盐纳米混悬液制备方法参照实施例13)，野黄芩苷奥司他韦复盐纳米混悬液组(野黄芩苷奥司他韦复盐纳米混悬液制备方法参照实施例14)。
1、试验细胞及动物
小鼠：C57BL/6J鼠，雌性，体重20g,6-8周龄。所有小鼠均自由取食和饮水，在室温(23±2)℃条件下饲养。
2、试验方法
建立流感鼠肺适应株感染小鼠，并将合格小鼠随机分组，每组10只，给药方案如下：
空白给药组：仅给予生理盐水。
黄芩苷组：用无菌PBS将黄芩苷配制成给药溶液，按照45mg/kg给药量，灌胃，每日一次，连续给药7日。
野黄芩苷组：用无菌PBS将野黄芩苷配制成给药溶液，按照45mg/kg给药量，灌胃，每日一次，连续给药7日。
金刚烷胺组：用无菌PBS将金刚烷胺配制成给药溶液，按照15mg/kg给药量，灌胃，每日一次，连续给药7日。
奥司他韦组：用无菌PBS将奥司他韦配制成给药溶液，按照16mg/kg给药量，灌胃，每日一次，连续给药7日。
黄芩苷金刚烷胺复盐纳米混悬液组：黄芩苷金刚烷胺纳米混悬液作为给药溶液，按照45mg/kg给药量，灌胃，每日一次，连续给药7日。
野黄芩苷金刚烷胺复盐纳米混悬液组：野黄芩苷金刚烷胺纳米混悬液作为给药溶液，按照45mg/kg给药量，灌胃，每日一次，连续给药7日。
黄芩苷奥司他韦复盐纳米混悬液组：黄芩苷奥司他韦纳米混悬液作为给药溶液，按照28mg/kg给药量，灌胃，每日一次，连续给药7日。
野黄芩苷奥司他韦复盐纳米混悬液组：野黄芩苷奥司他韦纳米混悬液作为给药溶液，按照28mg/kg给药量，灌胃，每日一次，连续给药7日。
给药结束后，处死小鼠，解刨肺，计算每组小鼠均肺指数抑制率(肺指数＝肺重g/体重g*100％；均肺指数抑制率＝(空白给药组肺指数均值-各药物治疗组肺指数均值)/空白给药组肺指数均值)，结果如下：
黄芩苷组(剂量45mg/kg)均肺指数抑制率49.8％，野黄芩苷组(剂量45mg/kg)均肺指数抑制率46.6％，金刚烷胺组(15mg/kg)均肺指数抑制率62.6％，奥司他韦组(12mg/kg)均肺指数抑制率73.2％，黄芩苷金刚烷胺复盐纳米混悬液组(45mg/kg)肺指数抑制率86.8％，野黄芩苷金刚烷胺复盐纳米混悬液组(45mg/kg)均肺指数抑制率83.6％，黄芩苷奥司他韦复盐纳米混悬液组(28mg/kg)均肺指数均值88.8％，野黄芩苷奥司他韦复盐纳米混悬液组(28mg/kg)均肺指数抑制率89.4％。
实施例21动物在体抗乙肝活性测定
分别设置空白给药组，黄芩苷组，野黄芩苷组，拉米夫定组，黄芩苷拉米夫定复盐纳米混悬液组(黄芩苷拉米夫定纳米混悬液制备方法参照实施例15)，野黄芩苷拉米夫定复盐纳米混悬液组(野黄芩苷拉米夫定纳米混悬液制备方法参照实施例16)。另外设立小鼠阴性转染组。
1、试验细胞及动物
小鼠：C57BL/6J鼠，雄性，体重20g,6-8周龄。所有小鼠均自由取食和饮水，在室温(23±2)℃条件下饲养。
乙肝病毒DNA质粒：名称pAAV/HBV1.2，源自NIH。
2、试验方法
阴性转染组：未做制粒转染小鼠10只，仅给予生理盐水。
将质粒导入小鼠肝脏，建立乙肝病毒转染小鼠。将乙肝病毒DNA质粒转染小鼠随机分组，每组10只，给药方案如下：
空白给药组：仅给予生理盐水。
黄芩苷组：用无菌PBS将黄芩苷配制成给药溶液，按照30mg/kg给药量，灌胃，每日一次，连续给药14日。
野黄芩苷组：用无菌PBS将野黄芩苷配制成给药溶液，按照30mg/kg给药量，灌胃，每日一次，连续给药14日。
拉米夫定组：用无菌PBS将金刚烷胺配制成给药溶液，按照15mg/kg给药量，灌胃，每日一次，连续给药14日。
黄芩苷拉米夫定复盐纳米混悬液组：黄芩苷拉米夫定复盐纳米混悬液作为给药溶液，按照45mg/kg给药量，灌胃，每日一次，连续给药14日。
野黄芩苷拉米夫定复盐纳米混悬液组：野黄芩苷拉米夫定复盐纳米混悬液作为给药溶液，按照45mg/kg给药量，灌胃，每日一次，连续给药14日。
给药结束后，取血测定转氨酶数值，测定空白给药组转氨酶约为阴性转染组的5倍，以空白给药组转氨酶均值为100％，计算每组小鼠转氨酶相对均值(即每组小鼠转氨酶除以空白给药组转氨酶值)，结果如下：
空白给药组转氨酶均值100％，黄芩苷组(剂量30mg/kg)转氨酶相对均值84％，野黄芩苷组(剂量30mg/kg)转氨酶相对均值82％，拉米夫定组(剂量15mg/kg)转氨酶相对均值63％，黄芩苷拉米夫定复盐纳米混悬液组(剂量45mg/kg)转氨酶相对均值22％，野黄芩苷拉米夫定复盐纳米混悬液组(剂量45mg/kg)转氨酶相对均值23％。相比较空白给药组、黄芩苷组、野黄芩苷组、拉米夫定组，黄芩苷拉米夫定复盐纳米混悬液组和野黄芩苷拉米夫定复盐纳米混悬液组转氨酶差异明显，而且转氨酶趋于正常。
实施例22动物在体抗炎症活性测定
分别设置空白对照组，黄芩苷组，野黄芩苷组，羟氯喹组，黄芩苷羟氯喹复盐纳米混悬液组(黄芩苷羟氯喹复盐纳米混悬液制备方法参照实施例17)，野黄芩苷羟氯喹复盐纳米混悬液组(野黄芩苷羟氯喹复盐纳米混悬液制备方法参照实施例18)。另外设立阴性给药组。
1、试验细胞及动物
小鼠：C57BL/6J鼠，雄性，体重20g,6-8周龄。所有小鼠均自由取食和饮水，在室温(23±2)℃条件下饲养。
2、试验方法
阴性对照组：未做任何处理的小鼠10只，仅给予生理盐水。
建立炎症患病小鼠。将炎症患病小鼠随机分组，每组10只，给药方案如下：
空白给药组：仅给予生理盐水。
黄芩苷组：用无菌PBS将黄芩苷配制成给药溶液，按照29mg/kg给药量，灌胃，每日一次，连续给药3日。
野黄芩苷组：用无菌PBS将野黄芩苷配制成给药溶液，按照29mg/kg给药量，灌胃，每日一次，连续给药3日。
羟氯喹组：用无菌PBS将羟氯喹配制成给药溶液，按照21mg/kg给药量，灌胃，每日一次，连续给药3日。
黄芩苷羟氯喹复盐纳米混悬液组：黄芩苷羟氯喹复盐纳米混悬液作为给药溶液，按照50mg/kg给药量，灌胃，每日一次，连续给药3日。
野黄芩苷羟氯喹复盐纳米混悬液组：野黄芩苷羟氯喹复盐纳米混悬液作为给药溶液，按照50mg/kg给药量，灌胃，每日一次，连续给药3日。
给药结束后，取血测定炎症细胞因子，测定空白给药组炎症细胞因子约为阴性对照组的3倍，以空白给药组炎症细胞因子均值为100％，计算每组小鼠炎症细胞因子相对均值(即每组小鼠炎症细胞因子值除以空白给药组炎症细胞因子值)，结果如下：
空白给药组炎症细胞因子均值100％，黄芩苷组(剂量29mg/kg)炎症细胞因子相对均值92％，野黄芩苷组(剂量29mg/kg)炎症细胞因子相对均值90％，羟氯喹组(剂量21mg/kg)炎症细胞因子相对均值54％，黄芩苷羟氯喹复盐纳米混悬液组(剂量50mg/kg)炎症细胞因子相对均值32％，野黄芩苷羟氯喹复盐纳米混悬液组(剂量50mg/kg)炎症细胞因子相对均值33％。相比较空白给药组、黄芩苷组、野黄芩苷组、羟氯喹组，黄芩苷羟氯喹复盐纳米混悬液组和野黄芩苷羟氯喹复盐纳米混悬液组炎症细胞因子差异明显。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种复盐化合物，其特征在于，为黄酮苷与有机胺类抗微生物剂的复盐，所述黄酮苷为黄芩苷或野黄芩苷，所述有机胺类抗微生物剂选自金刚烷胺、奥司他韦、羟氯喹和氯喹中的任意一种。
2.一种权利要求1所述的复盐化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将所述黄酮苷、所述有机胺类抗微生物剂和极性非质子有机溶剂混合溶解得到混合溶液；
将所述混合溶液进行反应，得到反应液；以及
将所述反应液除去溶剂。
3.根据权利要求2所述的复盐化合物的制备方法，其特征在于，所述极性非质子有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈中的一种或多种。
4.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的复盐化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂。
5.根据权利要求1所述的复盐化合物或权利要求4所述的药物组合物在制备抗流感病毒的药物中的应用，其特征在于，所述复盐化合物为黄酮苷与有机胺类抗微生物剂的复盐，所述黄酮苷为黄芩苷或野黄芩苷，所述有机胺类抗微生物剂选自金刚烷胺或奥司他韦。
6.根据权利要求1所述的复盐化合物或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗疟疾、类风湿性关节炎或红斑狼疮药物中的应用，其特征在于，所述复盐化合物为黄酮苷与有机胺类抗微生物剂的复盐，所述黄酮苷为黄芩苷或野黄芩苷，所述有机胺类抗微生物剂选自羟氯喹或氯喹。
7.一种复盐纳米颗粒，其特征在于，由权利要求1所述的复盐化合物经纳米研磨得到。
8.根据权利要求7所述的复盐纳米颗粒在制备抗流感病毒药物中的应用，其特征在于，所述复盐化合物为黄酮苷与有机胺类抗微生物剂的复盐，所述黄酮苷为黄芩苷或野黄芩苷，所述有机胺类抗微生物剂选自金刚烷胺或奥司他韦。
9.根据权利要求7所述的复盐纳米颗粒在制备治疗疟疾、类风湿性关节炎或红斑狼疮药物中的应用，其特征在于，所述复盐化合物为黄酮苷与有机胺类抗微生物剂的复盐，所述黄酮苷为黄芩苷或野黄芩苷，所述有机胺类抗微生物剂选自羟氯喹或氯喹。
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