MXPA06002780A - Inhibidores de entrada del virus de vih. - Google Patents

Inhibidores de entrada del virus de vih.

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MXPA06002780A
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Abstract

La presente invencion se refiere a moleculas pequenas como inhibidores de la entrada del virus del VIH, procedimientos para su preparacion asi como tambien composiciones farmaceuticas, su uso como medicamentos, y equipos de diagnostico que los comprenden; la presente invencion tambien se refiere a combinaciones de los presentes anhibidores de la entrada con otros agentes anti-retrovirales; se refiere ademas a su utilizacion en ensayos como compuestos de referencia o como reactivos, los compuestos de la presente invencion son utiles para prevenir o tratar la infeccion por VIH y para tratar el SIDA, los compuestos de la formula (I) tiene la siguiente estructura: (I) (ver formula (I)).

Description

INHIBIDORES DE ENTRADA DEL VIRUS DE VIH MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a pequeñas moléculas como inhibidores de entrada del virus del VIH, a procedimientos para su preparación como así también a composiciones farmacéuticas, su utilización como medicinas, y equipos de diagnóstico que los comprenden. La presente invención también se refiere a combinaciones de los presentes inhibidores de entrada con otros agentes anti-retrovirales. Se refiere además a su utilización en ensayos como compuestos de referencia o como reactivos. Los compuestos de la presente invención son útiles para prevenir o tratar la infección por VIH y para tratar el SIDA. La cantidad de personas que viven con el VIH/SIDA totalizaron en Diciembre del 2001 aproximadamente 40 millones de los cuales más de 37 millones son adultos y aproximadamente 2.7 millones son niños menores de 15 años de edad. Las personas recientemente infectadas con el VIH en el 2001 sólo aumentaron a 5 millones mientras que hubo en el 2001 3 millones de muertes por el SIDA. La quimioterapia actual para estas personas infectadas con VIH/ SIDA emplean los inhibidores de la fusión viral como así también las enzimas transcriptasa inversa (RT) y enzimas de proteasa. En vista de la emergencia de cepas del VIH resistentes a la actual generación de inhibidores de RT y proteasas, existe una necesidad cada vez más marcada del desarrollo de nuevos antivirales con novedosos mecanismos de acción. Una de las áreas nuevas de surgimiento de antiretrovirales es el área de ios inhibidores de entrada de moléculas pequeñas. Estos fármacos están diseñados para bloquear el VIH de la entrada a la célula humana interfiriendo con diversas fases de unión y fusión entre el VIH y la célula. El procedimiento de entrada puede ser dividido en tres etapas secuencialmente diferentes (1) la unión de la proteína envolvente del virus gp120 al receptor CD4 en la célula huésped, (2) la unión de la proteína envolvente del virus gp120 a los co-receptores (CXCR4 / CCR5) en la célula huésped, y (3) la fusión del virus y las membranas de célula huésped, mediada por la proteína envolvente del virus gp41. Diversos inhibidores de (co)receptores y dos inhibidores de la fusión, T20 y T1249 (Trimeris, Durham, NC, Estados Unidos de América), péptidos basados en elementos de gp41, están actualmente disponibles en el mercado o en las etapas finales del desarrollo clínico. Los estudios de prueba de principio exitosos llevados a cabo con T20 hicieron que esa fusión del VIH haya sido validada como un objetivo clínicamente relevante. Sin embargo, el uso de péptidos tiene muchas desventajas cuando han de ser desarrollados como fármacos farmacéuticamente aceptables. Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar pequeñas moléculas las cuales pueden bloquear la entrada del VIH a la célula humana al interferir con diversas fases de unión y fusión entre el VIH y la célula. Los compuestos de la presente invención que tienen la fórmula (I). sus formas de N-óxido, isómeros estereoquímicos, mezclas racémicas, sales, profármacos, ésteres y metabolitos de los mismos, en donde A representa quinolinilo, ¡soquinolinilo, fenilo sustituido con R1, o 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo sustituido con -Y-X-R2; X representa un enlace directo, -(CH2)r, -(CH2)t-NH-, -(CH2)rNH-(CH2)P-, -(CH2)t-0- o -(CH2)t-0-(CH2)p-, y si X es diferente de un enlace directo, entonces X está conectado a Y por medio de un grupo CH2; y cada grupo CH2 dentro de la definición de X puede ser opcionalmente sustituido con -C(=0)-OH o -C(=0)-0-alqu¡lo Ci-4, y Y representa -S(=0)2- o -C(=0)-; cada t independientemente es un número entero seleccionado de 1 , 2 ó 3; cada p independientemente es un número entero seleccionado de 1 , 2 ó 3; n es independientemente un número entero seleccionado de 0, 1 ó 2; R1 representa -NR3-Y-X-R2, alcanodiilo C1-4-NR3-Y-X-R2, -NR3- Y-X-C(=0)-alqu¡lo C1-6 o alcanodiilo C1-4-NR3-Y-X-C(=0)-alquilo C -6,- R2 representa alquilo de C1.4, pirrolidlnilo opcionalmente sustituido con alquilo de C-M, furanilo sustituido opcionalmente con alquilo de Ci-4, piperazinilo sustituido opcionalmente con alquilo de Ci-4, piperidinilo sustituido opcionalmente con alquilo de Ci-4, tienilo opcionalmente sustituido con alquilo de C-M, benzo-1 ,3-dioxolanilo, o fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci-6, alquiloxi de Ci.6, hidroxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo de Ci-6, ciano, nitro, halógeno, trifluorometilo, amino, mono- o di(alquil Ci-6)amino, alquilcarbonilamino de C1-6, alquilcarbonilo de Ci-6, mono- o di(alquil d. 6)aminocarbonilo y aminocarbonilo; R3 representa hidrógeno, alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-7; son útiles en el tratamiento de individuos infectados por VIH y para la profilaxis de estos individuos. En general, los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus cuya existencia es mediada por, o depende de, la fusión del VIH con una célula humana. Las afecciones asociadas con el VIH las cuales pueden ser prevenidas o tratadas con los compuestos de la presente invención incluyen el SIDA, complejo relacionado con el SIDA (ARC), linfadenopatía generalizada progresiva (PGL), como así también enfermedades de SNC crónicas causadas por retrovirus, tales como, por ejemplo demencia mediada por VIH y esclerosis múltiple.
Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden ser utilizados, por consiguiente, como medicamentos contra las afecciones antes mencionadas. Dicho uso como un medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados con el VIH de una cantidad efectiva para combatir las afecciones asociadas con el VIH, en particular VIH-1. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en la manufactura de un medicamento útil para tratar afecciones asociadas con el VIH. En una modalidad preferida, la invención se refiere al uso de los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o para combatir una infección o enfermedad asociada con la infección del VIH en un mamífero. Por lo tanto, la invención también se refiere a un método para tratar una infección de VIH, o una enfermedad asociada con la infección del VIH que comprende administrar a un mamífero que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de los compuestos de fórmula (I) o un subgrupo de los mismos. En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a la utilización de los compuestos o cualquier subgrupo de los mismos en la manufactura de un medicamento para inhibir la entrada del VIH en un mamífero infectado con dicho VIH, en particular el retrovirus del VIH-1. En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a la utilización de los compuestos o cualquier subgrupo de los mismos en la manufactura de un medicamento para inhibir la entrada del VIH, en particular para el bloqueo de la entrada del VIH en la célula humana interfiriendo con diversas fases de unión y fusión entre el VIH y la célula. Asimismo, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) para la manufactura de un medicamento útil para prevenir la transmisión del VIH o la infección en seres humanos, en particular la transmisión por vía de las relaciones sexuales o contacto íntimo relacionado entre parejas. Por lo tanto, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de afecciones asociadas con la infección del VIH, tal como el SIDA, complejo relacionado con el SIDA, linfadenopatía generalizada progresiva (PGL), como así también enfermedades del SNC crónicas causadas por el VIH, tales como, por ejemplo demencia mediada por VIH y la esclerosis múltiple, en un sujeto que necesita de dicho tratamiento, en particular un ser humano, que comprende administrar a tal sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I). La presente invención también se refiere a un método para bloquear la entrada del VIH en una célula de mamífero interfiriendo con diversas fases de unión y fusión entre el VIH y la célula, en un sujeto que lo necesita, en particular una célula humana en un ser humano, que comprende administrar a tal sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I). La presente invención también se refiere a un método para prevenir la transmisión del VIH o la infección en un sujeto que lo necesita, en particular un ser humano, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I). Diversos subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) son considerados novedosos, y por ende, la presente invención también se refiere a compuestos novedosos. Por ejemplo, los compuestos los cuales son ejemplificados en la parte experimental son considerados novedosos. Esta invención se refiere además a la cuaternización de los átomos de nitrógeno de los presentes compuestos. Un nitrógeno básico puede ser cuaternizado con cualquier agente conocido por los expertos en la técnica incluyendo, por ejemplo, haluros de alquilo inferior, sulfatos de dialquilo, haluros de cadena larga y haluros de arilalquilo. Como se utiliza en la presente memoria descriptiva, el término "halo" o "halógeno" como un grupo o parte de un grupo es genérico para fluoro, cloro, bromo o yodo. El término alquilo de Ci- , solo o en combinación, significa radicales de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contienen entre 1 y 4 átomos de carbono. Ejemplos de ese tipo de radicales de alquilo de C1-4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo y similares. El término alquilo de Ci-6, solo o en combinación, significa radicales de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contienen entre 1 y 6 átomos de carbono. Ejemplos de ese tipo de radicales de alquilo de incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, 2-metilbutilo, pentilo, ¡so-amilo, hexilo, 3-metilpentilo y similares. El término alcanodiilo de Ci-6, solo o en combinación, define radicales de hidrocarburo saturado de cadena recta y ramificada bivalente que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metileno, etan-1 ,2-di¡Io, propan-1 ,3-diilo, propan-1 ,2-diilo, butan-1 ,4-dülo, pentan-1 ,5-diilo, hexan-1 ,6-diilo, 2-metilbutan-1 ,4-diilo, 3-metilpentan-1 ,5-diilo y similares. El término cicloalquilo de C3-7 como un grupo o como parte de un grupo es genérico de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Como se utiliza en la presente memoria descriptiva, el término C(=0) tiene el propósito de definir una porción carbonilo, el término C(=S) tiene el propósito de definir una porción tiocarbonilo, el término S(=0) tiene el propósito de definir una porción sulfoxilo o sulfinilo, el término S(=0)2 tiene el propósito de definir una porción sulfonilo, el término C(=NH) tiene el propósito de definir una porción imino y el término C(=NCN) tiene el propósito de definir una porción cianoimino. Como se utiliza en la presente memoria descriptiva, el término hidroxi significa -OH, el término nitro significa -NO2l el término ciano significa -CN, el término tio significa -S, el término oxo significa =O. Siempre que los términos "uno o más sustituyentes" o "sustituido" se utilicen para definir a los compuestos de la fórmula (I), tienen el propósito de indicar que uno o más hidrógenos en el átomo indicado en las expresiones que utilizan "uno o más sustituyentes" o "sustituido" se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo indicado, y que la sustitución de como resultado un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que sea suficientemente fuerte como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico. El término "profármaco" como se utiliza a lo largo de todo este texto significa los derivados farmacológicamente aceptables tales como ésteres, amidas y fosfatos, de modo tal que el producto de biotransformación in vivo resultante del derivado es el fármaco activo según lo definido en los compuestos de la presente invención. La referencia por Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8va ed., McGraw-Hill, Ed. Int. 1992, "Biotransformation of Drugs", págs. 13-15) que describe profármacos se incorpora a la presente en forma general. Los profármacos de un compuesto de la presente invención se preparan modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de forma tal que las modificaciones son disociadas, ya sea en la manipulación de rutina o in vivo, al compuesto progenitor. Los profármacos incluyen a los compuestos de la presente invención en donde un grupo hidroxi, o un grupo amino está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco es administrado a un paciente, se disocia para formar un hidroxilo libre o amino libre, respectivamente. Los profármacos son caracterizados por una excelente solubilidad acuosa, biodisponibilidad incrementada y son fácilmente metabolizados en los inhibidores activos in vivo. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la presente invención son aquellas en donde el contraion es farmacéutica o fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales que tienen un contraion farmacéuticamente inaceptable también pueden ser útiles, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable de la presente invención. Todas las sales, ya sea farmacéuticamente aceptables o no son incluidas dentro del alcance de la presente invención. Las formas de sales de adición farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente tolerables las cuales los compuestos de la presente invención son capaces de formar pueden prepararse en forma conveniente utilizando los ácidos apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halhídricos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. A la inversa, dichas formas de sales de adición de ácido pueden ser convertidas mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre. Los compuestos de la presente invención que contienen un protón ácido también pueden convertirse en su forma de sal de adición de metal o amina no tóxica mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, sales de amonio cuaternario, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y sales similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, N-metilo, -D-glucamina, hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. A la inversa, dichas formas de sales de adición de base pueden ser convertidas mediante tratamiento con un ácido apropiado en la forma ácida libre. El término "sales" también comprende a los hidratos y las formas de adición de solvente que los compuestos de la presente invención son capaces de formar. Ejemplos de ese tipo de formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. Las formas de N-óxido de los presentes compuestos tienen el propósito de comprender a los compuestos en donde uno o varios átomos de nitrógeno son oxidados al denominado N-óxido. Los presentes compuestos también pueden existir en sus formas tautoméricas. Tales formas, si bien no son indicadas explícitamente en la fórmula antes mencionada tienen el propósito de ser incluidas dentro del alcance de la presente invención. El término formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención, como se utiliza en lo que antecede, define a todos los compuestos posibles preparados de los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces aunque tienen diferentes estructuras tridimensionales las cuales no son intercambiables, las cuales los compuestos de la presente invención pueden poseer. A menos que se indique o mencione lo contrario, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles las cuales dicho compuesto puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención tanto en forma pura como en mezcla entre sí tienen el propósito de ser abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos e intermediarios según lo mencionado en la presente memoria descriptiva se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermediarios. En particular, el término "estereoisoméricamente puro" se refiere a los compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoisomérico de por lo menos 80% (es decir, un mínimo del 80% de un isómero y un máximo del 20% de los otros isómeros posibles) hasta un exceso estereoisomérico del 00% (es decir, 100% de un isómero y nada del otro), más en particular, los compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoisomérico del 90% hasta un 100%, incluso más en particular que tienen un exceso estereoisomérico del 94% hasta un 100%, y más en particular que tienen un exceso estereoisomérico del 97% hasta un 100%. Los términos "enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro" deberían ser entendidos en forma similar, aunque entonces considerando el exceso enantiomérico y el exceso diastereomérico respectivamente, de la mezcla en cuestión. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos e intermediarios de esta invención pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros pueden ser separados entre sí mediante la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos ópticamente activos. Alternativamente, los enantiómeros pueden ser separados mediante técnicas cromatográficas utilizando fases fijas quirales. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden ser derivadas de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto será sintetizado mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros. Los racematos diastereoméricos de los compuestos de la presente invención pueden ser obtenidos en forma separada mediante métodos convencionales. Los métodos de separación física apropiados los cuales pueden ser empleados ventajosamente son, por ejemplo, la cristalización selectiva y la cromatografía, por ejemplo, cromatografía en columna. Los compuestos pueden contener uno o más centros asimétricos y, por ende, pueden existir como formas estereoisoméricas diferentes. La configuración absoluta de cada centro asimétrico que puede estar presente en los compuestos puede ser indicada mediante los descriptores estereoquímicos R y S, esta anotación R y S corresponden a las normas descritas en Puré Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. La presente invención también tiene el propósito de incluir a todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen a aquellos átomos que tienen el mismo número atómico aunque diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C- 3 y C-14. Las propiedades favorables de los presentes compuestos con respecto a su capacidad de bloquear el procedimiento de fusión entre el VIH y una célula humana pueden ser demostradas utilizando (i) un ensayo de replicación anti-viral que mide directamente la replicación progresiva del virus en células MT4 por medio de la Interacción específica de VIH-tat con secuencias LTR acopladas a GFP (células MT4-LTR-EGFP), o (ii) un ensayo de informante de entrada (ERA) que mide la Inhibición de la fusión célula-célula entre la línea celular que expresa en forma persistente VIH (línea celular efectora) y una línea celular que expresa CD4 y CXCR4 (línea celular objetivo) equipada con LTR-EGFP utilizando lectura FACS. Un ensayo de toxicidad en donde una expresión reducida de la proteína informante GFP (células Mt4-CMV-EGFP) sirve como un marcador para la toxicidad celular de un compuesto de ensayo puede utilizarse para medir la toxicidad de los presentes compuestos. Los compuestos de la fórmula (I) en donde A es un anillo de fenilo y R1 está ligado al anillo de fenilo por medio de un átomo de nitrógeno, estando dicho R1 representado por -NR3-R1a y dichos compuestos de la fórmula (I) están representados por la fórmula (1-1 ) pueden prepararse de acuerdo con el esquema 1.
ESQUEMA 1 (1-C) En el primer paso del esquema 1 , el aminofenol puede hacerse reaccionar con para-fluoronitrobenceno en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un solvente inerte a la reacción tal como N,N-dimetilformamida para preparar un intermediario de la fórmula (1-A). Subsiguientemente, el intermediario (1-A) puede hacerse reaccionar con un intermediario de la fórmula R a-L en la cual L es un grupo saliente adecuado tal como halógeno, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un solvente tal como tetrahidrofurano y agua para formar un intermediario de la fórmula (1-B). El grupo nitro en dicho intermediario (1-B) puede ser reducido a un grupo amino utilizando técnicas de reducción conocidas en la técnica como una cantidad catalítica de paladio sobre carbón, opcionalmente envenenada con tiofeno, en un solvente del tipo metanol, preparando de ese modo un intermediario de la fórmula (1-C). Este intermediario de la fórmula (1-C) puede luego hacerse reaccionar adicionalmente a un compuesto de la fórmula (1-1 ) haciéndolo reaccionar con un intermediario de la fórmula R2-X-Y-L en donde L es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un solvente tal como tetrahidrofurano y agua. Debería señalarse que los compuestos de la fórmula (1-1) en la cual R3 es diferente a hidrógeno pueden ser derivados de los compuestos de la fórmula (1-1) en la cual R3 es hidrógeno utilizando técnicas de transformación conocidas en la técnica. Asimismo, durante el paso de reducción del grupo nitro en el intermediario (1-B), algunos de los grupos reactivos en la definición de R1 pueden estar convenientemente protegidos con un grupo protector adecuado.
ESQUEMA 2 (2-B) El esquema 2 muestra un procedimiento general para preparar los compuestos de la fórmula (I) en donde A es un grupo quinolinilo, dichos compuestos de la fórmula (I) son representados por la fórmula (I-2). El primer paso es similar al del esquema 1 e involucra una reacción en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un solvente inerte a la reacción tal como ?,?-dimetilformamida para preparar un intermediario de la fórmula (2-A). La porción nitro puede ser reducida a un grupo amino utilizando técnicas conocidas en la técnica para formar el intermediario (2-B) el cual, a su vez, como en el esquema 1 , puede hacerse reaccionar adicionalmente con un intermediario de fórmula R2-X-Y-L en la cual L es un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, un halógeno, en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un solvente tal como tetrahidrofurano y agua. En forma análoga a la preparación de los compuestos de fórmula (I-2) en el esquema 2, pueden prepararse los compuestos de la fórmula (I) en donde A es isoquinolinílo, estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-3). Los compuestos de fórmula (I) en la cual A es 1 ,2,3,4- tetrahidroquinolinilo sustituido con Y-X-R2, estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-4), pueden prepararse de acuerdo con el esquema 3.
ESQUEMA 3 La preparación del intermediario (4-A) es análoga a la preparación del intermediario (2-A) en el esquema 2. El intermediario (4-B) puede ser preparado reduciendo el intermediario (4-A) utilizando técnicas de reducción conocidas en la técnica como una cantidad catalítica de paladio sobre carbón, opcionalmente envenenada con tiofeno, en un solvente tal como metanol. Comenzando a partir del intermediario (4-B), los compuestos de fórmula (I-4) en la cual las dos porciones -Y-X-R2 son idénticas pueden prepararse haciéndolo reaccionar con un reactivo de la fórmula R2-X-Y-COCI o R2-X-Y-S02-Cl en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un solvente tal como tetrahidrofurano y agua. Los compuestos de la fórmula (1-4) en la cual los dos grupos Y-X-R2 son diferentes pueden ser preparados utilizando el mismo procedimiento básico, aunque el paso de reducción para formar los intermediarios de la fórmula (4-B) se lleva a cabo en forma selectiva para reducir solamente uno de la función nitro o el nitrógeno del anillo. Con este fin, pueden utilizarse técnicas conocidas tales como envenenamiento del catalizador (paladio sobre carbón) con tiofeno. Una vez que el primer grupo Y-X-R2 es introducido, el segundo nitrógeno funcional puede ser luego reducido y adicionalmente se hace reaccionar con Y-X-R2. Los compuestos de la fórmula (I) en la cual A es un anillo de fenilo y R1 está ligado al anillo de fenilo por medio de un átomo de carbono, estando dicho R1 representado por -C-R b y dichos compuestos de la fórmula (I) están representados mediante la fórmula (I-5) pueden prepararse de acuerdo con el esquema 4.
ESQUEMA 5 Los intermediarios de la fórmula (5-A) pueden ser preparados en forma análoga a los intermediarios de la fórmula (1-A) en el esquema 1. En el caso de que el ligante entre NR3-Y-X-R2 y el anillo de fenilo en los compuestos de la fórmula (I-5) necesite ser más largo que 1 átomo de carbono, puede utilizarse un cianofenol adecuadamente adaptado como material de partida, por ejemplo hidroxibencenacetonitriío o hidroxibencenpropanonitrilo y similares. El intermediario (5-A) puede ser reducido a un intermediario de la fórmula (5-B) utilizando técnicas de reducción conocidas en la técnica tales como paladlo sobre carbón en un solvente tal como metanol. Dicho intermediario de la fórmula (5-B) puede luego ser reaccionado adicionalmente con un reactivo de la fórmula R2-X-Y-COCI o R2-X-Y- S02-Cl en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un solvente tal como tetrahidrofurano y agua. Como en el esquema 4, los compuestos de la fórmula (I-5) en donde los dos grupos Y-X-R2 son diferentes pueden prepararse utilizando el mismo procedimiento básico, aunque con reducción selectiva del grupo ciano y del grupo nitro. Los expertos en la técnica apreciarán que en ios procedimientos antes descritos ios grupos funcionales de los compuestos intermediarios pueden tener que ser bloqueados mediante grupos protectores. Los grupos funcionales los cuales es deseable proteger incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquüsililo (por ejemplo, ter-butildimetilsililo, ter- butildifeniisiiilo o trimetilsililo), bencilo y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores adecuados para amino incluyen ter-butiloxicarboniio o benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen alquilo de C -6 o ésteres de bencilo. La protección y desprotección de los grupos funcionales puede llevarse a cabo antes o después de un paso de reacción. El uso de grupos protectores es totalmente descrito en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis" 2da edición, T W Greene & P G Wutz, Wiley Interscience (1991). En las preparaciones antes presentadas, los productos de reacción pueden ser aislados del medio de reacción y, si es necesario, adicionalmente purificados de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía. Los compuestos de la fórmula (I) según se preparan en los procedimientos descritos en lo que antecede pueden ser sintetizados como una mezcla de formas estereoisoméricas, en particular en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros los cuales pueden ser separados uno del otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden ser convertidos en las formas de sales diastereoméricas correspondientes mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereoméricas son posteriormente separadas, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccional y los enantiómeros son liberados de las mismas mediante álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) involucra la cromatografía líquida utilizando una fase fija quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden ser derivadas a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto será sintetizado mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros. Los compuestos de la presente invención pueden, de ese modo, ser utilizados en animales, preferentemente en mamíferos, y en particular en seres humanos como productos farmacéuticos per se, en mezclas entre sí o en la forma de preparaciones farmacéuticas. Adicionalmente, la presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas las cuales como constituyentes activos contienen una dosis efectiva de por lo menos uno de los compuestos de fórmula (I) además de los excipientes y auxiliares farmacéuticamente inocuos habituales. Las preparaciones farmacéuticas normalmente contienen de 0.1 a 90% en peso del compuesto. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser preparadas en una forma conocida per se para un experto en la técnica. Para este propósito, al menos uno de un compuesto de la presente invención, junto con uno o más excipientes y/o auxiliares farmacéuticos sólidos o líquidos y, si se desea, en combinación con otros compuestos activos farmacéuticos, se llevan a una forma de administración adecuada o forma de dosificación adecuada la cual luego puede ser utilizada como un producto farmacéutico en medicina humana o medicina veterinaria. Los productos farmacéuticos los cuales contienen un compuesto de acuerdo con la invención pueden ser administrados por vía oral, parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, rectal, por inhalación, o tópicamente, siendo la administración preferida dependiente del caso individual, por ejemplo, el curso en particular del trastorno que se va a tratar. Se prefiere la administración oral. El experto en la técnica tiene conocimiento sobre la base de su conocimiento experto de los auxiliares que son adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de los solventes, también son útiles los agentes formadores de gel, bases de supositorios, auxiliares de tabletas y ,otros compuestos activos, portadores, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, agentes saborizantes, conservantes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto depot (depósito), sustancias reguladoras del pH o colorantes. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para inhibir muestras ex vivo que contienen VIH o que se supone que fueron expuestas al VIH. Por ende, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para inhibir el VIH presente en una muestra de fluido corporal la cual contiene o se supone que contiene o que fue expuesta al VIH. Asimismo, la combinación de un compuesto antiretroviral y un compuesto de la presente invención pueden utilizarse como un medicamento. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de la presente invención, y (b) otro compuesto antiretroviral, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones retrovirales. Por lo tanto, para combatir o tratar las infecciones del VIH, o la infección y enfermedad asociadas con las infecciones del VIH, tal como el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (AIDS) o Complejo Relacionado con el SIDA (ARC), los compuestos de esta invención pueden ser co-administrados en combinación con por ejemplo, inhibidores de la unión, tales como, por ejemplo, sulfato de dextrano, suramina, polianiones, CD4 soluble; inhibidores de la fusión, tales como, por ejemplo, T20, T1249, SHC-C; inhibidores de la unión a co-receptores, tales como, por ejemplo, AMD 3100 (Biciclamas), TAK 779; inhibidores de RT, tales como, por ejemplo, foscarnet y profármacos; RTI nucleótidos, tales como, por ejemplo, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, Emtricitabina, DAPD, dOTC; RTI nucleótidos, tales como, por ejemplo, PMEA, PMPA, tenofovir; NNRTI, tales como, por ejemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, 8 y 9-CI TIBO (tivirapina), loviride, TMC-125, TMC-120, MKC-442, UC 781 , Capravirina, DPC 961 , DPC 963, DPC 082, DPC083, calanolida A, SJ-3366, TSAO, TSAO desaminado en 4"; inhibidores de RNasa H, tales como, por ejemplo, SP1093V, PD126338; inhibidores de TAT, tales como, por ejemplo, RO-5-3335, K 2, K37; inhibidores de integrasa, tales como, por ejemplo, L 708906, L 731988; inhibidores de proteasas, tales como, por ejemplo, amprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, lasinavir, B S 232632, BMS 186316, DPC 681 , DPC 684, tipranavir, AG1776, DMP 450, L 756425, PD178390, PNU 140135; inhibidores de la glicosilación, tales como, por ejemplo, castanospermina, desoxinojirimicina. La combinación puede proporcionar un efecto sinérgico, mediante el cual la infectividad viral y sus síntomas asociados pueden ser evitados, sustancialmente reducidos, o eliminados completamente. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en combinación con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo de interferón alfa anti-humano, IL-2, metionina encefalina, interferón alfa y naltrexona) o con antibióticos (por ejemplo, isotiorato de pentamidina) para disminuir, combatir o eliminar la infección del VIH y sus síntomas. Para una forma de administración oral, los compuestos de la presente invención son mezclados con aditivos adecuados, tales como excipientes, estabilizantes, o diluyentes inertes, y se consiguen por medio de los métodos habituales en las formas de administración adecuadas, tales como tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas duras, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Los ejemplos de portadores inertes adecuados son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa, o almidón, en particular, almidón de maíz. En este caso, la preparación puede llevarse a cabo tanto como gránulos secos como granulos húmedos. Los excipientes o solventes oleosos adecuados son aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Los solventes adecuados para soluciones acuosas o alcohólicas son agua, etanol, soluciones de azúcar o mezclas de los mismos. Los polietilenglicoles y los polipropilenglicoles son también útiles como auxiliares adicionales para otras formas de administración. Para la administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos, si se desea con las sustancias habituales para los mismos tales como solubilizantes, emulsionantes u otros auxiliares, se forman en una solución, suspensión o emulsión. Los compuestos también pueden ser liofilizados y los liofilizados obtenidos pueden ser utilizados, por ejemplo, para la producción de preparaciones para inyección o infusión. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol, además de soluciones de azúcar tales como soluciones de glucosa o manitol, o alternativamente mezclas de los diversos solventes mencionados. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración en la forma de aerosoles o pulverizaciones son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de los compuestos o sus sales fisiológicamente tolerables en un solvente farmacéuticamente aceptable, tal como etanol o agua, o una mezcla de ese tipo de solventes. Si se requiere, la formulación también puede contener adicionalmente otros auxiliares farmacéuticos tales como agentes tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes como así también un propulsor. Ese tipo de preparación habitualmente contiene el compuesto activo en una concentración entre aproximadamente 0.1 y 50%, en particular entre aproximadamente 0.3 y 3% en peso. A fin de aumentar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos en composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear a-, ß- o ?-ciclodextrinas o sus derivados. También los co-solventes tales como los alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos en las composiciones farmacéuticas. En la preparación de las composiciones acuosas, las sales de adición de los compuestos en cuestión son obviamente más adecuadas debido a su solubilidad en agua incrementada. Las ciclodextrinas apropiadas son las a-, ß- o ?-ciclodextrinas (CDs) o éteres y sus éteres mixtos en donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina son sustituidos con alquilo, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo ß-CD metiladas aleatoriamente; hidroxialquilo, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquilcarbonilo, particularmente acetilo; alquiloxicarbonilalquilo o carboxialquiloxialquilo, particularmente carboximetoxipropilo o carboxietoxipropilo; alquilcarboniloxialquilo, particularmente 2-acetiloxipropilo. Vale la pena especialmente señalar como complejantes y/o solubillzantes a las ß-CD, ß-CD metiladas aleatoriamente, 2,6-dimetil- -CD, 2-hidroxiet¡l^-CD, 2-hidroxietil-Y-CD, 2-hidroxipropil-Y-CD y (2-carbox?metoxi) ropil-ß-CD, y en particular 2-hidroxipropil^-CD (2-HP-f-CD). El término éter mixto denota derivados de ciclodextrina en donde por lo menos dos grupos hidroxi de ciclodextrina son eterificados con diferentes grupos tales como, por ejemplo, hidroxi-propilo e hidroxietilo. Una manera interesante de formular los presentes compuestos en combinación con una ciclodextrina o un derivado de la misma ha sido descrita en el documento EP-A-721.331. Si bien las formulaciones descritas en dicho documento son con ingredientes activos antifungales, son igualmente interesantes para formular los compuestos de la presente invención. Las formulaciones descritas en dicho documento son particularmente adecuadas para la administración oral y comprenden un antifungal como ingrediente activo, una cantidad suficiente de una ciclodextrina o un derivado de la misma como un solubilizante, un medio ácido acuoso como portador líquido en masa y un co-solvente alcohólico que simplifica en gran parte la preparación de la composición. Dichas formulaciones también pueden hacerse más agradables para el paladar agregando edulcorantes y/o saborizantes farmacéuticamente aceptables. Otras maneras convenientes de aumentar la solubilidad de los compuestos de la presente invención en las composiciones farmacéuticas se describen en el documento WO 94/ 05263, solicitud de PCT No. PCT/ EP 98/01773, EP-A- 499299 y WO 97/44014, (correspondiente a la Solicitud de Patente Argentina P 97 0102113) todos dichos documentos son incorporados a la presente como referencia. Más en particular, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de partículas que consiste en una dispersión sólida que comprende (a) un compuesto de la presente invención, y (b) uno o más polímeros hidrosolubles farmacéuticamente aceptables. El término "una dispersión sólida" define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en donde un componente es dispersado más o menos uniformemente en todas partes del otro componente o componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química o físicamente uniforme u homogéneo en todas partes o consiste en una fase según lo definido en termodinámica, ese tipo de dispersión sólida se denomina "una solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos debido a que los componentes en las mismas generalmente son fácilmente biodisponibles para los organismos a los cuales se administran. El término "una dispersión sólida" también comprende dispersiones las cuales son menos homogéneas en todas partes que las soluciones sólidas. Ese tipo de dispersiones no son química y físicamente uniformes en todas partes o comprenden más de una fase. El polímero hidrosoluble en las partículas es convenientemente un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando se disuelve en una solución acuosa al 2% a 20°C de solución. Los polímeros hidrosolubles preferidos son hidroxipropilmetilcelulosas o HPMC. Las HP C que tienen un grado metoxi de sustitución entre aproximadamente 0.8 y aproximadamente 2,5 y una sustitución molar de hidroxipropilo entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 3,0 son generalmente hidrosolubles. El grado metoxi de sustitución se refiere al número promedio de grupos metiléter presentes por cada unidad anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar de hidroxi-propilo se refiere al número promedio de moles de óxido de propileno que han reaccionado con cada unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. Las partículas según lo definido en lo que antecede pueden prepararse preparando, en primer lugar, una dispersión sólida de los componentes, y luego triturando o moliendo opcionalmente esa dispersión. Existen diversas técnicas para preparar dispersiones sólidas incluyendo extrusión por fusión, secado por pulverización y evaporación de solución. Puede ser adicionalmente conveniente formular los compuestos de la presente invención en la forma de nanopartículas las cuales tienen un modificador superficial adsorbido en su superficie en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de 1000 nm. Se cree que los modificadores superficiales útiles incluyen aquellos los cuales se adhieren físicamente a la superficie del agente antiretroviral aunque no se unen químicamente al agente antiretroviral. Los modificadores superficiales adecuados pueden seleccionarse preferentemente a partir de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Ese tipo de excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactivos. Los modificadores superficiales preferidos incluyen agentes tensioactivos no iónicos y aniónicos. Aun otra manera interesante de formular los compuestos de la presente invención involucra una composición farmacéutica mediante la cual los compuestos de esta invención son incorporados en polímeros hidrófilos y aplicando esta mezcla como una película de recubrimiento sobre muchas perlas pequeñas, produciendo de ese modo una composición con buena biodisponibilidad la cual puede ser manufacturada, en forma conveniente, y la cual es adecuada para preparar formas de dosificación farmacéuticas para la administración oral. Dichas perlas comprenden (a) un núcleo central, redondo o esférico, (b) una película de recubrimiento de un polímero hidrófilo y un agente antiretroviral y (c) una capa polimérica con recubrimiento de sello. Los materiales adecuados para utilizar como núcleos en las perlas son múltiples, siempre que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tienen dimensiones y firmeza apropiadas. Los ejemplos de ese tipo de materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas y sacáridos y derivados de los mismos. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un equipo o envase que comprende un compuesto de la presente invención, en una cantidad efectiva para utilizar como un patrón o reactivo en una prueba o ensayo para determinar la capacidad de un producto farmacéutico potencial para inhibir la entrada del VIH, el crecimiento del VIH o ambos. Este aspecto de la invención puede ser útil en programas de investigación farmacéutica. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en ensayos de monitoreo de resistencia fenotípica, tales como los ensayos recombinantes conocidos, en el manejo clínico de enfermedades de desarrollo de resistencia tales como el VIH. Un sistema de monitoreo de resistencia particularmente útil es un ensayo recombinante conocido como el antivirogram™. El Antivirogram™ es un ensayo recombinante, altamente automatizado, de alto rendimiento, se segunda generación que puede medir la susceptibilidad, especialmente la susceptibilidad viral, a los compuestos de la presente invención. (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2): 269- 276, incorporado como referencia).
La dosis de los presentes compuestos o de la sal o las sales fisiológicamente tolerables de los mismos que se van a administrar depende del caso individual y, como de costumbre, debe adaptarse a las condiciones del caso individual para un efecto óptimo. Por lo tanto, depende, naturalmente, de la frecuencia de administración y de la potencia y duración de acción de los compuestos empleados en cada caso para terapia o profilaxis, aunque también depende de la naturaleza y severidad de la infección y de los síntomas, y del sexo, edad, peso y capacidad de respuesta individual del ser humano o animal que se va a tratar y de sí la terapia es aguda o profiláctica. Habitualmente, la dosis diaria de un compuesto de la presente invención, en el caso de la administración a un paciente con un peso de aproximadamente 75 kg es de 1 mg a 1 g, preferentemente de 3 mg a 0.5 g. La dosis puede ser administrada en la forma de una dosis individual o dividida en varias dosis, por ejemplo, dos, tres, o cuatro dosis individuales.
Parte Experimental Preparación del compuesto 1 de acuerdo con el esquema A. Téster metílico del ácido (4-r4-(4-metox¡-bencensulfonilamino)-fenoxi1-fenilcarbamoíll-acético] ESQUEMA A Preparación del intermediario (A) A una mezcla de 20 g de aminofenol en 400 mi de N,N-dimetilformamida (DMF), a temperatura ambiente, se agregó carbonato de potasio 30 g (1.2 equivalente). La mezcla se agitó y se agregó para- fluoronitrobenceno 25,8. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Cuando el material de partida se había consumido, la mezcla entonces se vertió en agua (250 mi). La solución se acidificó agregando una solución de ácido clorhídrico hasta pH = 7. La DMF se evaporó y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se evaporó para proporcionar 30 g (71 %) del intermediario A.
Preparación de los compuestos de fórmula B A una mezcla de 1 g del intermediario A en 25 mi de tetrahidrofurano (THF), a temperatura ambiente, se agregó agua 15 mi y carbonato de potasio 1.18 g (2 equivalentes). La mezcla se agitó y se agregaron 988 mg del cloruro de para-metoxisulfonilo (1.1 equivalente). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua (25 mi) y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, y se evaporó para proporcionar 1.44 g (83%) del intermediario B.
Preparación del intermediario C Se disolvió una mezcla del intermediario B 1.24 g en metanol y se agregó una cantidad catalítica de paladio sobre carbón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno. Después de 4 horas, la mezcla se filtró y el solvente se eliminó. Se aisló el intermediario C 700 mg (61 %).
Preparación del compuesto 1 A una mezcla de 500 mg del intermediario C en 10 mi de THF, a temperatura ambiente, se agregó agua 10 mi y carbonato de potasio 429 mg. La mezcla se agitó y se agregaron 203 mg de cloruro de acetoxiacetilo (1.1 equivalente). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua (50 mi) y el producto se extrajo con (3 x 20 mi) de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se evaporó para dar 377 mg (80%) del compuesto 1.
Preparación del compuesto 23 de acuerdo con el esquema B. r{4-[1-(furan-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-iloxil-fenil}-am¡da del ácido furan-2-carboxflícoT ESQUEMA B Preparación del intermediario A A una mezcla de 1 g de 8-hidroxi-quinoleína en 20 mi de DMF, a temperatura ambiente, se agregó carbonato de potasio 2,85 g (1.1 equivalente). La mezcla se agitó y se agregó para-fluoronitrobenceno 1 g. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 140°C. Cuando el material de partida se había consumido, la mezcla luego se vertió en agua (25 mi). La solución se acidificó agregando una solución de ácido clorhídrico hasta pH = 7. Se eliminó la DMF y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se evaporó para dar 1.5 g (81 %) del intermediario A.
Preparación del compuesto B Se disolvió una mezcla del intermediario A 1.5 g en metanol y se agregó una cantidad catalítica de paladio sobre carbón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno. Después de 4 horas, la mezcla se filtró y el solvente se eliminó, se aisló el intermediario B 1.4 g (86%).
Preparación del compuesto 23 A una mezcla de 200 mg del intermediario B en 10 mi de THF, a temperatura ambiente, se agregó 10 mi de agua y 260 mg de carbonato de potasio. La mezcla se agitó y se agregó cloruro de 2-furancarbonilo (2,2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua (20 mi) y el producto se extrajo con (3 x 20 mi) acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se evaporó para dar el compuesto 23.
Preparación del compuesto 9 de acuerdo con el esquema C. fN.N'-(oxidi-4,1-fenilen)-bis(2-furancarboxamida)1 ESQUEMA C Preparación del intermediario A A una mezcla de 1 g de 3-cianofenol en 20 mi de DMF, a temperatura ambiente, se agregó carbonato de potasio 1.27 g (1.1 equivalente). La mezcla se agitó y se agregó 1 g de para-fluoronitrobenceno. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 140°C. Cuando se consumió el material de partida, la mezcla luego se vertió en agua (25 mi). La solución se acidificó agregando una solución de ácido clorhídrico hasta pH = 7. Se eliminó la DMF y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se evaporó para dar 1.6 g (80%) del intermediario A.
Preparación del intermediario B Se disolvió una mezcla del intermediario A 1.6 g en metanol y se agregó una cantidad catalítica de paladio sobre carbón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno. Después de 4 horas, la mezcla se filtró y el solvente se eliminó. Se aisló el intermediario B 1.2 g (85%).
Preparación del compuesto 9 A una mezcla de 300 mg del intermediario B en 0 mi de THF, a temperatura ambiente, se agregaron 10 mi de agua y 2,2 equivalentes de carbonato de potasio. La mezcla se agitó y se agregó cloruro de 2-furancarbonilo (2,2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Se agregó el agua (20 mi) y el producto se extrajo con (3 x 20 mi) de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se evaporó para dar el compuesto 9. Los compuestos enlistados en el cuadro 1 pueden prepararse en forma análoga a cualquiera de los esquemas de reacción descritos.
CUADRO 1 20 EJEMPLO Propiedades virolópjcas de los compuestos de la presente invención Se probaron los compuestos en el ensayo de replicación antiviral utilizando las células MT4-LTR-EGFP y en el ensayo ERA. Se midió la toxicidad utilizando células MT4-CMV-EGFP.
Compuesto antiviral Toxicidad Ensayo ERA No EC50 µ CC50 µ? EC50 µ % inh 1 1.69 >27.7 92.00 89 4 5.34 >100 >200 30 5 3.29 >100 6 18.57 >100 182.30 52 7 57.67 >100 >200 29 8 >100 >100 >200 3 9 8.64 >32 79.00 85 10 >32 >32 >100 48 11 >32 >32 68.85 64 12 41.34 54.17 >200 17 16 54.95 >100 >200 42 20 3.25 >32 >100 39 21 >34 >100 >200 9 23 11.19 34.16 123.00 92 24 19.46 >100 78.36 68 29 1.18 61.62 177.00 59 30 0.37 3.85 31 0.43 3.41 >100 13 32 4.17 19.87 >200 29 33 5.01 30.16 199.00 52 34 1.24 83.19 >200 41 35 3.28 23.60 150 55 36 1.05 5.87 >200 9 37 3.92 >32 39 1.56 >100 >100 45 40 0.15 22.39 40.93 79 42 3.77 49.48 >200 37 43 .76 >32 83.62 54 44 2.00 >32 >200 22

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene la fórmula (I), una forma de N-óxido, isómero estereoquímico, mezcla racémica, sal, profármaco, éster o metabolito del mismo, en donde A representa quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo sustituido con R1, o 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo sustituido con -Y-X-R2; X representa un enlace directo, -(CH2)t-, -(CH2)t-NH-, -(CH2)t-NH-(CH2)P-, -(CH2)t-0- o -(CH2)rO-(CH2)p-, y si X es diferente de un enlace directo, entonces X está conectado a Y por medio de un grupo CH2; y cada grupo CH2 dentro de la definición de X puede ser opcionalmente sustituido con -C(=0)-OH o -C(=0)-0-alquilo Ci-4, y Y representa -S(=0)2- o -C(=0)-; cada t independientemente es un número entero seleccionado de 1, 2 ó 3; cada p independientemente es un número entero seleccionado de 1 , 2 ó 3; n es independientemente un número entero seleccionado de 0, 1 ó 2; R1 representa -NR3- Y-X-R2, -alcanodüloC^-NR^Y-X-R2, -NR3-Y-X-C(=0)-alquilo C-i-6 o alcanodiiloCi-4-NR3-Y-X-C(=0)-alquiloCi-6; R2 representa alquilo C-i-4, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con alquilo CM, furanilo sustituido opcionalmente con alquilo C- , piperazinilo sustituido opcionalmente con alquilo de Ci-4, piperidinilo sustituido opcionalmente con alquilo de C1-4l tienilo opcionalmente sustituido alquilo de Ci. , benzo-1 ,3-dioxolaniIo, o fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci-6. alquiloxi de Ci-6, hidroxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C-f.6, ciano, nitro, halógeno, trifluorometilo, amino, mono- 0 di(alqu¡ICi-6)amino, alquilcarbonilamino de Ci-6, alquilcarbonilo de C1-6, mono- o di(alquil Ci-6)aminocarbon¡lo y aminocarbonilo; R3 representa hidrógeno, alquilo de C-i-6 o cicloalquilo de C3-7; para uso como un medicamento.
2. - El uso de un compuesto de fórmula (I) en la manufactura de un medicamento útil en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con VIH y para la profilaxis de estos animales de sangre caliente.
3. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde los animales de sangre caliente sufren de SIDA, complejo relacionado con SIDA (ARC), linfadenopatía generalizada progresiva (PGL), demencia mediada por VIH y esclerosis múltiple mediada por VIH.
4. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el tratamiento involucra el bloqueo de la entrada del VIH a una célula de mamífero interfiriendo con diversas fases de unión y fusión entre el VIH y la célula de mamífero.
5. - Un compuesto seleccionado de: 20 55 ?? ? 60 61
6.- Una preparación farmacéutica la cual contiene como constituyentes activos una dosis efectiva de por lo menos uno de los compuestos de fórmula (I) además de excipientes y auxiliares farmacéuticamente inocuos habituales.
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