CN1050877A

CN1050877A - 去甲斑蝥酰亚胺n-烷基衍生物合成法

Info

Publication number: CN1050877A
Application number: CN 89107660
Authority: CN
Inventors: 王福来; 俞凌翀; 黄丽娟; 邓希贤
Original assignee: Beijing Normal University
Current assignee: Beijing Normal University
Priority date: 1989-10-09
Filing date: 1989-10-09
Publication date: 1991-04-24

Abstract

本发明属于去甲斑蟊酰亚胺的N-烷基衍生物即3，6-桥氧六氧邻苯二甲酰亚胺N-烷基衍生物合成方法的改进。该系化合物作为活性毒剂的成分，广泛用于各种杀虫剂及动物神经的抗痉挛剂。本发明以去甲斑蟊酰亚胺和卤代烃为原料，采用以无水 K₂CO₃为固相，去甲斑蟊酰亚胺和卤代烃溶液为液相的固液两相相转移催化技术，一方面解决了原料的来源，降低了原料的成本，另一方面使反应条件温和，反应周期缩短，提高了反应的产率。

Description

本发明属于去甲斑蟊酰亚胺的N-烷基衍生物即3，6-桥氧六氢邻苯二甲酰亚胺N-烷基衍生物合成方法的改进。

去甲斑蟊酰亚胺N-烷基衍生物作为活性毒剂的成分，广泛应用于各种杀虫剂中;另外，作为动物神经的抗痉挛剂，在药物对动物神经系统影响的理论研究中也具有重要的用途。该系列化合物的结构为：

式中，R为C₁-C₁₆的直链烷烃或为

，其中n＝0、1、2、3、4，a、b为邻位或对位，a＝H、NO₂X，b＝H、NO₂、X，X为卤素。该系列化合物的合成方法已知有以去甲斑蟊素和芳胺类化合物为原料于170～225℃下加热反应而完成（美国专利3217013，1965年11月9日）。但是作为原料的胺类化合物价格高且不易得到，此外，因为它采用常规的合成方法，还具有反应温度较高，反应周期长而产率较低等缺点。

本发明的目的在于提出一种新的合成方法，该方法采用价廉易得的原料并具有较短的反应周期，较温和的反应条件和较高的产率。

本发明的特征在于以去甲斑蟊酰亚胺和卤代烃为原料，在无水K₂CO₃存在下，以四级铵盐为催化剂，以环己烷或石油醚或苯或甲苯或四氢夫喃或乙酸乙酯为溶剂，反应体系摩尔比为：

丁基溴化铵、四丁基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、三乙基

基氯化铵、三乙基基溴化铵等，其用量为去甲斑蟊酰亚胺摩尔数的1～7%，其中以四丁基溴化铵最为理想，其最佳用量为去甲斑蟊酰亚胺摩尔数的5%。

在考虑反应体系的摩尔比时，原则上以去甲斑蟊酰亚胺反应完全为标准。理论上，卤代烃和K₂CO₃与去甲斑蟊酰亚胺等摩尔反应，催化剂用量为其摩尔数的1-7%，但在实际反应中，由于其它原料纯度等因素的影响，需要适当的过量。实验发现，使用化学纯的原料，卤代烃的摩尔数为去甲斑蟊酰亚胺摩尔数的1.1～1.5倍，K₂CO₃的摩尔数是它的1.0～1.5倍，催化剂用量在1-7%之间即可。当优选四丁基溴化铵为催化剂时，卤代烃和K₂CO₃摩尔数的优选值为去甲斑蟊酰亚胺摩尔数的1.2倍，四丁基溴化铵的优选值为后者摩尔数的5%。

本发明反应的溶剂可采用某些烃类、醚类或酯类化合物，例如环己烷、苯、甲苯、四氢夫喃、乙酸乙酯等，其中乙酸乙酸的效果最好。

反应温度根据选用溶剂不同其变化范围在45～80℃之间，一般要低于溶剂的沸点。当选用乙酸乙酯作溶剂时，反应温度控制在70～76℃。反应时间一般在4～10小时，以乙酸乙酯为溶剂时，一般6～8小时反应即可完成。反应时间的控制可通过薄层色谱法检测反应体系中去甲斑蟊酰亚胺的消失与否来实现，展开剂为，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，Rf＝0.22（紫外灯下显色）。

在产物的衍生体系中，在R为，n＝0的情况，苯环上邻位或对位须存在两个强的吸电子基团，如氯NO₂等。

四级铵盐∶去甲斑蟊酰亚胺∶卤代烃∶K₂CO₃＝0.01～0.07∶1.00∶1.10～1.50∶1.00～1.50于45～80℃下反应4～10小时。按照这个合成方法，若催化剂选用四丁基溴化铵（TBAB），溶剂选用乙酸乙酯，反应体系的摩尔比为：

TBAB∶去甲斑蟊酰亚胺∶卤代烃∶K₂CO₃＝

0.05∶1.00∶1.20∶1.20

则于70-76℃下反应6～8小时即可完成。化学反应式如下：

按照上述去甲斑蟊酰亚胺的N-烷基衍生物合成方法，最好将卤代烃溶于所选用的溶剂中，在搅拌下滴加入预先加热的去甲斑蟊酰亚胺、K₂CO₃、催化剂和溶剂的混合物中。

从以上发明特征的描述可知，本发明以去甲斑蟊酰亚胺代替去甲斑蟊素直接与卤代烃反应，避免了应用昂贵的相应胺类为原料。至于去甲斑蟊酰亚胺，则可以通过去甲斑蟊素的氨解很容易得到。用尿素与去甲斑蟊素反应，以1∶2的摩尔比，在130～135℃下加热40分钟，产率可达90%以上，其化学反应式如下：

本发明采用四级铵盐为反应催化剂，其中包括四丙基溴化铵、四

具体操作时，首先将K₂CO₃在110℃下烘干2小时，按上述摩尔比将去甲斑蟊酰亚胺、K₂CO₃和催化剂置于反应瓶中，再加入溶剂;用分液漏斗将溶于溶剂中的卤代烃溶液在加热搅拌下缓慢地滴加入反应瓶中;加完后继续加热，迴流搅拌。反应完毕，冷却后分出有机相，经干燥处理，过滤后旋转蒸发掉溶剂，纯化得到产品。

本发明在温和的条件下用尿素将去甲斑蟊素氨解得到高产率的去甲斑蟊酰亚胺，再与卤代烃直接反应，避免了应用相应价格昂贵的胺类，解决下原料的来源，降低了原料的成本。同时，本发明反应是在固体无水K₂CO₃存在下的固液两相相转移催化反应，使得反应温和，反应温度为45～80℃，而上述美国专利的反应温度为170～225℃;同时使得反应周期缩短，一般为6～8小时，而美国专利技术需要20～30小时;最重要的是本发明方法的产率可高达85～90%（美国专利未给出产率值），具体可参见以下的实施例。

实施例1 的合成

称取去甲斑蟊酰亚胺1.7g（10mmol）置于100ml干燥的三口瓶中，加入无水K₂CO₃粉末1.7g（12mmol）和四丁基溴化铵0.16g（0.5mmol），再加入50ml乙酰乙酯;在50ml恒压分液漏斗中装入含1.3ml（12mmol）C₄H₉Br的20ml乙酸乙酯溶液，将该漏斗装到三口烧瓶上，并装上温度计、迴流冷凝管及干燥管，置于电磁搅拌器上搅拌，水浴加热;在迴流温度下（75℃）缓慢滴加C₄H₉Br的乙酸乙酯溶液，约半小时滴完，然后加热，搅拌，迴流6小时;反应完全后，冷却至室温，上层为澄清液体，下层为白色沉淀，加5ml蒸馏水，反应混合物为澄清两层，用分液漏斗分得有机相，用乙酸乙酯萃取水相后合

到有机相，用无水MgSO₄干燥;过滤后旋转蒸发掉溶剂得白色松散晶体m.p为72-81℃，粗产率99.7%;用无水乙醇-水重结晶，m.p为82.5～83℃，产率为85.9%。

红外分析∶环状双酰亚胺C＝0∶ν₈1762cm^-1，νa₃1686cm^-1，ν_C-N1197cm^-1;叔胺C-N：ν₃822cm^-1，νa₃1065cm^-1;环醚：ν_C-O-C972cm^-1。

核磁分析：δ4.66，2H（三重峰，

）;

δ3.33，2H（三重峰，N-CH₂-）;δ2.65，2H（单峰）;δ1.80～1.67，8H（多重峰，两组-CH₂-CH₃-）;δ0.90，3H（三重峰，-CH₃）。

实施例2

的合成

称取去甲斑蟊酰亚胺1.7g，无水K₂CO₃1.7g，四丁基溴化铵0.16g和20.5g（12mmol）溴甲苯，用与实施例1相同的操作，反应6小时得粗产物，用环己烷进行重结晶m.p为113-114℃，产率为85.8%。

红外分析∶环状酰亚胺C＝0∶ν₈1768cm^-1，νa₃1696cm^-1;叔胺C-N：ν₃818cm^-1，νa₈1075cm^-1;环醚：ν_C-O-C966cm^-1;一取代苯：740cm^-1（＝C-H面外），690cm^-1（骨架面外）。

核磁分析：δ7.18，5H（单峰）;δ4.67，2H（三重峰，）;δ4.46，2H（单峰，N-CH₂-）;δ2.66，2H（单峰

）;δ1.80-1.10，4H（多重峰，-CH₂-CH₂-）。

Claims

1、一种去甲斑蟊酰亚胺的N-烷基衍生物合成方法，该系化合物的结构为：

式中，R为C₁-C₁₅的直链烷烃或为-(CH₂)_n

，其中n=0、1、2、3、4，a、b为邻位或对位，a=H、NO₂、X，b=H、NO₂、X，X为卤素，其特征在于：以去甲斑蟊酰亚胺和卤代烃为原料，在无水K₂CO₃存在下，以四级铵盐为催化剂，以环已烷或石油醚或苯或甲苯或四氢夫喃或乙酸乙酯为溶剂，反应体系摩尔比为：

四级铵盐∶去甲斑蟊酰亚胺∶卤代烃∶K₂CO₃=0.01～0.07∶1.00∶1.10～1.50∶1.00～1.50于45～80℃下反应4～10小时。

2、按照权利要求1所说的去甲斑蟊酰亚胺的N-烷基衍生物合成方法，其特征在于催化剂选用四丁基溴化铵（TBAB），溶剂选用乙酸乙酯，反应体系摩尔比为：

四丁基溴化铵∶去甲斑蟊酰亚胺∶卤代烃∶K₂CO₃＝

0.05∶1.00∶1.20∶1.20

于70-76℃下反应6-8小时。化学反应式如下：

3、按照权利要求1或2所说的去甲斑蟊酰亚胺的N-烷基衍生物合成方法，其特征在于将卤代烃溶于所选用的溶剂中，加热搅拌下滴加入含有去甲斑蟊酰亚胺、K₂CO₃和催化剂的选用溶剂中。