CN113248396B - 一种高价碘试剂介导的氯苯对位胺化化合物的制备方法 - Google Patents

一种高价碘试剂介导的氯苯对位胺化化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种高价碘试剂介导的氯苯对位胺化化合物的制备方法，包括下列步骤：按先后顺序向反应器中加入取代乙酰苯胺、对氯碘苯二乙酯、氯苯、六氟异丙醇和磁子，将反应器置于20℃～40℃油浴锅中搅拌反应2‑6小时，终止反应，提纯产物得到氯苯对位胺化化合物。本发明反应条件温和、选择性高、产率较高及对环境友好，合成的氯苯对位胺化化合物具有较好的生物活性，可以应用到药物合成、农药合成以及涂料染料合成等领域。

Description

一种高价碘试剂介导的氯苯对位胺化化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种通过氯苯对位胺化反应合成芳基酰胺类化合物的新方法，具体涉及一种高价碘化合物介导的氯苯对位胺化化合物的制备方法。
背景技术
酰胺类化合物是重要的化工中间体及产品，该类化合物在医药、农药、涂料、染料等领域有着广泛的应用。酰胺类化合物广泛存在于自然界，许多生物碱(如秋水仙碱、常山碱和麦角碱等)和药物(阿托伐他汀、赖诺普利和地尔硫卓等)中都含有酰胺结构单元。酰胺类化合物的普遍应用引起了科研工作者们的极大兴趣，促使该领域的研究成为当今研究热点之一。
N-氯苯-N-酰胺类化合物是一种特殊的酰胺类化合物，该类化合物内所含的卤元素可以通过多种偶联反应将酰胺基团引入药物骨架。此类化合物的合成方法主要是N-氯-N-酰胺类化合物和芳基硼酸之间的SUZUKI偶联反应。然而其反应条件存在着一定的局限性，如：适用性差、制备条件危险、污染环境等，这类反应传统上以Cu或者Pd等为催化剂，同时催化体系中会用到一种或多种较为昂贵的金属作为反应的辅助试剂。
中国专利CN111646917A公开了一种间氯过氧苯甲酸促进碘苯对位胺化化合物的方法，氯苯类衍生物在药物合成领域应用更广泛，但由于氯苯的活性比碘苯低，该氧化剂不适用于氯苯体系。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺过程简单，无需金属，反应温和，对环境友好的氯苯对位胺化化合物的制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的方案是：
一种高价碘试剂介导的氯苯对位胺化化合物的制备方法，按先后顺序向反应器中加入取代乙酰苯胺、对氯碘苯二乙酯、氯苯、六氟异丙醇和磁子，将反应器置于20℃～40℃油浴锅中搅拌反应2-6小时，终止反应，提纯产物得到氯苯对位胺化化合物；其反应方程式如下：
Figure BDA0003083315890000011
其中，R1为氢、邻位一取代或二取代的C1～C3烷基，R2任选自氢、C1～C5烷基、C1～C5烯基。
优选地，所述氯苯任选自无取代氯苯、2-氯甲苯、2-氯间二甲苯。
优选地，所述取代乙酰苯胺、对氯碘苯二乙酯、氯苯、六氟异丙醇的用量比为(0.2～10)mmol：(0.3～15)mmol：(1～50)ml：(1～50)ml。
优选地，所述反应器底端浸没在硅油油浴中，硅油高度高于反应器内液面高度。
优选地，所述氯苯的纯度为99.5％，六氟异丙醇的纯度为98％。
优选地，反应的搅拌转速为100～600转/s。
优选地，终止反应的方式为加水。
优选地，提纯的方式为用有机溶剂萃取，所得有机相合并，经减压蒸馏得粗产品，柱色谱分离纯化得氯苯对位胺化化合物。
本发明的另一目的是提供一种氯苯对位胺化化合物，采用上述的方法制备得到。
本发明的另一目的是提供上述的氯苯对位胺化化合物在药物合成、农药合成以及涂料染料合成领域的应用。
本发明反应条件温和、选择性高、产率较高及对环境友好。合成的芳基酰胺类化合物具有较好的生物活性，可以应用到药物合成、农药合成以及涂料染料合成等领域。
具体实施方式
为更好的理解本发明，下面的实施例是对本发明的进一步说明，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1、N-(4-氯苯)-N-苯基乙酰胺的制备：
Figure BDA0003083315890000021
加入0.2mmol乙酰苯胺、0.3mmol对氯碘苯二乙酯、1mL氯苯、1mL六氟异丙醇和5号磁子一个，将反应器置于20-40℃油浴锅中加热反应2-6小时，加入15mL水，每次用10mL乙酸乙酯萃取三次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得N-(4-氯苯)-N-乙酰苯胺48mg，为黄色固体，产率为83％。
产品经由核磁共振氢谱和碳谱确定结构：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.06(s,3H),7.20–7.25(m,4H),7.31–7.39(m,5H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ23.82,127.54,127.59,128.35,128.46,129.04,129.13,129.77,129.83,170.43.
实施例2、N-(4-溴-3-甲苯)-N-苯基乙酰胺的制备：
Figure BDA0003083315890000031
加入0.2mmol乙酰苯胺、0.3mmol对氯碘苯二乙酯、1mL2-氯甲苯、1mL六氟异丙醇和磁子一个，将反应器置于20-40℃油浴锅中加热反应2-6小时，加入15mL水，每次用10mL乙酸乙酯萃取三次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得N-(4-氯-3-甲苯)-N-乙酰苯胺46mg，为白色固体，产率为89％。
产品经由核磁共振氢谱和碳谱确定结构：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.06(s,3H),2.33(s,3H),7.03(d,J＝7.12Hz,1H),7.15(d,J＝2.16Hz,1H),7.24(s,2H),7.30–7.38(m,4H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ20.19,23.76,125.17,136.43,127.94,128.33,129.09,129.67,129.74,136.71,141.24,143.04,170.44.
实施例3、N-(3,5-二甲基-4-氯苯)-N-苯基乙酰胺的制备：
Figure BDA0003083315890000032
加入0.2mmol乙酰苯胺、0.3mmol对氯碘苯二乙酯、1mL 2-氯间二甲苯、1mL六氟异丙醇和磁子一个，将反应器置于20-40℃油浴锅中加热反应2-6小时，加入15mL水，每次用10mL乙酸乙酯萃取三次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得N-(3,5-二甲基-4-氯苯)-N-乙酰苯胺39.8mg，为黄色固体，产率为73％。
产品经由核磁共振氢谱和碳谱确定结构：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.05(s,3H),2.34(s,6H),7.00(s,2H),7.25–7.38(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ20.8,23.7,121.1,126.6,128.0,128.6,129.7,137.0,140.5,143.2,170.5.
实施例4、N-(4-氯苯)-N-苯基异丁酰胺的制备：
Figure BDA0003083315890000033
加入0.2mmol异丁酰苯胺、0.3mmol对氯碘苯二乙酯、1mL氯苯、1mL六氟异丙醇和磁子一个，将反应器置于20-40℃油浴锅中加热反应2-6小时，加入15mL水，每次用10mL乙酸乙酯萃取三次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得N-(4-氯苯)-N-苯基异丁酰胺45.3mg，为黄色固体，产率为83％。
产品经由核磁共振氢谱和碳谱确定结构：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.13(d,J＝6.72Hz 6H),2.64–2.74(m,1H),7.17–7.39(m,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ19.6,32.1,127.8,128.2,129.1,129.2,129.5,129.6,141.6,142.7,177.6.
实施例5、N-(4-氯苯)-N-苯基丁烯酰胺的制备：
Figure BDA0003083315890000041
加入0.2mmol丁烯酰苯胺、0.3mmol对氯碘苯二乙酯、1mL氯苯、1mL六氟异丙醇和磁子一个，将反应器置于20-40℃油浴锅中加热反应2-6小时，加入15mL水，每次用10mL乙酸乙酯萃取三次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得N-(4-氯苯)-N-苯基丁烯酰胺40.1mg，为棕色固体，产率为74％。
产品经由核磁共振氢谱和碳谱确定结构：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.06(d,J＝6.72Hz 2H),5.01(dd,J＝1.10Hz J＝17.17Hz 1H),5.13(dd,J＝1.37Hz J＝10.18Hz 1H),5.91–6.00(m,1H),7.20–7.40(m,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ40.3,126.4,127.5,128.3,129.1,129.9,131.5,141.2,142.3,170.9.
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种高价碘试剂介导的氯苯对位胺化化合物的制备方法，其特征在于，按先后顺序 向反应器中加入取代乙酰苯胺、对氯碘苯二乙酯、
Figure 637426DEST_PATH_IMAGE001
、六氟异丙醇和磁子，将反应器 置于20℃~40℃油浴锅中搅拌反应2-6小时，终止反应，提纯产物得到氯苯对位胺化化合物； 其反应方程式如下：
Figure 638880DEST_PATH_IMAGE002
其中，所述
Figure 572201DEST_PATH_IMAGE003
任选自无取代氯苯、2-氯甲苯、2-氯间二甲苯，R2任选自氢、C1~C5 烷基、C1~C5烯基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代乙酰苯胺、对氯碘苯二乙酯、
Figure 709922DEST_PATH_IMAGE003
、六氟异丙醇的用量比为（0.2~10）mmol：（0.3~15）mmol：（1~50）ml：（1~50）ml。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应器底端浸没在硅油油浴中，硅油高度高于反应器内液面高度。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述
Figure 437706DEST_PATH_IMAGE003
的纯度为99.5%，六氟异 丙醇的纯度为98%。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应的搅拌转速为100~600转/s。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，终止反应的方式为加水。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，提纯的方式为用有机溶剂萃取，所得有机相合并，经减压蒸馏得粗产品，柱色谱分离纯化得氯苯对位胺化化合物。
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