CN113072489A - 一种氮杂芳环甲酰胺类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氮杂芳环甲酰胺类化合物的制备方法，将氧化剂、反应物一、反应物二和溶剂在反应器中混合，进行酰胺化反应，反应完成后分离纯化，得到氮杂芳环甲酰胺类化合物；其中氧化剂为过硫酸盐；反应物一包括吡啶、喹啉、苯并噻唑和嘧啶；反应物二为叔丁基异腈。本发明反应条件温和、选择性高、产率较高及对环境友好。经检测合成的氮杂芳环甲酰胺类化合物具有一定的生物活性，可以应用到药物合成、农药合成以及涂料染料合成等领域。

Description

一种氮杂芳环甲酰胺类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及过硫酸根介导的合成酰胺类化合物的制备方法，具体涉及一种氮杂芳环甲酰胺类化合物的制备方法。
背景技术
酰胺类化合物是重要的化工中间体及产品，该类化合物在医药、农药、涂料、染料等领域有着广泛的应用。酰胺类化合物广泛存在于自然界，许多生物碱(如秋水仙碱、常山碱和麦角碱等)和药物(阿托伐他汀、赖诺普利和地尔硫卓等)中都含有酰胺结构单元。酰胺类化合物的普遍应用引起了科研工作者们的极大兴趣，促使该领域的研究成为当今研究热点之一。
碳-碳(C-C)键的构筑是有机化学邻域不可回避的主题，区分与传统的活泼官能团反应，惰性键的活化大大提高了原子经济性和环境友好性。用直接的碳-氢(C-H)键活化来取代一些预官能团化一直是有机化学热点也是难点。本专利就是使用直接的交叉偶联反应构筑的C-C键，2020年Xiao-Li Lai课题组报道的光电共催化实现异芳烃的脱羧C-H官能团化，将有机电化学与光催化相结合的电催化方法，通过析氢实现了异质芳香化合物的有效直接脱羧C-H烷基化和羰基化。(Angew.Chem.Int.Ed.2020,56,10626-10632.)。经过文献调研，目前并没有使用无金属催化的异芳烃化合物的直接C-H酰胺化的报道。这类反应传统上以Cu或者Pd等为催化剂，同时催化体系中会用到一种或多种较为昂贵的金属作为反应的辅助试剂，而且该反应条件在使反应成本增加的同时也会产生大量的金属废弃物。随着人们环保意识的加强以及绿色、高效、经济的化学反应成为当下发展趋势，该类反应的反应条件也有待提高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺过程简单，无需金属，反应温和，对环境友好的氮杂芳环甲酰胺类化合物的制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的方案是：
一种氮杂芳环甲酰胺类化合物的制备方法，将氧化剂、反应物一、反应物二和溶剂在反应器中混合，进行酰胺化反应，反应完成后分离纯化，得到氮杂芳环甲酰胺类化合物；其中氧化剂为过硫酸盐；反应物一包括吡啶、喹啉、苯并噻唑、嘧啶；反应物二为叔丁基异腈。
优选地，所述反应物一为4-氰基吡啶或2-甲基喹啉。
优选地，所述溶剂为乙腈溶液。
优选地，所述酰胺化反应的条件为60至120℃下冷凝回流搅拌反应。
优选地，采用五号磁子进行磁力搅拌，磁力搅拌器转速调整为100至600转/s。
优选地，反应过程中反应器底端球形容器浸没在硅油中，浸没深度为硅油高度高于反应器球形容器内反应液高度。
优选地，所述氧化剂、反应物一、反应物二的摩尔比为2:1:3。
优选地，所述分离纯化的过程为将反应液倒入分液漏斗中，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相经减压蒸馏得粗产品，柱色谱分离纯化得氮杂芳环甲酰胺类化合物。
优选地，反应物一的纯度不低于97％，反应物二的纯度不低于97％，氧化物的纯度不低于98％，溶剂的纯度不低于99.8％。
本发明的另一目的是提供一种氮杂芳环甲酰胺类化合物，采用上述的制备方法得到。
本发明反应条件温和、选择性高、产率较高及对环境友好。经检测合成的氮杂芳环甲酰胺类化合物具有一定的生物活性，可以应用到药物合成、农药合成以及涂料染料合成等领域。
具体实施方式
为更好的理解本发明，下面的实施例是对本发明的进一步说明，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
本发明的反应通式为：
Figure BDA0002996705840000021
本发明在反应器中按先后顺序加入0.4mmol氧化剂(Na2S2O8)、0.2mmol反应物一(吡啶、喹啉、苯并噻唑和嘧啶等化合物)、反应物二(叔丁基异氰)0.6mmol、2mL乙腈溶液和5号磁子一个。将冷凝管由下至上通冷凝水后将反应器置于120℃油浴锅中加热反应24小时。反应器底端球形容器浸没在硅油中，浸没深度为硅油高度高于微量反应管球形容器内反应液高度。磁力搅拌器转速调整为600转/s，反应结束后将反应液倒入分液漏斗中，加入15mL蒸馏水，再用10mL乙酸乙酯萃取3次。所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化得氮杂芳环甲酰胺类化合物。
所述过二硫酸钠的纯度为98％。4-氰基吡啶的纯度为97％，叔丁基异氰的纯度为97％，乙腈的纯度为99.8％。
下面用具体实施例详述本发明。
实施例1、N-叔丁基-4-氰基-吡啶-2-甲酰胺(C-a)的制备：
Figure BDA0002996705840000022
按先后顺序加入0.4mmol氧化剂(Na2S2O8)、0.2mmol 4-氰基吡啶、0.6mmol叔丁基异氰、2mL乙腈溶液和5号磁子一个。将冷凝管由下至上通冷凝水后将反应器置于120℃油浴锅中加热反应24小时。加入15mL水，每次用10mL乙酸乙酯萃取三次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得N-叔丁基-4-氰基-吡啶-2-甲酰胺(C-a)30.1mg，为白色固体，产率为74％。
由氢核磁共振1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.47(s,9H),7.63(dd,J＝1.58Hz,J＝4.94Hz,1H),7.86(s,1H),8.38(dd,J＝0.93Hz,J＝1.49Hz,1H),8.69(dd,J＝0.85Hz,J＝4.94Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ28.7,51.3,116.1,122.0,123.7,127.2,148.7,152.2,161.3。
实施例2、N-叔丁基-2-甲基喹啉-4-甲酰胺(C-b)的制备
Figure BDA0002996705840000031
按先后顺序加入0.4mmol氧化剂(Na2S2O8)、0.2mmol 2-甲基喹啉、0.6mmol叔丁基异氰、2mL乙腈溶液和5号磁子一个。将冷凝管由下至上通冷凝水后将反应器置于120℃油浴锅中加热反应24小时。加入15mL水，每次用10mL乙酸乙酯萃取三次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得N-叔丁基-2-甲基喹啉-4-甲酰胺(C-b)36.8mg，为无色油状液体，产率为67％。
由氢核磁共振1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.54(s,9H),2.69(s,3H),5.98(s,1H),7.21(s,1H),7.65-7.73(m,1H),8.00(d,J＝8.50Hz,2H),8.07(d,J＝9.13Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ25.2,28.9,52.6,119.0,122.7,124.9,126.6,128.9,129.9,143.4,148.2,158.6,167.0。
实施例3、N-叔丁基-苯并噻唑-2-甲酰胺(C-c)的制备
Figure BDA0002996705840000032
按先后顺序加入0.4mmol氧化剂(Na2S2O8)、0.2mmol苯并噻唑、0.6mmol叔丁基异氰、2mL乙腈溶液和5号磁子一个。将冷凝管由下至上通冷凝水后将反应器置于120℃油浴锅中加热反应24小时。加入15mL水，每次用10mL乙酸乙酯萃取三次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得N-叔丁基-苯并噻唑-2-甲酰胺(C-c)23.7mg，为无色油状液体，产率为51％。
由氢核磁共振1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.52(s,9H),7.33(s,3H),7.43-7.48(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.93-7.95(m,1H),8.02-8.05(m,1H),；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ27.7,51.0,121.4,123.0,125.5,125.7,136.1,151.8,158.0,164.5。
实施例4、N-叔丁基-嘧啶-2-甲酰胺(C-d)的制备
Figure BDA0002996705840000041
按先后顺序加入0.4mmol氧化剂(Na2S2O8)、0.2mmol嘧啶、0.6mmol叔丁基异氰、2mL乙腈溶液和5号磁子一个。将冷凝管由下至上通冷凝水后将反应器置于120℃油浴锅中加热反应24小时。加入15mL水，每次用10mL乙酸乙酯萃取三次，所得有机相合并，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱色谱分离纯化，得N-叔丁基-嘧啶-2-甲酰胺(C-d)12.2mg，为白色固体，产率为34％。
由氢核磁共振1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.49(s,9H),7.92(s,1H),8.09(dd,J＝1.40Hz,J＝5.04Hz,1H),8.94(d,J＝5.00Hz,1H),9.19(d,J＝1.30Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ27.6,50.3,117.1,156.1,156.5,158.1,160.5。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种氮杂芳环甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，将氧化剂、反应物一、反应物二和溶剂在反应器中混合，进行酰胺化反应，反应完成后分离纯化，得到氮杂芳环甲酰胺类化合物；其中氧化剂为过硫酸盐；反应物一包括吡啶、喹啉、苯并噻唑、嘧啶；反应物二为叔丁基异腈。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应物一为4-氰基吡啶或2-甲基喹啉。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈溶液。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酰胺化反应的条件为60至120℃下冷凝回流搅拌反应。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，采用五号磁子进行磁力搅拌，磁力搅拌器转速调整为100至600转/s。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应过程中反应器底端球形容器浸没在硅油中，浸没深度为硅油高度高于反应器球形容器内反应液高度。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂、反应物一、反应物二的摩尔比为2:1:3。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述分离纯化的过程为将反应液倒入分液漏斗中，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相经减压蒸馏得粗产品，柱色谱分离纯化得氮杂芳环甲酰胺类化合物。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应物一的纯度不低于97％，反应物二的纯度不低于97％，氧化物的纯度不低于98％，溶剂的纯度不低于99.8％。
10.一种氮杂芳环甲酰胺类化合物，其特征在于，采用权利要求1～9任一项所述的制备方法制备得到。
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