CN112430228A - 一种手性2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物、衍生物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种手性2,3‑二氢苯并[b]噻吩1,1‑二氧化物、衍生物及制备方法，所述手性2,3‑二氢苯并[b]噻吩1,1‑二氧化物，结构如式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ所示；制备方法，包括以下步骤：步骤1：将2,3‑二氢苯并[b]噻吩1,1‑二氧化物、有机硼试剂、金属催化剂和双烯类手性配体在氮气环境中充分溶解混合；步骤2：步骤1中混合物在90～120℃条件下，充分反应；步骤3：步骤2中的产物去除杂质和水相，层析分离纯化后即可得到所需化合物；本发明原料简便易得，合成路径简单，目标化合物产率高，选择性好，可以合成含有四级碳原子和双键结构的衍生物；解决了不对称氢化还原无法合成含有季碳结构和不饱和键结构的化合物的难题，拓宽了底物普适性。

Description

一种手性2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物、衍生物及制备 方法
技术领域
本发明涉及杂环结构，本发明涉及一种手性2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物、衍生物及制备方法。
背景技术
2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物是一类重要的杂环结构，其衍生物作为生物活性成分在医药行业中有广泛应用。例如，具有重要生理活性的肿瘤坏死因子-α转化酶(TACE)抑制剂、降糖药和HIF-2α抑制剂以及具有选择性雌激素受体调节剂活性和潜在的HIV-1逆转录酶抑制剂(NSC-380292)2,3-二氢雷洛昔芬都是以2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物衍生物为主要骨架结构。此外，它们还是有机合成领域中重要的合成中间体。具有手性结构的2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物表现出深厚的应用前景，但是在目前有机合成中，不对称合成该化合物的方法仍限制较多，因此研究高效合成不对称2,3-二氢苯并[b]噻吩及其衍生物具有重要的实际意义。
目前，合成不对称2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物的方法有以下两种：1)Pfaltz等报道了使用手性铱N，P-配体络合物的对映选择性氢化2位或3位取代苯并噻吩1,1-二氧化物；2)Zhang等利用[Rh(NBD)2]BF4和ZhaoPhos的催化体系不对称氢化还原2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物。然而，现有的合成方法仍存在大量反应技术瓶颈，如需要高压氢气环境，且由于氢化反应自身反应特点，无法合成含有季碳原子和双键的衍生物，其实际应用受到广泛限制。
发明内容
本发明提供一种高效手性2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物、衍生物及制备方法。
本发明采用的技术方案是：
一种手性2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物化合物及衍生物，所述化合物如式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ；
Figure BDA0002798490340000011
式Ⅰ中，R1为甲基；R2为对甲苯磺酰胺基、甲氧基和甲基中的一种；R3为下述基团中的任意一种：苯乙烯基、烯丙基、环丙基、苯基、氯原子、氟原子、羟基、甲氧基、甲基、氢原子；R4为下述基团中的任意一种：4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、4-氯代苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲酸甲酯苯基、4-乙酮苯基、4-乙烯基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氯代苯基、2-氟代苯基、2-甲氧基苯基、2-萘基、3-噻吩基；
Figure BDA0002798490340000021
式Ⅱ中，R1为甲基；R2为甲基、甲氧基中的一种；R3为甲基、氟原子和环丙基中的一种；R4为4-甲氧基苯基、4-氟代苯基和正己基中的一种；
Figure BDA0002798490340000022
式Ⅲ中，R1为甲基、氯原子中的一种；R2为甲基、乙基、正丙基中的一种；R3为苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、萘基中的一种；
一种手性2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物化合物及衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物、有机硼试剂、金属催化剂和双烯类手性配体和溶剂在氮气环境中充分溶解混合；
步骤2：步骤1中混合物在90～120℃条件下，充分反应；
步骤3：步骤2中的产物去除杂质和水相，层析分离纯化后即可得到所需化合物。
进一步的，所述步骤1中有机硼试剂，制备式Ⅰ和式Ⅲ时有机硼试剂为芳基硼酸，2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物：芳基硼酸物质的量之比为1:1～1:2；制备式Ⅱ时有机硼试剂为乙烯基新戊二醇硼酯，2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物：乙烯基新戊二醇硼酯物质的量之比为1:1～1:2。
进一步的，所述金属催化剂为乙酰丙酮酰双(亚乙基)化铑(I)。
进一步的，所述2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物、有机硼试剂和双烯类手性配体构成的混合物中，双烯类手性配体占2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物的摩尔百分比2％～10％；制备式Ⅰ和式Ⅱ时双烯类手性配体的含量占2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物的摩尔百分比2％～8％，制备式Ⅲ时双烯类手性配体的含量占2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物的摩尔百分比4％～10％。
进一步的，所述溶剂为1,4-二氧六环和水构成的复合溶剂；制备式Ⅰ时复合溶剂中1,4-二氧六环和水的体积比为1:0.5～1:2；制备式Ⅱ时复合溶剂中1,4-二氧六环和水的体积比为5:1～15:1；制备式Ⅲ时复合溶剂中1,4-二氧六环和水的体积比为2:1～6:1。
进一步的，所述双烯类手性配体的制备方法如下：
S11：(1R，4R，7R)-7-异丙基-5-甲基双环[2.2.2]辛烷-2,5-二烯-2-羧酸和N,N-二甲基甲酰胺溶于溶剂中形成混合物A，然后将草酰氯缓慢滴加入混合物A中，充分反应；其中(1R，4R，7R)-7-异丙基-5-甲基双环[2.2.2]辛烷-2,5-二烯-2-羧酸、N,N-二甲基甲酰胺和草酰氯的物质的量之比为2:0.13:4；
S12：2,6-二(3-戊基)苯胺溶于CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液构成的混合溶剂中形成混合物B；CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液的体积比为5:6；
S13：将步骤S11中的反应产物滴加到步骤S12形成的混合物B中充分反应，滴加在0℃条件下进行；其中草酰氯和2,6-二(3-戊基)苯胺的物质的量之比为2:1；
S14：将步骤S13中的反应产物萃取、干燥、过滤、浓缩后进行分离纯化即可得到所需双烯类手性配体。
进一步的，所述步骤2反应在磁力搅拌条件下进行。
进一步的，所述步骤3中反应产物采用乙酸乙酯进行稀释后进行去除杂质和水相。
进一步的，所述步骤3中的反应产物采用硅藻土和无水硫酸钠去除杂质和水相。
本发明的有益效果是：
(1)本发明原料简便易得，合成路径简单，目标化合物产率高，选择性好，可以合成含有四级碳原子和双键结构的衍生物；
(2)本发明制备方法解决了不对称氢化还原无法合成含有季碳结构和不饱和键结构化合物的难题，拓宽了底物普适性。
附图说明
图1为本发明制备方法中发生的反应方程式。
图2为本发明中双烯类手性配体制备方法中发生的化学反应方程式。
图3为本发明实施例1中产物的核磁共振氢谱图。
图4为本发明实施例1中产物的核磁共振碳谱图。
图5为本发明实施例1中产物手性高效液相色谱图。
图6为本发明实施例1中产物手性高效液相色谱图(消旋)。
图7为本发明实施例2中产物的核磁共振氢谱图。
图8为本发明实施例2中产物的核磁共振碳谱图。
图9为本发明实施例2中产物手性高效液相色谱图。
图10为本发明实施例2中产物手性高效液相色谱图(消旋)。
图11为本发明实施例3中产物的核磁共振氢谱图。
图12为本发明实施例3中产物的核磁共振碳谱图。
图13为本发明实施例3中产物手性高效液相色谱图。
图14为本发明实施例3中产物手性高效液相色谱图(消旋)。
图15为本发明实施例4中产物的核磁共振氢谱图。
图16为本发明实施例4中产物的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行进一步说明。
一种手性2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物化合物、衍生物，所述化合物如式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ；
Figure BDA0002798490340000041
式Ⅰ中，R1为甲基；R2为对甲苯磺酰胺基、甲氧基和甲基中的一种；R3为下述基团中的任意一种：苯乙烯基、烯丙基、环丙基、苯基、氯原子、氟原子、羟基、甲氧基、甲基、氢原子；R4为下述基团中的任意一种：4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、4-氯代苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲酸甲酯苯基、4-乙酮苯基、4-乙烯基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氯代苯基、2-氟代苯基、2-甲氧基苯基、2-萘基、3-噻吩基；
Figure BDA0002798490340000051
式Ⅱ中，R1为甲基；R2为甲基、甲氧基中的一种；R3为甲基、氟原子和环丙基中的一种；R4为4-甲氧基苯基、4-氟代苯基和正己基中的一种；
Figure BDA0002798490340000052
式Ⅲ中，R1为甲基、氯原子中的一种；R2为甲基、乙基、正丙基中的一种；R3为苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、萘基中的一种；
一种手性2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物化合物制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物、有机硼试剂、金属催化剂和双烯类手性配体溶于溶剂中充分混合；
有机硼试剂，制备式Ⅰ和式Ⅲ时有机硼试剂为芳基硼酸，2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物：芳基硼酸物质的量之比为1:1～1:2，制备式Ⅰ优选为1:1.5，制备式Ⅲ优选为1:2；制备式Ⅱ时有机硼试剂为乙烯基新戊二醇硼酯，2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物：乙烯基新戊二醇硼酯物质的量之比为1:1～1:2，优选为1:1.2。
金属催化剂为乙酰丙酮酰双(亚乙基)化铑(I)。
2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物、有机硼试剂和双烯类手性配体构成的混合物中，双烯类手性配体占2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物的摩尔百分比2％～10％；制备式Ⅰ和式Ⅱ时双烯类手性配体的含量占2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物的摩尔百分比2％～8％，优选为5％，制备式Ⅲ时双烯类手性配体的含量占2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物的摩尔百分比4％～10％，优选为7％。
溶剂为1,4-二氧六环和水构成的复合溶剂；制备式Ⅰ时复合溶剂中1,4-二氧六环和水的体积比为1:0.5～1:2，优选为1:1；制备式Ⅱ时复合溶剂中1,4-二氧六环和水的体积比为5:1～15:1，优选为9:1；制备式Ⅲ时复合溶剂中1,4-二氧六环和水的体积比为2:1～6:1，优选为4:1。
步骤2：步骤1中混合物在90～120℃条件下，充分反应；制备式Ⅰ和式Ⅲ时反应最佳温度为120℃，制备式Ⅱ时反应最佳温度为90℃。制备式Ⅰ和式Ⅲ时最佳反应时间为12小时，式Ⅱ时最佳反应时间为24小时。反应在磁力搅拌条件下进行。
步骤3：残余物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土和无水硫酸钠后处理除去杂质和水相。有机相经旋转蒸发仪旋干后，残留物用硅胶柱层析分离纯化，即可得到所需化合物。
双烯类手性配体的制备方法如下：
S11：(1R，4R，7R)-7-异丙基-5-甲基双环[2.2.2]辛烷-2,5-二烯-2-羧酸和N,N-二甲基甲酰胺溶于溶剂中形成混合物A，然后将草酰氯缓慢滴加入混合物A中，充分反应；其中(1R，4R，7R)-7-异丙基-5-甲基双环[2.2.2]辛烷-2,5-二烯-2-羧酸、N,N-二甲基甲酰胺和草酰氯的物质的量之比为2:0.13:4；
S12：2,6-二(3-戊基)苯胺溶于CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液构成的混合溶剂中形成混合物B；CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液的体积比为5:6；
S13：将步骤S11中的反应产物滴加到步骤S12形成的混合物B中充分反应；其中草酰氯和2,6-二(3-戊基)苯胺的物质的量之比为2:1；反应在0℃条件下进行；
S14：将步骤S13中的反应产物萃取、干燥、过滤、浓缩后进行分离纯化即可得到所需双烯类手性配体。
实施例1
Figure BDA0002798490340000061
上式制备方法如下：
在氮气保护的手套箱中，向装有磁子的4mL反应瓶中依次加入16.6mg，物质的量为0.1mmol苯并[b]噻吩1,1-二氧化物；18.3mg，物质的量为0.15mmol苯硼酸；1.0mg，物质的量为0.004mmol的乙酰丙酮酰双(亚乙基)化铑(I)；2.1mg，物质的量为0.005mmol的双烯配体，0.75mL的1,4-二氧六环；添加完毕后移除手套箱。
用注射器将0.75mL除氧水加入反应体系，随后将密封好的反应瓶于120℃条件下磁力搅拌反应12小时。
反应完毕后，将反应体系恢复于室温，经垫有硫酸钠和硅藻土砂芯漏斗干燥并过滤，浓缩，有机相(Rf＝0.4，PE/EA＝3/1)经硅胶色谱柱分离纯化，得到白色固体3-苯基-2.3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(81％，93％ee，19.8mg)。
产物的核磁共振氢谱如图3所示，核磁共振碳谱如图4所示，从图中可以看出，白色固体为3-苯基-2.3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.77(m,1H),7.56-7.48(m,2H),7.41-7.30(m,3H),7.26-7.23(m,2H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),4.79(t,J＝7.8Hz,1H),3.91(dd,J＝13.5,8.0Hz,1H),3.50(dd,J＝13.5,7.7Hz,1H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ140.98,139.73,139.06,133.66,129.26,129.07,128.17,128.06,127.20,121.11,58.90,43.94。
手性高效液相色谱图如图5和图6所示，从图中可以看出其为手性结构。ChiralHPLC(Chiralpak AS-H,Hexane:i-PrOH＝65:35,1mL/min,270nm,tmajor＝26.8min,tminor＝17.3min)。96.3:3.7er.93％ee.[α]D 28＝+18.2(c＝0.58,CHCl3)。
实施例2
Figure BDA0002798490340000071
在氮气保护的手套箱中，向装有磁子的4mL反应瓶中依次加入16.6mg、物质的量为0.1mmol的苯并[b]噻吩1,1-二氧化物，26.0mg、物质的量为0.12mmol的苯乙烯基新戊二醇硼酯，1.0mg、物质的量为0.004mmol的乙酰丙酮酰双(亚乙基)化铑(I)，2.1mg、物质的量为0.005mmol的双烯配体，0.45mL 1,4-二氧六环；添加完毕后移除手套箱。
用注射器将50μL除氧水加入反应体系，随后将密封好的反应瓶于90℃条件下磁力搅拌反应24小时。
反应完毕后，将反应体系恢复于室温，经垫有硫酸钠和硅藻土砂芯漏斗干燥并过滤，浓缩，有机相(Rf＝0.4，PE/EA＝3/1)经硅胶色谱柱分离纯化，得到白色固体3-苯基乙烯基-2,3-二氢苯[b]噻吩1,1-二氧化物(94％，94％ee,25.4mg)。
产物的核磁共振氢谱如图7所示，核磁共振碳谱如图8所示，从图中可以看出，白色固体为3-苯基乙烯基-2.3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.42-7.39(m,3H),7.34(t,J＝7.3Hz,2H),7.30-7.25(m,1H),6.72(d,J＝15.6Hz,1H),6.15(dd,J＝15.6,9.1Hz,1H),4.38(q,J＝7.9Hz,1H),3.75(dd,J＝13.4,7.7Hz,1H),3.36(dd,J＝13.4,7.1Hz,1H)。13CNMR(101MHz,CDCl3)δ139.78,138.68,135.73,134.41,133.63,129.23,128.71,128.29,126.83,126.70,126.49,121.37,56.51,41.83。
手性高效液相色谱图如图9和图10所示，从图中可以看出其为手性结构。ChiralHPLC(Chiralpak AS-H,Hexane:i-PrOH＝60:40,1mL/min,270nm,tmajor＝20.8min,tminor＝18.6min).97.2:2.8er.94％ee.[α]D 28＝-19.1(c＝1.25,CHCl3)。HRMS(ESI,m/z):calcdfor C16H14NaO2S[M+Na]+293.0607,found 293.0611。
实施例3
Figure BDA0002798490340000081
上式制备方法过程如下：
在氮气保护的手套箱中，向装磁子的4mL反应瓶中依次加入18.0mg，物质的量为0.1mmol的3-甲基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物，24.4mg，物质的量为0.2mmol的苯硼酸，1.5mg，物质的量为0.006mmol的乙酰丙酮酰双(亚乙基)化铑(I)，2.9mg，物质的量为0.007mmol，的双烯配体，0.2mL1,4-二氧六环，添加完毕后移除手套箱。
用注射器将50μL除氧水加入反应体系，随后将密封好的反应瓶于120℃条件下磁力搅拌反应12小时。
反应完毕后，将反应体系恢复于室温，经垫有硫酸钠和硅藻土砂芯漏斗干燥并过滤，浓缩，有机相(Rf＝0.5，PE/EA＝3/1)经硅胶色谱柱分离纯化，得到白色固体3-甲基-3-苯基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(68％，93％ee,17.5mg)。
产物的核磁共振氢谱如图11所示，核磁共振碳谱如图12所示，从图中可以看出，白色固体为3-甲基-3-苯基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.59-7.50(m,2H),7.36-7.33(m,2H),7.30-7.25(m,3H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),3.75(d,J＝13.7Hz,1H),3.59(d,J＝13.7Hz,1H),1.95(s,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.34,144.67,138.27,133.96,129.07,128.79,127.43,126.69,126.29,121.06,65.97,46.60,27.99。
手性高效液相色谱图如图13和图14所示，从图中可以看出其为手性结构。ChiralHPLC(Chiralpak AS-H,Hexane:i-PrOH＝65:35,1mL/min,260nm,tmajor＝17.2min,tminor＝15.3min).96.5:3.5er.93％ee.[α]D 28＝+23.0(c＝0.86,CHCl3)。HRMS(ESI,m/z):calcdfor C15H14NaO2S[M+Na]+281.0607,found 281.0607。
实施例4
Figure BDA0002798490340000091
双烯手性配体如上式所示，反应方程如图2所示。
制备方法如下：
S11：(1R，4R，7R)-7-异丙基-5-甲基双环[2.2.2]辛烷-2,5-二烯-2-羧酸(412mg，2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10μL)溶于溶剂(4mL二氯甲烷)中形成混合物A，然后将草酰氯(340μL，4.0mmol)于5分钟之内用注射器缓慢滴加入混合物A中，室温搅拌反应1小时生成对应酰氯；
S12：通过注射器将步骤S11生成的溶液转移到0℃的2,6-二(3-戊基)苯胺(466mg，2.0mmol)溶于CH2Cl2(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(12mL)构成的混合溶剂中形成混合物B；
S13：滴加完毕后，置于室温搅拌过夜；
S14：随后加入饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩；经硅胶色谱柱分离纯化(Rf＝0.6,PE/EA＝10/1)，得到形状为白色固体的手性双烯配体539mg(64％yield)。
产物的核磁共振氢谱如图11所示，核磁共振碳谱如图12所示，从图中可以看出，得到的白色固体为所需手性双烯配体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(t,J＝7.7Hz,1H),7.05(d,J＝7.7Hz,2H),6.98(dd,J＝6.2,1.9Hz,1H),6.67(s,1H),5.87-5.85(m,1H),4.07(dt,J＝6.1,2.1Hz,1H),3.41-3.39(m,1H),2.61-2.54(m,2H),1.87(d,J＝1.7Hz,3H),1.71-1.52(m,9H),1.28-1.23(m,1H),1.18-1.09(m,1H),1.03-0.99(m,4H),0.85(d,J＝6.4Hz,3H),0.78-0.73(m,12H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.34,145.13,143.88,143.75,137.92,134.50,127.73,123.92,123.76,48.25,43.64,43.18,40.28,33.76,31.75,29.11,28.97,21.87,21.39,19.01,12.30。HRMS(ESI,m/z):calcd for C29H44NO[M+H]+422.3417,found422.3418.
本发明制备方法原料简便易得，合成路径简单，目标化合物产率高，对应选择性好，且可以合成含有四级碳原子和双键衍生物的优点，从反应设计上根本解决了不对称氢化还原无法合成含有季碳结构和不饱和键结构化合物的难题，极大的拓宽了底物普适性。

Claims (10)

1.一种手性2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物化合物及衍生物，其特征在于，所述化合物如式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ；
Figure FDA0002798490330000011
式Ⅰ中，R1为甲基；R2为对甲苯磺酰胺基、甲氧基和甲基中的一种；R3为下述基团中的任意一种：苯乙烯基、烯丙基、环丙基、苯基、氯原子、氟原子、羟基、甲氧基、甲基、氢原子；R4为下述基团中的任意一种：4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、4-氯代苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲酸甲酯苯基、4-乙酮苯基、4-乙烯基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氯代苯基、2-氟代苯基、2-甲氧基苯基、2-萘基、3-噻吩基；
Figure FDA0002798490330000012
式Ⅱ中，R1为甲基；R2为甲基、甲氧基中的一种；R3为甲基、氟原子和环丙基中的一种；R4为4-甲氧基苯基、4-氟代苯基和正己基中的一种；
Figure FDA0002798490330000013
式Ⅲ中，R1为甲基、氯原子中的一种；R2为甲基、乙基、正丙基中的一种；R3为苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、萘基中的一种。
2.如权利要求1所述的化合物及衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物、有机硼试剂、金属催化剂和双烯类手性配体和溶剂在氮气环境中充分溶解混合；
步骤2：步骤1中混合物在90～120℃条件下，充分反应；
步骤3：步骤2中的产物去除杂质和水相，层析分离纯化后即可得到所需化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中有机硼试剂，制备式Ⅰ和式Ⅲ时有机硼试剂为芳基硼酸，2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物：芳基硼酸摩尔比为1:1～1:2；制备式Ⅱ时有机硼试剂为乙烯基新戊二醇硼酯，2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物：乙烯基新戊二醇硼酯摩尔比为1:1～1:2。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述金属催化剂为乙酰丙酮酰双(亚乙基)化铑(I)。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物、有机硼试剂和双烯类手性配体构成的混合物中，双烯类手性配体占2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物的摩尔百分比为2％～10％；制备式Ⅰ和式Ⅱ时双烯类手性配体的含量占2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物的摩尔百分比为2％～8％，制备式Ⅲ时双烯类手性配体的含量占2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物的摩尔百分比为4％～10％。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为1,4-二氧六环和水构成的复合溶剂；制备式Ⅰ时复合溶剂中1,4-二氧六环和水的体积比为1:0.5～1:2；制备式Ⅱ时复合溶剂中1,4-二氧六环和水的体积比为5:1～15:1；制备式Ⅲ时复合溶剂中1,4-二氧六环和水的体积比为2:1～6:1。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述双烯类手性配体的制备方法如下：
S11：(1R，4R，7R)-7-异丙基-5-甲基双环[2.2.2]辛烷-2,5-二烯-2-羧酸和N,N-二甲基甲酰胺溶于溶剂中形成混合物A，然后将草酰氯缓慢滴加入混合物A中，充分反应；其中(1R，4R，7R)-7-异丙基-5-甲基双环[2.2.2]辛烷-2,5-二烯-2-羧酸、N,N-二甲基甲酰胺和草酰氯的物质的量之比为2:0.13:4；
S12：2,6-二(3-戊基)苯胺溶于CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液构成的混合溶剂中形成混合物B；CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液的体积比为5:6；
S13：将步骤S11中的反应产物滴加到步骤S12形成的混合物B中充分反应，滴加在0℃条件下进行；其中草酰氯和2,6-二(3-戊基)苯胺的物质的量之比为2:1；
S14：将步骤S13中的反应产物萃取、干燥、过滤、浓缩后进行分离纯化即可得到所需双烯类手性配体。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2反应在磁力搅拌条件下进行。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中反应产物采用乙酸乙酯进行稀释后进行去除杂质和水相。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中的反应产物采用硅藻土和无水硫酸钠去除杂质和水相。
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